Farmacocinética general: eliminación

Los procesos de eliminación de un fármaco incluyen dos situaciones fisiológicas: la biotransformación y la excreción. La biotransformación ocurre preferentemente en el hígado, pero no exclusivamente, ya que el intestino, la placenta y el pulmón pueden participar de dicho proceso, el que tiene como objetivo la transformación enzimática de cualquier sustancia exógena al organismo en metabolitos hidrosolubles para facilitar la excreción renal, ya que mientras más liposoluble es un fármaco, más tiempo permanecerá en el organismo. Por ejemplo, el insecticida organofosforado DDT es tan liposoluble que permanece en el hígado sin ser metabolizado, por lo que no se elimina.

Un fármaco hidrosoluble se puede filtrar o secretar a nivel del túbulo renal y al llegar a la orina no se reabsorbe, por lo que se elimina. La transformación enzimática en metabolitos hidrosolubles puede originar metabolitos farmacológicamente activos; por ejemplo, el diazepam tiene una vida media de 36 horas, pero además tiene un metabolito activo cuya vida media es de 100 horas, por lo que también se debe metabolizar dicho metabolito a nivel hepático para que cese el efecto del fármaco. Cuando un paciente ingiere una sobredosis aguda de paracetamol, éste destruye las reservas de glutatión hepático, lo que genera la producción de metabolitos toxicológicamente activos que provocan una necrosis hepática aguda. El resto de los fármacos y sus metabolitos son inactivados a nivel hepático (Fig. 1).

Figura 1. Eliminación de fármacos. Remoción irreversible del fármaco del cuerpo por todas las rutas.

El metabolismo es un proceso secuencial que ocurre en dos fases, donde intervienen dos grupos enzimáticos. Durante el proceso enzimático de fase I los fármacos se convierten en sustancias muy reactivas; aquí el citocromo P-450 hepático juega un rol fundamental. El derivado polar reactivo de la fase I será el sustrato de las enzimas de fase II, en la cual puede experimentar procesos de glucoronidación, acetilación y metilación, además de adición de aminoácidos o glutatión. Cuando el fármaco reactivo se conjuga con una de estas moléculas pierde reactividad y liposolubilidad, es decir, se convierte en una sustancia hidrosoluble que será fácilmente eliminada. Existen fármacos que no se metabolizan, como es el caso de la penicilina, que se excreta del organismo tal cual entra. Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) se excretan en 98% sin alteración y los salicilatos pueden sufrir algún grado de glucoronidación (Fig. 2)

Figura 2. Fases del metabolismo de los fármacos.

El citocromo P-450 es un conjunto de proteínas con actividad enzimática oxidante que se ubican en el retículo endoplasmático liso (microsomas) del hepatocito. Este sistema es inespecífico y fácilmente inducible, es decir, su actividad aumenta en presencia de una sustancia; es por esto que un paciente fumador requiere cantidades mayores de aminofilina que un paciente no fumador, debido a que sus enzimas hepáticas están inducidas. A su vez, el citocromo P-450 es potencialmente saturable, porque existe una cantidad finita de enzima; esto significa que si se aporta un exceso de sustancia, el sistema se satura. También es fácilmente inhibible; por ejemplo, la eritromicina es capaz de inhibir las enzimas hepáticas que metabolizan el cisapride, fármaco que por sí solo tiene toxicidad cardíaca, motivo por el cual la combinación cisapride-eritromicina no se debe usar, sobre todo en niños, porque puede producir arritmias fatales.

Los factores que determinan la eficiencia del hígado para eliminar fármacos son: la cantidad de fármaco que llega al hígado en la unidad de tiempo, lo que depende del flujo sanguíneo y de la concentración del fármaco en la sangre; la concentración del fármaco libre, es decir, el que no está unido a proteínas plasmáticas; y la actividad de los sistemas enzimáticos implicados en la biotransformación.

