Resumen

Introducción
El órgano que se transplanta puede ser fuente de infección, pero siempre hay que recordar que el receptor también tiene infecciones, de modo que a veces es muy difícil diferenciar de cuál de los dos procede la infección que aparece posterior a un transplante.

En cualquier persona que sufra un accidente o cualquier condición que le provoque estrés, trauma, inflamación y liberación de catecolaminas se van a reactivar muchos de los virus latentes, por ejemplo los citomegalovirus (CMV); así, en un estudio de 1000 pacientes se demostró una reactivación masiva de CMV después de un infarto agudo al miocardio. Por lo tanto, si un órgano, que estaba en una persona normal, de pronto se ve sometido a tanto estrés y liberación de catecolaminas y a todo lo que se sabe sobre el daño de preservación, es inevitable que se produzca una reactivación de la gran cantidad de virus y patógenos que contiene. Tal vez no se puedan pesquisar con las técnicas de diagnóstico disponibles, pero se debe pensar que eso está ocurriendo y por lo tanto, es fundamental saber al momento del transplante qué infecciones había tenido el donante.

Los virus no están siempre latentes o dormidos, sino que están en un continuo intento de reactivación que el sistema inmune normal intenta suprimir. En la situación del transplante se sufre un estrés quirúrgico que va a incrementar la replicación viral, la que se ve aún más facilitada por la supresión artificial del sistema inmune que se efectúa en estos pacientes. Es este balance el que va a determinar si se produce enfermedad después del transplante o no.

Es importante revisar las infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales, que quizá sean las más importantes, recalcando la posibilidad de que el virus no esté latente en el momento del transplante, sino que ya esté en estado de replicación, lo que es típico de los virus. También es importante recordar que el impacto de lo que el órgano transmita va a depender del estado del receptor, de modo que muchas veces no hace falta excluir un órgano infectado con un determinado patógeno si hay cierta inmunidad preexistente en el receptor, como ocurre con la hepatitis B. Los pacientes con ausencia de inmunidad contra el patógeno transmitido, es decir los receptores seronegativos, son los que están en riesgo más alto de que la infección transmitida por el órgano cause enfermedad.

Por otra parte, aunque el paciente tenga un tipo de inmunidad, por ejemplo contra CMV, la cepa que se transmite con el nuevo órgano puede ser diferente y esa inmunidad puede no ser perfecta, aunque es mejor que no tenerla.

Infecciones del donante que son contraindicaciones absolutas
Estas pueden ser cambiadas dependiendo de cada individuo, pero en general se consideran en este grupo:

• La infección sistémica
• El shock séptico
• La evidencia de fungemia, sobre todo a cándida y aspergillus
• La meningitis, sobre todo por neumococo, Haemophilus, meningococo y Listeria
• La tuberculosis activa.

Si tenemos un paciente que se está muriendo en la unidad coronaria y sabemos que podemos tratar eficazmente una Listeria, se podría hacer la excepción, es decir, es una contraindicación absoluta en el caso de que el transplante no sea urgente, pero si el receptor está muriendo, primero podemos salvarlo con el transplante, y después intentar el tratamiento de una eventual meningitis o candidemia.

En la meningitis sin foco extrameníngeo y bacteriana se puede hidratar al receptor y administrarle antibióticos desde el momento del transplante por al menos dos o tres semanas, lo que ha sido exitoso en pacientes que inadvertidamente o a propósito han sido transplantados con órganos de donantes con meningitis.

En el caso de infecciones localizadas, en pacientes que van a donar un páncreas o un riñón, depende del tipo de infección. Por ejemplo, la neumonía sin shock séptico no es una contraindicación absoluta; ese paciente puede ser tratado y sus órganos pueden servir, incluso para el caso de un transplante pulmonar.

Screening de infección para donantes en general
Se realiza serología para:

• Los dos virus hepatitis
• La sífilis
• El VIH
• El HTLV-1
• El CMV

Las pruebas serológicas para virus Ebstein Barr (VEB) o para toxoplasma están disponibles, pero no se hacen de rutina porque no están recomendadas en forma oficial.

