Resumen

Introducción
Gran parte de la información que hoy se entrega es una repetición de datos presentados en conferencias previas, pero que aquí se integran a la aplicación de la quimioterapia en el sarcoma de Ewing.

El sarcoma de Ewing debe ser considerado una enfermedad sistémica con micrometástasis pulmonares. Cuando la enfermedad afecta a una extremidad, por ejemplo, ésta puede ser tratada por amputación, pero dentro de un período de seis a nueve meses, incluso doce, aparecen metástasis pulmonares, que son las responsables de la muerte del 90% de los pacientes. Con la amputación, sólo un 10% de los pacientes realmente se cura, ya que las micrometástasis están presentes al momento del diagnóstico, aunque no sean visibles, y se hacen evidentes meses después de la amputación.

Por lo tanto, debemos administrar una terapia sistémica que destruya las micrometástasis. Antes de 1960, cuando no existía una quimioterapia eficaz, se administraron toxinas con este objetivo. Entre 1960 y 1970 se utilizaron agentes antineoplásicos, como monoterapia (6MP, MTX, VCR, 5-FU, BCNU, ACT D, CTX, ADR), sin mayores efectos. Desde 1970, se ha aplicado la terapia combinada: VAC (vincristina-actinomicina-ciclofosfamida), VACA (VAC + adrianomicina), e IFX más VP-16.

Objetivos de la quimioterapia

• Destruir el tumor primario, definido radiográfica y/o clínicamente.
• Reducir el tamaño de un tumor masivo y hacerlo operable.
• Destruir macrometástasis.
• Destruir micrometástasis.
• Potenciar o mejorar los efectos de la radioterapia.
• Obtener efectos paliativos, en caso de que no se obtenga la cura

El objetivo primordial de la quimioterapia es destruir selectivamente las células malignas y tener un mínimo o nulo efecto sobre las células normales. Desafortunadamente, este objetivo no ha sido alcanzado, ya que la quimioterapia destruye ambos tipos de células. Todos los agentes antineoplásicos son potencialmente dañinos para las células normales, por lo que se intenta hacer un uso racional de ellos, de forma tal de reducir al mínimo el daño de las células no neoplásicas. Así es como en los últimos 50 años, se ha avanzado en el descubrimiento de varios tipos de agentes con estas propiedades.

Grupos de agentes antineoplásicos

• Alquilantes
• Antimetabolitos
• Antibióticos
• Alcaloides de la vinca
• Corticoesteroides
• Misceláneos

Mecanismos de acción
El principal objetivo de la quimioterapia consiste en la inhibición de la formación de RNA dependiente de DNA, para impedir la síntesis de proteínas o la síntesis de aminoácidos específicos, es decir, la replicación de la célula maligna.

• Antimetabolitos: interfieren con la biosíntesis de purinas de novo.
• Agentes alquilantes: se unen al DNA, produciendo fragmentación y agrupaciones de los cromosomas.
• Antibióticos: forman complejos relativamente estables con el DNA.
• Alcaloides de la vinca: interfieren en la formación del huso mitótico, afectando la replicación de la célula.

Los agentes quimioterapéuticos son eficaces en las distintas fases del ciclo celular. Por ejemplo, los alcaloides de la vinca interfieren en cualquier fase de un ciclo; los antimetabolitos y los antibióticos ejercen su efecto en el período S (síntesis de DNA); la vincristina lo hace en el período M (mitosis), etc. Por lo tanto, hay dos tipos de agentes, los específicos del ciclo celular y los inespecíficos del ciclo celular.

Utilizamos estas propiedades de la siguiente manera: como hay células en activa proliferación y células que no están proliferando, sincronizamos la quimioterapia dentro del ciclo celular, reclutamos las células en las distintas etapas del ciclo e inhibimos las diferentes fases del ciclo celular. Para ello utilizamos diferentes agentes, con diferentes mecanismos de acción y con la mínima toxicidad por superposición. Siempre intentamos disminuir la toxicidad lo más posible.

Requerimientos para resultados óptimos de la quimioterapia

• Establecer un diagnóstico adecuado.
• Elegir el agente más eficaz para cada tipo de tumor en particular.
• Aplicar el protocolo de dosificación, aspecto muy importante.
• Brindar apoyo auxiliar.
• Contar con mecanismos para reaccionar frente a la resistencia, ya que algunos tumores se vuelven resistentes a la quimioterapia.
• Prevenir y tratar las complicaciones, ya que la quimioterapia no sólo afecta las células malignas, sino también las células normales.

Estudios de cinética celular (citocinética) han demostrado que la enfermedad se hace clínicamente evidente cuando el tumor alcanza las 1012 células. Cuando se llega a 1010 células se habla de inducción de remisión, lo que no significa que hemos eliminado el tumor, sino que éste es visible sólo a nivel microscópico. Al reducir el tumor a 109 células, se elimina toda evidencia clínica de enfermedad, lo que llamamos remisión, pero no cura, ya que sabemos que existe un tumor de cierta dimensión (0,5 cm) que no ha desaparecido. Si el tumor está constituido por 106 células se habla de nivel microscópico, equivalente a un tumor de 1 mm, que deberá ser eliminado para alcanzar la cura total.

