Resumen

Introducción
El problema que existe en trasplante torácico es básicamente el mismo: hay pérdida del injerto en un porcentaje importante de pacientes, sobre todo luego del primer año, y según se ve en una curva de sobrevida actuarial, tanto para corazón como para pulmón existe una pérdida constante que se debe a complicaciones de la inmunosupresión, enfermedades infecciosas, persistencia o episodios recurrentes de rechazo agudo, y ciertamente a enfermedad obliterativa bronquial, en el caso del pulmón, o a enfermedad coronaria del injerto, en corazón.

La sobrevida depende de una serie de factores como la respuesta inmune del receptor, complicaciones relacionadas con la inmunosupresión, enfermedades malignas que tienen cierta incidencia, tanto en trasplante cardíaco como en trasplante pulmonar, y sin duda, un porcentaje importante es del daño crónico del injerto, que principalmente son dos entidades: una es la enfermedad coronaria vascular, en el corazón, y la bronquitis obliterativa, en el pulmón.

Enfermedad coronaria del injerto
Tiene un curso progresivo que generalmente es variable. Se ha propuesto un mecanismo inmunológico sobre la base de una serie de evidencias clínicas y experimentales, y en general está caracterizada por una ausencia de síntomas, debido a que el corazón está denervado y no puede tener síntomas como el angor, pero sí se pueden presentar síntomas derivados de la insuficiencia cardíaca, cuando ha habido pérdida de cierto porcentaje del músculo cardíaco. La muerte súbita es un problema importante como evento terminal.

En cuanto a la anatomía patológica, existe una histología característica; se ve que el lumen de los vasos coronarios está prácticamente obliterado, debido a una hiperplasia e hipertrofia significativa de la íntima. La capa media está adelgazada y existe una especie de inflamación alrededor de la adventicia del vaso con infiltrado mononuclear, que se ve generalmente en los vasos epicárdicos, pero es una lesión difusa que afecta todas las ramas coronarias, ya sean intramiocárdicas o de vasos epicárdicos.

Una serie de factores se han involucrado en la patogenia, pero al analizar datos importantes, con series de sobre 10.000 pacientes, se puede ver que, por ejemplo, en un registro de la Sociedad Internacional de Transplante de Corazón y Pulmón, la edad del receptor no tiene mucha importancia, en cuanto a la incidencia de enfermedad coronaria del injerto en trasplante cardíaco a tres años, pero la curva de enfermedad coronaria va aumentando a medida que aumenta la edad del donante; por lo tanto, al igual que en el trasplante renal, la edad del donante es probablemente uno de los factores significativos más importantes, y en trasplante pulmonar existe una tendencia similar.

Patogenia
Con respecto a la patogenia del rechazo, hay una serie de estudios de ciencias básicas, diseñados para dilucidar el mecanismo responsable, que probablemente es multifactorial y cuya comprensión hasta el momento se ha alcanzado sólo en forma parcial.

El porcentaje de pérdida del injerto está relacionado en forma importante con el tipo de rechazo que se presente, ya sea con componente vascular, componente celular o componente mixto. Así, en general, para la enfermedad coronaria del injerto cardíaco, los pacientes que tienen rechazo vascular o mixto tienen una incidencia mucho más alta de pérdida, en comparación con los pacientes que tienen un rechazo celular.

De la misma forma, se han estudiado los pacientes que tienen un porcentaje libre de enfermedad del injerto, con relación al hecho de que puedan ser productores de factor de crecimiento tisular beta (TGF-beta), ya sea en altas o en bajas cantidades, y observamos que los pacientes que tienen una producción alta tienen un porcentaje mucho más bajo de tiempo libres de enfermedad coronaria que los pacientes que son bajos productores de TGF-beta. De la misma manera, se han investigado mecanismos de proliferación para averiguar qué tipo de sustancias están involucradas a nivel molecular, como las prostaglandinas, el óxido nítrico y otras.

Existe un conglomerado de factores potenciales que pueden incidir de una manera u otra en la enfermedad vascular del injerto y que pueden determinar, finalmente, que el paciente tenga un evento como la muerte súbita.

Diagnóstico
La coronariografía ha sido el patrón de oro en cuanto a diagnóstico por imagen, y permite obtener una apreciación de cómo se ven los vasos coronarios, a pesar de que es un proceso que generalmente afecta en forma difusa y homogénea todos los vasos y en el que se puede tener una percepción errada, al menos en las etapas preliminares.

El ultrasonido intravascular ha sido una modalidad usada en forma más frecuente en los tres a cinco últimos años, con una sensibilidad mucho más alta; el eco stress o el eco dobutamina permite saber la respuesta cardíaca, en cuanto a movilidad de distintos segmentos del músculo que, probablemente, tienen relación con la reserva de flujo coronario que pueda existir o la limitación que pueda haber, secundaria a las lesiones.

Con respecto a los exámenes de medicina nuclear, hay un estudio que demuestra que en una cohorte de 50 pacientes con coronarias normales, el ultrasonido intravascular, por razones que no están bien comprendidas hasta el momento, tiene mayor sensibilidad para detectar lesiones en el territorio vascular derecho que en las arterias coronarias izquierdas.

En una comparación entre ultrasonido intravascular y eco dobutamina se muestra que sólo 30% de los pacientes con coronarias normales están libres de algún grado importante de proliferación, ya sea detectado con eco dobutamina o con ultrasonido endovascular, de manera que existe una prevalencia importante, aunque hasta ahora no se han desarrollado técnicas lo suficientemente sensibles y específicas como para poder dar un diagnóstico con certeza y a tiempo.

