Resumen

Introducción
En la medicina el clínico históricamente ha observado y analizado la evolución del enfermo asociando signos clínicos y aspectos de la patogenia para describir síndromes. Sin embargo, sólo podía describir estas características sin aportar mayores elementos terapéuticos. El médico tradicionalmente velaba al lado del enfermo como un mero espectador de su evolución, incluso en procesos infecciosos. Sólo cuando conoció a los organismos patógenos pudo aplicar tratamientos eficaces para las enfermedades; no obstante, frente a otras, continuaba en su rol de simple observador.

Desde que Mendel enunció sus leyes, los avances terapéuticos genéticos han sido significativos. Los estudios epidemiológicos actuales demuestran que el carcinoma de mama puede tener un factor hereditario, mientras que antes esto parecía exótico. Nos preguntábamos por qué los tumores musculoesqueléticos se desarrollan en niños y jóvenes, y la única respuesta era que se trataba de un fenómeno fortuito; sin embargo, hoy tenemos evidencia de que nada es fortuito.

Todos sabemos que el ambiente juega un papel fundamental en el desarrollo del cáncer, mucho más de lo que se cree. En la relación medio ambiente/herencia es importante saber qué determina el desarrollo de la lesión tumoral maligna. Por esto, antes de entrar a la carcinogénesis como tal, tendríamos que definir la enfermedad con bases moleculares, celulares y genéticas.

Avances científicos: bases moleculares y genéticas del cáncer
Existe una base celular, nuclear, cromosómica y genética constituida por los ácidos nucleicos, en cuya estructura se determina la patogenia de la enfermedad. Esta base es el gen, definido como la unidad de DNA capaz de realizar una síntesis proteica, es decir, expresarse. El término “expresión genética” se refiere a la síntesis de una proteína definida que se realiza a partir de una sección de DNA, proteína que cumple una función estimuladora, supresora, hormonal, etc., y con ello se generan señales para el funcionamiento del organismo. La síntesis se realiza con un sistema muy bien organizado mediante la transcripción del mRNA que sale del núcleo, va al citoplasma e induce en el ribosoma la producción y salida de los elementos finales: las partes proteicas.

En esta lectura del código genético se transcriben nucleótidos en secuencia para codificar distintos aminoácidos. Un codón corresponde a tres bases, y sólo determinados codones regulan para ciertos aminoácidos; existen secuencias que no codifican para proteína alguna y no se leen. Es similar a las claves de código Morse, por eso se denomina Código Genético. Un codón de inicio da comienzo a la lectura, marca aminoácidos y los une hasta llegar al codón de parada, donde se suspende la lectura y se libera la proteína. Esa proteína puede ser una señal, un aumentador de funciones o un autorregulador de un sistema complejo e intrincado. Entonces, se desdobla el mRNA, y empezando por la posición 5’ o 3’ del carbono en que se encuentre, los ribosomas se le unen y comienzan a unir un aminoácido tras otro hasta formar una proteína. Así es como funciona el código genético.

El DNA humano posee tres mil millones de pares de bases, pero sólo tiene 5 a 10% de genes funcionales que codifican determinadas proteínas. Se supuso que el resto no servía, o que era parte de la arquitectura y del soporte del sistema; sin embargo, estas secuencias “nonsense”, que aparentemente no producen nada, son el factor regulador del sistema. Es precisamente en estos factores reguladores donde el sistema se puede descomponer iniciando el proceso de carcinogénesis.

Es interesante que teniendo toda la información en el DNA, se expresen específicamente ciertos tipos de tejido. Por ejemplo, el tejido óseo es totipotencial, expresa sólo un tipo de colágeno, una forma de calcificarse y produce tejido óseo; por lo tanto, el proceso es tejido específico.

El gen a su vez no es tan simple. Tiene una parte inicial que promueve el factor de transferencia para leer y producir la proteína, haciendo que la RNA polimerasa se una a este promotor e inicie la transcripción. Los problemas se detectaron cuando ocurría una mutación y un daño; se buscaban los promotores y se ubicaba el gen alterado con un promotor defectuoso, ya que estaba geográficamente cerca. Pero no todo era tan fácil, existían unos genes aumentadores o “enhancers” ubicados geográficamente lejos y de difícil identificación. Se hacía necesario un ensayo y error para identificar los que dentro de ese gen producían proteínas regulatorias a distancia. Todos responden a activaciones intra o extracelulares de receptores que pueden ser hormonas, factores que a su vez, son codificados por otros genes, de modo que todo funciona como una gran sinfonía de producción proteica generando sus propios reguladores. Pero no todo siempre funciona perfecto, surge la enfermedad con base genética, y junto con ello, múltiples ideas sobre cómo prevenirla, diagnosticarla y tratarla.