Excreción renal de fármacos

Existen tres mecanismos de excreción renal de fármacos, que pueden operar solos o en combinación con otros:

Filtración glomerular: es un proceso unidireccional que depende directamente de la fracción libre de la droga. Toda sustancia que llegue al glomérulo será filtrada, siempre y cuando el tamaño molecular no sea demasiado grande o bien, que la fracción de la sustancia que llegue al glomérulo no pueda ser filtrada debido a su unión a las proteínas, porque de esta forma tiene un tamaño molecular mayor. La tasa de filtración glomerular normal es de 125 a 130 mL/min.

Secreción tubular activa: requiere de sistemas transportadores saturables y depende del flujo plasmático renal (valor normal: 425-650 mL/min). En el túbulo proximal, esas sustancias pueden ser secretadas en forma activa hacia el lumen tubular, porque la afinidad de los transportadores tubulares es mayor que la afinidad de las proteínas plasmáticas.

Reabsorción tubular: este proceso puede ser activo o pasivo. Está influido por el pH urinario, ya que las moléculas no ionizadas son liposolubles. Si la sustancia es liposoluble, será reabsorbida en el túbulo proximal prácticamente en 100%; sólo aquéllas sustancias ionizadas e hidrosolubles no serán reabsorbidas y por lo tanto, serán excretadas.

Clearance

El clearance o depuración es un parámetro farmacocinético descriptivo; consiste en el análisis de la capacidad que tiene el organismo para eliminar un fármaco. El clearence se refiere al volumen de plasma que es procesado, por unidad de tiempo, para eliminar un determinado fármaco. La cantidad de fármaco eliminado es proporcional a la concentración sanguínea del fármaco. Si el clearence es muy alto significa que la capacidad de eliminación del órgano es enorme; si es muy bajo, significa que el órgano no tiene mucha capacidad de eliminar el fármaco, de modo que éste se mantiene por más tiempo en el organismo, tanto en la sangre como en los tejidos. Si el fármaco llega a los tejidos esto influirá en la cantidad de fármaco que existe en el volumen procesado por unidad de tiempo: si hay poco fármaco en ese volumen se podría alterar la velocidad con que se va a excretar, porque aunque tenga una capacidad metabólica muy grande el fármaco se puede quedar en el organismo. Por lo tanto, no se puede estimar que a mayor clearance menor duración y a menor clearance mayor duración del fármaco en el organismo, motivo por el que se debe introducir el concepto de volumen de distribución para compensar los cambios en la concentración plasmática. El clearance relaciona el volumen de distribución con la duración media del fármaco en el organismo; la concentración plasmática de un fármaco es el reflejo del volumen de distribución que este posee (Fig. 3)

Figura 3. Cálculo del clearance de un fármaco.

En condiciones terapéuticas, y considerando que un órgano es capaz de manejar un volumen fijo de plasma, el porcentaje de fármaco que será eliminado en función del tiempo es siempre constante. Por ejemplo, si existe en el plasma una cantidad x/ml de medicamento, en la siguiente unidad de tiempo habrá 50% menos, es decir, 0,5 x/ml y en la siguiente unidad de tiempo habrá 25%, o 0,25 x/ml, es decir, una disminución de 50% de lo anterior. Por lo tanto, la velocidad de desaparición del fármaco en el organismo es rápida, es decir, con cinética de orden 1 (Fig. 4).

Figura 4. Cinética de orden 1

Cuando el sistema de eliminación está saturado, es decir, cuando existe exceso de fármaco y el sistema tiene que manejar una cantidad fija de fármaco cada vez, en este caso la caída de la concentración plasmática del fármaco es constante, una pequeña cantidad por vez. Si tenemos una concentración plasmática de 500 mg/ml y el sistema metabólico de excreción se encuentra saturado, sólo será capaz de manejar una cantidad constante, por ejemplo 15 mg/hora. A la hora habrá 485 mg/ml; entonces, en 2 horas sólo habrán salido 30 mg, cuando en otras condiciones habrían salido 400. Esto corresponde a una cinética de orden 0, donde el sistema está colapsado. Este tipo de cinética se ve cuando un paciente está intoxicado con Aspirina o con etanol; por este motivo la alcoholemia se extrapola al momento del accidente, ya que se pierde una cantidad pequeña, con una relación lineal (Fig. 5).