La reducción del tumor sigue una cinética de primer orden. La misma cantidad de quimioterapia reducirá de 1.000.000 de células a 10 células ó de 100.000 células a 1 célula. Este principio también se aplica a la reducción de una población de bacterias en proporciones similares. Esto significa que el porcentaje de células es constante, y no es el número de células lo constante; así, la reducción de 1012 a 1011 células (1 kg) equivale a la reducción de 106 a 105 células (1 mg), de modo que siempre será destruido un porcentaje constante de células. Esto indica que utilizando sólo quimioterapia, nunca lograremos destruir completamente al tumor; siempre tendremos un porcentaje de células que sobrevivirá y que deberemos destruir para conseguir la cura.

Para destruir el remanente de tumor recurrimos a los mecanismos inmunológicos, que permiten la destrucción de los últimos vestigios de células cancerosas. En los individuos normales existe un sistema de vigilancia inmune que destruye cualquier indicio de cáncer; estos mecanismos son los que nos permitirán alcanzar el máximo rendimiento de la quimioterapia. Se muestra un gráfico que relaciona la quimioterapia y algunos parámetros inmunes (macrófagos, anticuerpos, etc.). Durante la quimioterapia existe inmunosupresión, pero posterior a ella se produce un reclutamiento que duplica los parámetros inmunológicos, con lo que el organismo es capaz de destruir los últimos vestigios de tumor y alcanzar la cura del cáncer. Lo que sucede en el sarcoma de Ewing no está dilucidado.

Principios de la quimioterapia
Los principios de la quimioterapia son el control local y sistémico del tumor. Sabemos que no podemos destruirlo completamente, por lo que recurrimos además a la cirugía o a la radioterapia para mejorar el control local, o a la quimioterapia sistémica para asegurar una respuesta duradera. Debemos realizar un seguimiento de las recurrencias y de las secuelas a largo plazo producidas por la quimioterapia.

Estudio del tumor
Para un estudio adecuado se recurre a radiografías convencionales, sonografía, tomografía axial computada (TAC), resonancia nuclear magnética (RNM), angiograma y otros métodos de investigación según lo determine el estado del paciente. No sólo debemos estudiar las dimensiones y márgenes del tumor, sino que también debemos evaluar el estado general del paciente: hemograma, análisis de orina, estudios de electrolitos, función hepática y cardíaca y otras, según el paciente.

Quimioterapia en el sarcoma de Ewing
Contamos con una serie de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del sarcoma de Ewing. En la tabla se observa el grado de respuesta de cada uno de ellos.

Agente

Respuesta (%)

Ciclofosfamida

50

Adriamicina

40

Mitramicina

40

BCNU

30

Isofosfamida

30

Vincristina

30

Actinomicina D

15

Etopóxido

“activo”

Uno de los esquemas terapéuticos combinados en el sarcoma de Ewing es el esquema VAC (vincristina-actinomicina-ciclofosfamida):

Se muestran imágenes de pacientes con sarcoma de Ewing que fueron tratados con quimioterapia. Uno de los primeros que recibió quimioterapia combinada, en 1972, tuvo una respuesta no muy dramática, pero sí alentadora. Se muestran imágenes de un paciente tratado con la terapia VAC, que presenta metástasis en el pulmón, con signos de derrame. Después de la administración de la terapia se observa disminución de las metástasis y desaparición de los derrames.

La actinomicina D, uno de los agentes quimioterapéuticos en uso, presenta una serie de mecanismos de acción. Es tumoricida por derecho propio, pues puede destruir tumores. Pero también interactúa con la radioterapia, potenciando sus efectos terapéuticos y reactivando sus efectos tardíos. En las imágenes que se muestran, se verifica el efecto de la terapia combinada VAC asociada a radioterapia. Observamos reducción de las metástasis pulmonares.

La quimioterapia también es eficiente en el tratamiento de metástasis en otras regiones corporales distintas al pulmón, como la columna vertebral.

En el tumor primario se observan efectos dramáticos por el uso de la quimioterapia, por ejemplo, combinación VAC, como se observa en un sarcoma de Ewing en el húmero.

El mensaje es que con la quimioterapia podemos tratar no sólo el tumor primario, sino también las metástasis, tanto pulmonares como de otras regiones. Con el fin de efectuar un tratamiento eficaz debemos efectuar una vigilancia de las metástasis mediante radiografías, TAC de tórax, y biopsia de médula ósea, ya que el sarcoma de Ewing puede infiltrar la médula. También puede efectuarse cintigrafía ósea y otras investigaciones, según lo dicte la condición del paciente.

La eficacia de la quimioterapia en el tratamiento del sarcoma de Ewing está ampliamente reconocida, pero también debemos reconocer la existencia de secuelas tardías por el uso de la quimioterapia, por sí sola o asociada a radioterapia o cirugía. Además, hemos de considerar el hecho de que hemos introducido el uso de modificadores de la respuesta biológica para potenciar los efectos de la quimioterapia. Como sea, hemos logrado grandes mejoras en la quimioterapia, y además, hemos establecido las secuelas tardías de nuestro tratamiento, tema que analizaremos en otra presentación.

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