Fundamentos genéticos de la enfermedad
Como ejemplo de entidades no cancerosas tenemos la distrofia muscular, enfermedad ligada al sexo, donde las mujeres son portadoras y los hombres desarrollan la enfermedad al estar ligada al cromosoma X. Clínicamente es fatal, ya que al comprometerse gradualmente los músculos los pacientes mueren en la segunda o tercera década de vida por problemas respiratorios. Por azar se encontró mujeres heterocigotas con una traslocación, y por ende, la enfermedad. Se observó que en el cromosoma X la traslocación ocurría en un sitio específico, y que los pacientes varones con un solo cromosoma X tenían una deleción, es decir, faltaba una parte geográficamente similar a lo ocurrido en las mujeres heterocigotas con la enfermedad. Se supuso que el gen estaba en esa zona, se investigó hasta encontrar una proteína que se llamó distrofina, cuyo déficit generaba la enfermedad con severidad variable. La alteración de ese gen podía generar una proteína muy alterada o poco alterada, dando lugar a la distrofia de tipo Becker o a la distrofia muscular típica que es más agresiva. Antes era muy difícil informar a las personas sobre el riesgo del problema y con ello orientar respecto a la decisión de tener hijos; era necesario desarrollar un método o test para contestar esta pregunta. La gran respuesta a todo esto podría estar en la terapia genética, que demostraría el gen alterado y desarrollaría métodos para introducir la proteína que falta o lograr que el gen la produzca.

Otro ejemplo son las enfermedades del colágeno. Un mismo gen tiene distintas mutaciones a distintos niveles, dando diferentes fenotipos para una misma enfermedad, como ocurre en la osteogénesis imperfecta. Se han determinado dos genes, el col 2A1 y el col 2A2, que marcan para colágeno II, vinculado con el cartílago. Hoy se pueden encontrar en la literatura diez a quince displasias epifisiarias diferentes, todas producidas por alteraciones en estos dos genes, que vemos evolucionar sin saber cómo manejarlas. Con estos métodos podríamos clasificarlas mejor. La osteogénesis imperfecta puede ser muy agresiva en el niño que no alcanza a nacer o que muere en el parto, o manifestarse en el curso de la vida en forma leve o como múltiples fracturas y falta de crecimiento. Todo se da en otro tipo de gen, el col 1A1 que codifica para colágeno I y el col 1A2, con distintas mutaciones en segmentos del mismo gen que darían lugar a los diferentes cuadros clínicos. Hoy se está trabajando más en el diagnóstico prenatal, buscando un marcador que pudiera determinarse en el feto in utero, logrando así el diagnóstico precoz de la enfermedad.

Carcinogénesis
Es muy interesante saber cómo una célula normal que está creciendo en forma ordenada, de pronto se transforma y produce un tumor mortal para el huésped. Hay varios tejidos -como el cartílago y el tejido nervioso- que no tienen muchos tumores malignos per se. El condrosarcoma es un tumor de cartílago expresado en el hueso, pero es extraordinario que el tejido cartilaginoso en sí genere tumores. Lo mismo ocurre con el cerebro donde no se desarrollan los tumores. Hay especies como el tiburón que no tienen tumores malignos debido a que son muy cartilaginosos.

El estudio de la patología hereditaria permitió determinar la existencia de síndromes como el Li-Fraumeni, en donde los pacientes sufren varios tipos de cánceres en diferentes tejidos, el Rothmund Thomson, el retinoblastoma hereditario y la xerodermia pigmentosa, donde los pacientes desarrollan carcinomas a repetición en piel por alguna alteración o sensibilidad a los rayos ultravioleta. Otro es el síndrome de Werner, asociado al envejecimiento.