Figura 5. Cinética de orden 0.

Vida media de eliminación

La vida media de eliminación es el tiempo que demora en disminuir en 50% la concentración plasmática de un fármaco. Cuando se administra un fármaco, cada vida media se produce un proceso de acumulación, pero ese proceso no es infinito, sino que se establece un equilibrio entre lo que ingresa y lo que egresa, que se denomina estado estacionario, que produce las fluctuaciones plasmáticas terapéuticas en un régimen continuo. Este estado se alcanza después de 4 ó 5 vidas medias. Después de 4 vidas medias se completa 94% de la eliminación y se alcanza 94% del estado estacionario.

Si un paciente con insuficiencia cardiaca necesita tomar digital, para alcanzar el estado estacionario tendría que recibir una dosis diaria durante 7 días; entonces, se debe entregar una dosis de carga para alcanzar el estado estacionario en forma rápida. En cambio, si se administra digoxina cada vida media, en 7 días se alcanza el estado estacionario, donde la cantidad que ingresa del fármaco es igual a la que egresa.

La vida media de eliminación depende del volumen de distribución y del clearence. Si hay un volumen de distribución alto significa que hay mucho fármaco en los tejidos, o sea, poco fármaco disponible para ser eliminado y así la disminución de la concentración plasmática será gradual.; por lo tanto, si el volumen de distribución es alto, la vida media del fármaco será mayor. A mayor clearence, la vida media del fármaco será menor, porque por cada volumen que el órgano procese se eliminará todo el fármaco contenido en ese volumen. Por el contrario, si el clearence es bajo, la vida media del fármaco será mayor. Con estos dos parámetros se pueden diseñar regímenes de dosificación que son útiles para fármacos como antiarrítmicos, teofilina y anticonvulsivantes, es decir, fármacos de rango terapéutico estrecho. Por ejemplo, en el caso de una arritmia, para obtener un efecto inmediato se entrega una dosis de carga y en forma posterior, una dosis de mantención.

La vida media del paracetamol fluctúa entre 4 a 6 horas, por lo que para mantener la concentración plasmática se debe dosificar en intervalos adecuados y administrarlo por lo menos cada vida media y no sólo cuando existe dolor. Cuando no hay buena respuesta terapéutica a los analgésicos, puede ser porque se está administrando a intervalos inadecuados. Entonces, conocer la vida media de un fármaco es útil para diseñar, planificar y racionalizar los regímenes terapéuticos.

Conclusiones respecto a la vida media de un fármaco:

• Después de cada dosis aumenta la cantidad de fármaco en el organismo, aumenta la cantidad de fármaco eliminado y disminuye la velocidad de acumulación.
• Si el volumen de distribución es grande, se requiere mayor tiempo para alcanzar el estado estacionario y la excreción es lenta.
• Si aumenta el clearence, el tiempo para alcanzar el estado estacionario es menor.
• Si el intervalo de administración del fármaco es menor que la vida media, la acumulación es tóxica.

Estado estacionario

Cuando la cantidad de fármaco que entra al organismo es igual a la que sale, se dice que la concentración plasmática ha alcanzado el estado estacionario.

Un fármaco se acumula en el organismo cuando: la cantidad que ingresa es mayor a la que sale; la velocidad de ingreso es mayor que la velocidad de salida; o se administra una misma dosis a intervalos inferiores a la vida media. Por ejemplo, si a un paciente se le administran 500 mg de paracetamol cada 4 horas, tendrá un estado estacionario; pero si no tiene buena respuesta terapéutica al fármaco y se aumenta la dosis a 1000 mg cada 4 horas, el estado estacionario de esta nueva dosis de paracetamol se logrará dentro de 4 vidas medias; esto ocurre cuando se administra mayor dosis en el mismo intervalo de tiempo, pero si ese paracetamol se administra cada 2 horas, aun cuando sean 500 mg, a las 6 horas el paciente estará intoxicado con el fármaco.