El problema es que la sensibilidad de los tests es muy mala. En el caso de un paciente de alto riesgo como donante, por ejemplo un preso que usa drogas intravenosas y tiene contactos múltiples homosexuales y heterosexuales, un test negativo para VIH no es suficiente para asegurar que esté libre del virus; si hay gran sospecha clínica se pueden hacer rápidamente tests más sensibles y específicos que pueden dar el resultado en seis horas.

Por otra parte, muchos de los patógenos que son importantes en el transplante, como el virus herpes tipo 8, que es la gran causa del sarcoma de Kaposi, no están considerados dentro de los screening.

Hay una gran tendencia a eliminar donantes que son, por ejemplo, RPR positivos (sífilis), pero la sífilis es producida por una bacteria que se puede tratar perfectamente, de modo que si un paciente positivo para sífilis puede donar órganos no neurológicos, se puede efectuar el transplante tratando al receptor con penicilina como si fuera una infección primaria (porque RPR significa infección primaria) sin ningún problema.

En la hepatitis B y C también se ha modificado la norma, y hoy en día se pueden hacer transplantes con donantes seropositivos para hepatitis.

Es importante saber diagnosticar y tratar las infecciones bacterianas que son clásicamente transmitidas por el órgano, ya que si bien en principio queda descartado como donante, eventualmente podría ser necesario usar ese órgano en un receptor que se está muriendo. Lo típico corresponde a pacientes con bacteremia o neumonía, que es lo peor que se puede tener para un transplante de pulmón, pero aún así se puede realizar, puesto que a veces se ha hecho el diagnóstico en forma retrospectiva y el paciente ha sido tratado adecuadamente sin mayores problemas.

La meningitis, sobre todo con foco extrameníngeo, es una contraindicación casi absoluta, pero se ha demostrado que en algunos casos se puede curar.

Si tenemos un paciente con alta sospecha de tuberculosis, hay que hacerle screening para esta enfermedad y tratarla en el momento adecuado. La mayoría de los casos en que el paciente desarrolla la infección no es sólo por la transmisión, sino que porque el clínico no fue capaz de identificarla y de indicar un lavado broncoalveolar del pulmón el día del transplante.

La sífilis no debería ser una contraindicación, ya que podemos tratarla perfectamente.

Infecciones fúngicas
La transmisión de una infección fúngica por el órgano donante es muy poco frecuente. Un caso típico del transplante pulmonar es el criptococo, que está en muchos de nosotros, pero no es muy diferente a lo que el paciente pueda inhalar.

Hace un año nuestro grupo publicó el caso de un paciente transplantado de hígado que desarrolló una muerte cerebrovascular al mes del transplante. Como el riñón y el páncreas funcionaban muy bien y se trataba de una persona joven que había estado transplantada durante un mes y tenía órganos funcionales, se tomaron los dos riñones y el páncreas de ese paciente que estuvo inmunosuprimido durante un mes y se transplantaron a tres nuevos receptores. A los tres meses éstos desarrollaron infección por Aspergillus, patógeno que estaba en la autopsia del paciente donante (el primer transplantado). Este es un ejemplo de cómo un organismo tan tóxico y dañino como el aspergillus puede estar silente en el donante, ya que en este caso no había evidencia de que el donante fallecido por el accidente cerebrovascular tenía aspergillus. El aspergillus se diseminó rápidamente en los tres receptores, uno de los cuales murió.

Infección por parásitos
Quizá el único que hay que tener en cuenta es el toxoplasma en el caso de transplantes de corazón. Si hay un missmatch, es decir, si se sabe que el donante tenía infección por toxoplasma y el receptor es seronegativo, la prevención con sulfa-trimetoprim es muy eficaz, y prácticamente no se ve la carditis por toxoplasma, que quizá sea el único caso de transmisión bien conocida.

Infecciones virales
Es el tema donde hay más controversia y más dudas en cada caso. Las más importantes son las hepatitis, los retrovirus como el VIH y sobre todo el HTLV-1, que es un área de gran controversia, los herpes virus, el virus de Epstein Barr (VEB), el virus herpes humano 8 (HHV8), el CMV y el adenovirus. Todos estos virus pueden ser transmitidos por el órgano.