En la actualidad vemos que tumores como el osteosarcoma o el Ewing son variables en comportamiento a pesar de ser histológicamente iguales. Un paciente sobrevive, y otro con exactamente el mismo tipo histológico e incluso con un tumor más pequeño, muere en el curso de un año sin que podamos hacer nada, pues no responde a quimioterapia. ¿Qué los hace diferentes? La enfermedad micrometastásica existe en un alto porcentaje de pacientes, por lo tanto necesitamos marcadores que nos indiquen en qué categoría está el paciente, si los márgenes quirúrgicos son adecuados y si es posible determinar márgenes mejores.

Aplicaciones de los avances en carcinogénesis
En la historia familiar el riesgo de un segundo cáncer es factible. Un paciente que se cura de un tumor de Ewing en la infancia, desarrolla años más tarde un ostesarcoma de alto grado en el área irradiada, sugiriendo que este tratamiento está interrelacionado con la génesis del cáncer. Los conocimientos actuales permitirán saber cómo podemos evaluar y qué alteración tienen los síndromes mencionados anteriormente (descritos en 1969) que los hace producir tumores malignos de manera tan intensa. Hay muchos tumores que no sabemos clasificar porque no caen en ninguna categoría, no conocemos su patogénesis y por ende, desconocemos su tratamiento.

La célula tiene tan organizado el sistema que parece raro que se desorganice y forme un tumor maligno. Las células, aún en cultivo, tienen que estar en contacto unas con otras para sobrevivir; el contacto se efectúa mediante la VE-cadherina (vascular endotelial cadherin), que es una especie de pegamento o sustancia intercelular. Si se añadiera VE-cadherina a estos cultivos o tumores, en teoría, podríamos alterar el sistema.

Otro hecho claro es que la célula tumoral inicialmente está confinada y casi todos los tumores, sobre todo los epiteliales que están en superficie, tienen una membrana basal clara que no puede ser atravesada por ninguna célula, excepto los leucocitos que tienen factores Le-X o las células fetales cuando se implantan en el útero materno. El resto de los tipos celulares no tiene la capacidad de atravesar la membrana basal y pasar de carcinoma in situ a carcinoma invasivo. En algún momento la célula tumoral produce metaloproteinasas que disuelven la membrana basal, pasan a la circulación sanguínea y pueden viajar a distancia, originando el tumor maligno, que potencialmente puede dar metástasis y matar al huésped. En la circulación ellas se hacen vulnerables y podrían ser detectadas si diseñáramos un test específico en sangre.

La célula tumoral posee una alta adhesividad al poseer el factor agregante plaquetario y factores de crecimiento; por lo tanto, se llena de plaquetas y se vuelve más adhesiva, más grande, y penentra, gracias a fenómenos al parecer simplemente físicos, a la microcirculación. Por eso están en estudio los tratamientos con antiagregantes para muchos de estos tumores.

Existirían códigos de área específicos en cada matriz para que la célula tumoral se aloje en esa matriz específica. Un ejemplo es el cáncer de próstata, cuya avidez por el hueso no es por azar, sino porque tiene códigos de área para localizarse ahí. En la Universidad de Stanford se hicieron estudios de ingeniería genética sobre ciertos códigos de área en ratones, para que esas células se dirigieran y alojaran en el hígado y produjeran metástasis; esto se ha logrado reproducir.

Es importante cómo el tumor crece y pasa de displasia a metaplasia, carcinoma in situ, carcinoma invasivo y metástasis, y cómo requiere de un fenómeno muy especial que es la angiogénesis, mediante el cual genera una serie de entidades que aumentan los vasos sanguíneos y permiten su propia nutrición, sin lo cual el tumor no crecería y se mantendría del tamaño de una arveja, dándonos tiempo para extirparlo o tratarlo. Hoy en día se conoce la angiostatina, y están en estudio segmentos del plasminógeno y de la prolactina.

La FDA ha aprobado trabajos con dos antiangiogénicos, el TNP-470 y la minociclina (derivado de las tetraciclinas), que inhiben el crecimiento de los vasos, por lo menos en ratones, disminuyendo el tamaño tumoral. Estas son distintas áreas donde se puede actuar para evitar que una célula normal crezca y se vuelva inmortal o tumoral. El problema es que un gran tumor genera gran angiogénesis para su desarrollo, y la célula endotelial permanece normal, estimulada por la célula tumoral. Como no hace resistencia, prácticamente en el individuo no sucede nada si inhibimos la angiogénesis, sólo se afectaría la menstruación en las mujeres y la cicatrización de las heridas.