Se puede modificar el intervalo o la dosis, pero existen fluctuaciones entre la dosis máxima y la dosis mínima. Al administrar una dosis constante de un fármaco, se ajusta la dosis a la concentración plasmática media terapéutica, como es el caso de la infusión continua, en que la dosis está en el promedio entre la dosis máxima y la dosis mínima terapéutica; pero si el fármaco se administra por vía oral cada vida media habrá una fluctuación de la dosis, de tal modo que la concentración disminuirá a la mitad y luego se recuperará dicha pérdida, hasta que se acumule. Si las fluctuaciones de la dosis están dentro del rango terapéutico, no habrá problema. A veces se pueden modificar las dosis, aumentándolas y aumentando también los intervalos de administración; esto se puede lograr conociendo los parámetros farmacocinéticos del fármaco, es decir, el volumen de distribución, la vida media, el clearance, entre otros (Fig. 6).

Figura 6. Fluctuación de las concentraciones plasmáticas respecto del intervalo y dosis de administración.

Los objetivos de los regímenes de dosificación son: mantener concentraciones terapéuticas de un fármaco en el estado estacionario; individualización de la terapia; mantener la concentración plasmática dentro de rangos apropiados; se utiliza en forma preferente para fármacos con margen terapéutico estrecho como los anticonvulsivantes, antiarrítmicos, digoxina y teofilina. La teofilina y la carbamazepina son capaces de inducir su propio metabolismo mediante la inducción enzimática del citocromo P450, por lo cual se debe establecer un régimen de dosificación considerando este hecho y aumentar las dosis del fármaco cuando se requiera.

La dosis de mantención es la cantidad de fármaco más apropiada para su administración, en infusión continua o en forma intermitente, con el objetivo de mantener el estado estacionario. El valor calculado depende del clearence del fármaco; cuando la administración es vía oral, la dosis dependerá de la vida media del fármaco y se obtiene del producto del clearence por la concentración plasmática. Si se multiplica la dosis de mantención por la vida media, el resultado es el intervalo de administración del fármaco.

La dosis de carga es la cantidad de fármaco necesaria para alcanzar en forma rápida la concentración deseada, dentro del rango terapéutico. Significa que se llenarán los depósitos físicos con el fármaco en forma aguda. Siempre existe el riesgo de alcanzar concentraciones plasmáticas tóxicas de una sola vez, por esta razón la digoxina se administra fraccionada y no en bolo. La dosis de carga depende del volumen de distribución del fármaco.

Monitoreo de las concentraciones plasmáticas

No se realiza de rutina, debido a su alto costo; además, el riesgo de toxicidad es bajo y los criterios para realizar monitoreo son muy estrictos. Es útil medir niveles plasmáticos en las siguientes circunstancias:

• Cuando existe una clara relación entre la concentración plasmática y el efecto deseado.
• Cuando la concentración plasmática no se puede predecir a partir de la dosis del fármaco, porque existe alta variabilidad entre pacientes y poca variabilidad intrapersonal.
• Cuando es difícil monitorizar las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) o los efectos tóxicos.
• Cuando las RAM son semejantes a la enfermedad, por ejemplo los niveles de litio en los pacientes bipolares, al aumentar la litemia aumenta el riesgo de las RAM del fármaco. La carbamazepina tiene efecto hepatotóxico, por lo que se debe monitorizar.
• En fármacos con estrecho margen terapéutico, como digoxina o antiarrítmicos.
• Cuando existe falla terapéutica, es decir, falta de adherencia al tratamiento, poca tolerancia o mala absorción del fármaco.
• Cuando se sospecha interacción de otro fármaco que disminuya los efectos terapéuticos, por ejemplo, la interacción cisapride-eritromicina.
• Cuando se sospecha sobredosis o abuso.