Hepatitis B
En el caso de transplante de órgano sólido, sobre todo de hígado, el 50% tiene recurrencia, es decir, si un paciente seronegativo para hepatitis B es transplantado con un donante seropositivo, hay gran probabilidad de recurrencia, y si el receptor es seropositivo hay gran probilidad de reinfección, en este caso no por el órgano, sino del órgano per se porque la sangre periférica contiene hepatitis B, sobre todo cuando está en nivel replicativo, demostrado por la medición de DNA o antígeno e.

Es importante hacer énfasis en que si se disminuye la replicación viral previo al transplante en los pacientes con infección previa, demostrada por DNA o antígeno e (+), disminuye el nivel de recurrencia postransplante, lo que demuestra la gran importancia de reducir la carga viral pretransplante. Por supuesto que posteriormente se debe administrar inmunoglobulina hiperinmune contra hepatitis o lamivudina.

En el caso del transplante renal, en pacientes seropositivos la incidencia posterior de cirrosis es muy alta, y si se transmite hepatitis B a un hígado o a un riñón seronegativo la incidencia de hepatitis es significativa al año y a los tres años postransplante.

Un gran estudio de casi mil pacientes demostró que si un donante tiene antígeno de superficie (+) tiene un gran riesgo de transmisión, tanto en el caso de transplante hepático, donde los receptores per se son seronegativos pretransplante, como en transplantes de otros órganos como riñones o corazón. El riesgo es mayor en el transplante de hígado porque es allí donde el virus se replica, y la inmunosupresión va a alterar la historia natural de la infección al facilitar la replicación más agresiva; por eso el órgano diana es el más afectado.

Algo muy importante es la situación en la que el donante es antígeno de superficie (-), pero tiene anticuerpos contra core (+). Este estudio demostró claramente que los pacientes con anti-core (+) son capaces de transmitir el virus aunque no tengan evidencia de infección activa, lo que confirma que la sensibilidad de los tests es muy baja.

Si hay una combinación de antígeno (-), anti-core (-) y anti superficie (+) todavía hay cierto riesgo de transmisión al donante, sobre todo si dona hígado, no tanto si se trata de riñones. Aunque esto sea un indicador de que el donante en teoría había tenido una infección previa a hepatitis B, son capaces de transmitir la hepatitis B al receptor en el caso del transplante de hígado.

La importancia de este punto fue demostrada por otro estudio que será publicado dentro de poco. Si se utiliza sólo el anticuerpo contra el core del donante como un marcador de infección y se ve qué pasa con los corazones o riñones, los pacientes que en teoría eran seronegativos para infecciones pretransplante, desarrollan seropositividad contra el core del virus hepatitis B en un 12 a 15% de los casos postransplante renal. Esto confirma que hay transmisión de hepatitis B aunque el donante no tenga evidencia de replicación viral, por lo tanto este marcador es muy útil. Lo que no se sabe todavía es cuántos de los pacientes dentro de ese 12 a 15% van a desarrollar la hepatitis.

Por lo tanto no hay que confiar 100% en las serologías, y por otra parte, ante cualquier evidencia de infección previa de hepatitis B se puede tratar a esos pacientes con lamivudina, además de que se puede inmunizar eficazmente contra la hepatitis previo al transplante a los pacientes que reciban corazón o riñón, porque esto podría prevenir ese 12 a 15% de hepatitis.

Virus de la Hepatitis C (HCV)
Es el gran problema actual, sobre todo en el transplante hepático, donde el receptor de órgano procedente de donante seropositivo tiene una tasa de infección del 100% si se usan técnicas de ARN sensibles. La hepatitis C es la causa número uno de transplantes hepáticos en EEUU; su curso natural es exactamente igual al de la hepatitis B y también se ve muy acelerado postransplante debido a la inmunosupresión. No es una infección inocua, ya que la mayoría de ellos irán a la hepatitis crónica y cirrosis a los cinco años y el tratamiento todavía es muy ineficaz, de modo que hay que evitar cuidadosamente la transmisión de este virus.