Un detalle interesante es cómo un osteosarcoma que crece en fémur distal inhibe de algún modo la producción de metástasis, pero cuando es resecado, las produce pronto. Esto se debe a factores humorales que están presentes en la sangre. La búsqueda de estos factores está en camino.

En su ciclo la célula pasa de G0 a G1, a síntesis y a mitosis, pero puede alterarse ocasionando el descontrol celular. Hay dos sistemas básicos de control: el de inducción y freno de la división celular, y el constituido por reguladores intracelulares muy importantes; uno de los cuales es el mecanismo de apoptosis en el cual se basan la quimioterapia y radioterapia. Cuando la célula es atacada por estas terapias queda con su DNA tan dañado, que emite la señal para la muerte celular programada; entonces, la cromatina se vuelve muy densa, se llena de líquido, la célula estalla y, finalmente, muere.

Otros factores son los telómeros; se encuentran en cada extremo de los cromosomas y poseen una estructura semejante a extremos de cordón de zapato, de modo que si la célula se sigue dividiendo y no muere, los telómeros se acortan hasta llegar a un punto en que ya no se puede dividir y, finalmente, muere. La célula tumoral tiene telomerasa, con la que produce nuevos y mejores telómeros que le permiten perpetuar la división.

En todos los puntos descritos habría factores sobre los cuales podríamos influir para evitar el cáncer. Además, antes de llegar a la apoptosis los genes de reparación del DNA afectados por la quimioterapia, la luz ultravioleta u otra situación, tienen una parada donde otros genes vienen a reparar ese DNA. Cuando estos genes de reparación (Mismatch Repair Genes LMLH 1 y 2) están alterados, la célula se daña y se produce una mutación final.

Existen los protooncogenes, genes que estimulan la división celular, y genes supresores, que la detienen. Los protooncogenes se han visto principalmente a nivel viral en sarcomas de aves; el N-myc se relaciona con el neuroblastoma, el C-myc con el cáncer de pulmón y el erb B2, con el carcinoma de mama.

Sarcomas del sistema musculoesquelético
Existen dos modelos principales para sarcoma. Uno es el gen del retinoblastoma; se vió que en el cromosoma 13q existía un gen que codificaba la proteína RB1, que es una proteína nuclear fosforilada que regula el ciclo celular. Es muy interesante, ya que es algo casi mendeliano; en el cromosoma hay dos alelos y bastaría con tener uno de estos alelos para que no se desarrolle retinoblastoma. Alrededor del 70% de los retinoblastomas pueden desarrollar un osteosarcoma. El retinoblastoma se da en pacientes muy niños y puede ser bilateral y hereditario. Si uno sufre una mutación en el alelo bueno, se declara la enfermedad. El 70% de esos osteosarcomas eran de mal pronóstico, venían en la línea germinal y si se asociaban el C-myc, que es el oncogen; con la mutación RbPr en el retinoblastoma, el osteosarcoma era más agresivo. Diversos estudios mostraban que estando presente este oncogen y en ausencia de la proteína de retinoblastoma, el tumor no respondía y mataba al paciente a pesar de ser histológicamente igual a otro. Esto ocurre porque en los individuos normales en el cromosoma está el alelo del retinoblastoma. Si hay una deleción en uno de ellos y se tiene el gen, el paciente sigue normal, pero si se altera el alelo restante aparece el retinoblastoma. Es igual a lo que nosotros conocimos como múltiples grados de daño celular, displasia, cáncer in situ, cáncer invasor.

Es importante saber que el principal problema se encuentra en el mecanismo de regulación, el cual considera la unión de la proteína RB del retinoblastoma a un inductor de la división celular (EZF), bloqueándolo e impidiendo que la célula entre en ciclo de división. El problema se presenta cuando la proteína RB se fosforila y no bloquea al inductor de la división celular, entrando la célula en división. Lo mismo ocurre cuando un protooncogen bloquea a la RB.

Existe otro sistema de control muy amplio, el p53, llamado así por el peso molecular de la proteína que codifica el gen ubicado en el brazo largo del cromosoma 17. Es una fosfonucleoproteína muy importante, ya que regula la apoptosis en sí. La mutación de este gen ocurre en el síndrome de Li-Fraumeni y en los tumores malignos secundarios a radioterapia, pudiendo también activarse por factores virales. Por ejemplo, el oncogen mdm2 es una proteína con terminaciones de zinc, como un dedo de zinc bloquea al p53, impidiendo a la célula entrar en apoptosis.

En un estudio de Cordon/Cardo Ca RES/54, 1994, se midió la expresión de p53 y mdm2; cuando ambos se expresaban en ostosarcoma, el pronóstico era peor que cuando lo hacía sólo uno de ellos o ninguno. Esto puede explicar la variabilidad clínica existente entre los osteosarcomas. Al mismo tiempo, se sabe que cuando se encuentra presente la variedad normal de p53 (wild type), éste restringe la división celular; y que cuando no está presente o se produce en cantidad insuficiente, la célula, a pesar de estar dañada, continúa dividiéndose en forma indefinida. Otra forma de que ocurra este fenómeno es con la existencia de un p53 mutante que bloquee las formas funcionantes de p53.

Un punto muy interesante es que el p53 permite dos instancias de regulación. Primero bloquea la división en estadío G1, dando tiempo a que los genes de reparación reparen el DNA dañado, volviendo a la célula a la normalidad. Otra forma de control es que el p53 lleve a apoptosis a la célula que no pudo ser reparada. Si el p53 no existe, estas dos formas de regulación tampoco estarán presentes, la célula se volverá inmortal y se originará un tumor maligno.

Se puede acelerar la muerte celular programada por los genes tipo myc, y regular por medio del gen p53 a través del control del crecimiento de los telómeros y de la formación de telomerasa. En algunas ciclinas encontramos otros factores reguladores, como el p16 y el p21, que desbloquean al p53 cuando este último se encuentra en esa situación. Por otro lado, están los estimuladores como las ciclinas A, B y D, que unidos logran que la célula entre en el ciclo de división celular.

Otro sistema muy importante es el sistema de genes lectores de DNA, como los genes hmlh 1 y el hmlh 2, que mediante enzimas reparadoras evitan la propagación de defectos en el DNA. En el caso del osteosarcoma, existe un gen que produce un oncogen, el cual una vez inducido genera MDR-1, una glicoproteína que actúa como una bomba molecular de adriamicina y se ubica en la membrana celular de la célula; cuando se administra adriamicina la saca de la célula, evitando que muera. Esto se ha analizado y relacionado con el pronóstico.

El fenómeno carcinogénico es un fenómeno acumulativo, progresivo, con impacto en distintas áreas para lograr el resultado final: la entrada de la célula en división desordenada generando un tumor maligno. Se ha determinado que el medio ambiente influye en el 50% de los tumores malignos, con factores como la radiación ultravioleta y la alimentación. Por otro lado, la herencia es fundamental, ya que si se tiene un daño previo en un gen determinado se necesita mucho menos daño para desarrollar una mutación.

En el tratamiento se pueden desarrollar múltiples líneas de trabajo, desde introducir el gen normal (wild-type), hasta introducir mediante factores bacterianos de transcripción los genes faltantes, transfiriéndolos por medios virales o no virales, todo orientado a conseguir la cura de tumores malignos y enfermedades potencialmente mortales, como la hemofilia y la hipercolesterolemia. Sin embargo, el principal estudio en curso hoy en día se está llevando a cabo en una enfermedad no mortal: la artritis reumatoide. Se sabe que los genes que codifican para colágeno II, y por lo tanto, para cartílago, determinan dos formas de artritis. Una es la que vemos habitualmente, la osteoartritis, y la otra es la osteoartritis hereditaria precoz; en esta última se está empleando terapia génica.

La restauración del genoma puede hacerse con la ciclosporina y el verapamilo, que bloquean la bomba mencionada anteriormente. Más usada es la ciclosporina en desmedro de la adriamicina debido a los trastornos cardíacos que ésta última produce.

Es importante hacer notar que estos adelantos se encuentran disponibles y recalcar que su uso debe hacerse en un entorno ético. La legislación que regirá estos manejos será muy compleja, y el médico clínico siempre será una parte importante al momento de tomar decisiones que incluyan los dos aspectos anteriores, evitando que intereses comerciales puedan entorpecer el tratamiento de los pacientes.

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