Otro ejemplo de cómo el paciente se puede infectar a causa del test utilizado en el momento de la donación o del diagnóstico, se muestra en un estudio larguísimo que va a ser publicado próximamente, donde el 100% de los donantes fueron seronegativos para HCV y no tenían evidencias de infección ni factores de riesgo, a pesar de lo cual 1 a 2% de los pacientes resultaron infectados con HCV. Por lo tanto, el test no es 100% confiable, lo que confirma la importancia de elaborar una buena historia clínica del donante, descartando si es posible al donante de alto riesgo aunque sea seronegativo, ya que el riesgo de transmisión, aunque mínimo, es real. Como es de esperar, los donantes seropositivos para hepatitis C transmiten significativamente el virus a corazón y a riñón.

VIH
Para este virus el test es importante, pero la historia del donante lo es aún más. Ya se sabe que no se puede usar el anticuerpo como una prueba 100% fiable, ya que éste aparece positivo recién después de cuatro semanas, de modo que si la historia clínica de ese donante es sugerente de alto riesgo y realmente necesitamos usar sus órganos, hay que utilizar un test de carga viral, que es más útil porque puede ser positivo a las 3 semanas de la infección aguda.

Hay un caso de una infección aguda por VIH en que los tests fueron negativos, sus órganos fueron donados y todos los receptores resultaron infectados con VIH. Legalmente no había problema ya que los tests fueron negativos, pero la historia sugería un paciente de alto riesgo y al estudiarlo retrospectivamente, salió el test positivo. Es sólo un ejemplo, no significa que haya que hacerle el test a todos los donantes porque es muy caro y no vale la pena, pero sí se justifica en determinados casos que tienen un alto índice de sospecha.

HTLV-1
Es un caso en que la serología está recomendada para el donante, pero también se ha empezado a hacer en los receptores. Este virus causa dos síndromes clínicos: la paraparesia tropical espástica, que es una enfermedad neurológica progresiva, y la leucemia de células T. La prevalencia en el mundo es muy alta, no así en Chile probablemente por su aislamiento, pero por ejemplo en Jamaica y el Caribe la prevalencia en transplantados es de casi un 10%, y la misma cifra se observa en Japón.

No se sabe cuál es el impacto del HTLV-1 en el período postransplante, aunque se supone que al igual que el VIH y otros virus de la familia herpes, va a acelerar su curso en los pacientes transplantados, quienes desarrollarán mucho más rápidamente las manifestaciones clásicas de la infección por HTLV-1.

La conducta actual no es evitar el transplante de un paciente HTLV-1 (+) desde un donante también (+), puesto que no se sabe cuál es la historia natural. Sí es importante individualizar a esos pacientes, catalogarlos como de alto riesgo y controlarlos con frecuencia. Hay que recordar que se trata de pacientes que estaban muriendo en la unidad coronaria a causa de la insuficiencia cardíaca.

El impacto puede ser el mismo con el VEB, por lo que parece lógico sugerir que no se excluyan esos pacientes como donantes sólo porque no hay datos para predecir el impacto clínico; es mejor utilizarlos y hacer el seguimiento con carga viral.

HHV8 (Kaposi sarcoma virus) y CMV
El HHV8 es conocido como el virus herpes que causa el sarcoma de Kaposi. Fue descrito en Sicilia en pacientes de 60 a 70 años (casi el 10% de la población) que desarrollaban Kaposi y en quienes se demostró la infección previa con el virus del sarcoma de Kaposi (hecho en pacientes con VIH).

El HHV8 es linfotrópico para células B y desarrolla un linfoma exactamente igual que el VEB, pero también es oncogénico e infecta a las células endoteliales produciendo linfomas o endoteliomas. Se sabe que todos los pacientes que desarrollan sarcoma de Kaposi están infectados previamente con este virus.

El 50% de los individuos de África y de las regiones del sur de Italia y Grecia son seropositivos para HHV8, lo que significa que cualquier inmigrante de esas zonas de Italia o de Grecia (o de África) probablemente va a ser HHV8 (+), y si actúan como donantes el receptor tiene riesgo de desarrollar Kaposi. Por lo tanto, conociendo la epidemiología de estos virus no hace falta hacer screening a todos los pacientes si la incidencia en Chile es del 0,1%, pero sí hay que hacerlo en casos como los descritos.

El sarcoma de Kaposi es importante porque hay una gran seroconversión postransplante. En un grupo de estudio en Italia cuando el 6% de los pacientes pretransplante renal eran seropositivos, casi el 18% se convirtieron postransplante.

Por otra parte, en un estudio controlado sobre el sarcoma de Kaposi en transplante renal, se demostró que los principales factores de riesgo para Kaposi en todos los pacientes, tanto receptores como donantes, eran la procedencia de África o de lugares del medioeste como el Líbano, el uso de anticuerpos linfocíticos como por ejemplo OKT3, y sobretodo, la seropositividad postransplante.

Un caso publicado por nuestro grupo hace un año demuestra lo importante que es la carga viral. Este era un paciente seronegativo que recibió un órgano de un donante de Jamaica que había emigrado a Florida y cuya historia no era muy conocida, salvo que era VIH (-) y que sus órganos estaban bien. El receptor era el típico granjero de Minessotta, que de pronto desarrolló un sarcoma de Kaposi pulmonar al día 77 postransplante. Se estudió retrospectivamente la carga viral de HHV8, la que apareció muy pronto postransplante, incluso el día 21. Así, el donante seropositivo para HHV8 transmitió rápidamente el virus al receptor, donde el virus se replicó muy rápido por la falta de inmunidad, llegando a desarrollar una gran carga viral y un sarcoma de Kaposi pulmonar (Transplantation 1999 Apr 27;67(8):1200-1).

Esto confirma la necesidad de individualizar cada receptor y cada donante y de aplicar, cuando el caso lo amerita, métodos diagnósticos que no son de rutina, porque el screening normal nos ayuda en un 80%, pero el 20% se escapa.

El virus de Epstein-Barr (VEB)
Este agente es un gran problema, especialmente en transplantes pediátricos, porque al igual que el HHV8 es un virus oncogénico, y si no se detecta precozmente puede originar un linfoma. Los pacientes que son seronegativos para VEB y que reciben transplantes de donantes seropositivos tienen una gran incidencia de enfermedad proliferativa postransplante (PTLD = post transplant linfoproliferative disease).

Hay centros en EE.UU. que han dejado de hacer transplantes pulmonares cuando el donante es seropositivo para VEB y el receptor es seronegativo, porque casi el 100% de esos pacientes desarrolla un linfoma, y si hay un linfoma en el pulmón no se puede suprimir la inmunidad y terminan todos muriendo. Es un ejemplo extremo de una infección que no es tratable postransplante. Un CMV o una meningitis se pueden tratar, pero en los virus oncogénicos el tratamiento es muy difícil.

Para ejemplificar la falsedad de la serología, existe un estudio realizado en 168 pacientes de hígado sin profilaxis para CMV; cada paciente enrolado en el estudio era seguido prospectivamente con PCR para CMV, examen muy sensible. Se trata de un estudio placebo-control diseñado para evaluar si la terapia preventiva es eficaz. Los pacientes PCR (+) postransplante se distribuían aleatoriamente a gangciclovir oral o placebo, para comparar con la historia natural de esa infección. Como el 100% de los pacientes infectados tenía un donante CMV (+), con una técnica tan sensible como la PCR se esperaría que el 100% de los receptores (-) desarrollara una PCR (+), pero no fue así; sólo un 68% de los receptores (-) que recibió desde donantes (+) desarrolló PCR (+), con o sin infección.

Esto significa que la serología fue muy poco sensible, porque casi un tercio de los pacientes seronegativos no lo era realmente, lo que se debió a que en el momento del transplante hepático estaban severamente inmunosuprimidos por estar cursando con una hepatitis fulminante, enfermedad crónica terminal que causa inmunosupresión. O sea, si es difícil diagnosticar una infección postransplante con serología, en el receptor es lo mismo cuando está con una enfermedad terminal, debiendo recurrirse a cultivos, PCR, etc. La inmunidad para CMV no se mide adecuadamente con la serología en estas condiciones, pero sí se puede hacer con la proliferación linfocítica.

Como mensaje final, hay que recordar que ningún screening es infalible; los tests positivos pueden ser falsos positivos y los tests negativos, falsos negativos.

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