En un estudio con cintigrafía nuclear con dobutamina, para que tenga un elemento de stress que permita probar la reserva de flujo coronario, se ve que tiene una sensibilidad, especificidad y certeza que varía entre 68 y 78% para las lesiones en la descendente anterior; la sensibilidad es un poco más baja que para las lesiones en la arteria circunfleja o en la arteria coronaria derecha.

Tratamiento
Ha habido una serie de investigaciones, tanto clínicas como experimentales, para analizar las posibles intervenciones.

En la terapia vasodilatadora, en general, los bloqueadores del calcio han sido los que han tenido más investigación y éxito. La droga más usada actualmente es el diltiazem, que además tiene algunos efectos benéficos en cuanto a reducir las dosis de ciclosporina y de esa manera abaratar los costos; aun así, no existe una evidencia concluyente, objetiva y contundente como para poder recomendarlo en forma definitiva.

La reducción de lípidos es un factor importante. Existe una alteración de los lípidos, generalizada y muy prevalente en los pacientes que tienen terapia inmunosupresora triasociada, en los que la progresión de la enfermedad coronaria del injerto está en relación con la alteración de los niveles de colesterol y triglicéridos, de modo que la reducción de lípidos ha sido un arma importante en el tratamiento de la progresión de esta enfermedad y existe evidencia clínica y experimental que la recomienda.

Las posibilidades de revascularización son quirúrgicas, ya sea por intervención con stent o con revascularización transmiocárdica con láser. Ninguna de ellas promete mucho éxito, al menos hasta ahora, ya que la naturaleza difusa de estas lesiones hace que sea muy poco probable que se puedan revascularizar quirúrgicamente. El uso de la angioplastía con stent, probablemente, tiene indicaciones muy precisas y la revascularización transmiocárdica ha tenido algunos informes, pero con éxitos parciales.

El retrasplante es el arma terapéutica más comúnmente utilizada cuando se puede tener un buen diagnóstico en un paciente. Tiene una sobrevida que está levemente por debajo del trasplante primario y existe una diferencia significativa, si se ha requerido trasplante por este tipo de complicación en un período menor de un año o mayor de un año, en cuanto a la posibilidad de que ese nuevo injerto tenga una incidencia de enfermedad coronaria acelerada.

Con respecto a los inhibidores de la ECA, se requiere un poco más de investigación y lo mismo sucede con los bloqueadores de la AT-II.

En terapia genética hay ciertos esfuerzos, mayormente experimentales, para ver si formas inducibles de la óxido nítrico sintetasa puedan tener alguna participación en este tratamiento.

Bronquitis obliterativa
Es un síndrome clínico-patológico de disfunción del injerto pulmonar caracterizado mayoritariamente por obstrucción bronquial y limitación del flujo aéreo de tipo obstructivo, además del diagnóstico histológico, que es bastante tardío. Los criterios han sido utilizar diagnóstico clínico, en cuanto a pérdida de la función, y estudios de espirometría para poder establecer el diagnóstico.

Criterios diagnósticos
Existe un criterio histológico de un proceso cicatricial fibroproliferativo denso, de tipo eosinofílico, con compromiso de la pared bronquial, con infiltrado celular mononuclear, y que además presenta el compromiso vascular descrito para la enfermedad coronaria del injerto, de manera que no sólo el bronquio se ve afectado, sino también los vasos.

Además existe un criterio clínico que es la disminución del VEF1 postrasplante, al menos de 20% con relación al nivel basal, descartando que se deba a una complicación como estenosis bronquial, a un proceso de rechazo o a la presencia de infección.

Factores etiológicos
También los factores inmunológicos son probablemente los más importantes: el rechazo, missmatch HLA, IL-6, IFN γ. Probablemente el factor infeccioso más invocado ha sido la infección por CMV, la presencia de daño por isquemia-reperfusión y la presencia de TGF-beta.

Al igual que en el trasplante cardíaco, el tiempo de isquemia y la edad del donante tienen un efecto significativo, en cuanto a la incidencia de bronquitis obliterativa a tres años, y así vemos que existe una correlación importante entre los pacientes que tienen isquemia de más de ocho horas y los donantes de más de 40 años, con la presencia de bronquitis obliterativa.

La actividad proliferativa del fibroblasto en lavado broncoalveolar se ha demostrado que tiene utilidad para diagnosticar a los pacientes en forma más precoz. Por otra parte, aunque las pruebas espirométricas pueden permanecer sin mayores cambios, puede existir un porcentaje importante de variación en cuanto a la presencia de actividad proliferativa del fibroblasto en el lavado broncoalveolar. Estos son estudios experimentales que probablemente darán alguna luz en cuanto al diagnóstico precoz de esta complicación.

Con respecto a la patogénesis, la incidencia de bronquitis obliterativa se correlaciona significativamente con la presencia de TGF-beta en diferentes biopsias.

La clasificación usual tiene estadíos de 0 a III; la caída del VEF1 mayor de 20% ya establece el criterio de bronquitis obliterativa y en la medida que cae más, el estadío se hace más avanzado.

La prevalencia general varía entre 20 y 50%, a los dos a tres años, tiene un curso progresivo y la radiología es muy poco útil. Las pruebas de función pulmonar son las que se utilizan con más frecuencia, en especial aquéllas que pueden dar un diagnóstico más precoz como el FEF25-75, que mide la resistencia en la vía aérea intermedia o pequeña, y la broncoscopía con biopsia. La broncoscopía sirve no sólo como medio para obtener la biopsia sino también para descartar lesiones de tipo técnico, como, por ejemplo, problemas anastomóticos que puedan dar origen a problemas espiratorios obvios.

Manejo
La prevención es probablemente lo más importante y es allí donde se están concentrando los esfuerzos más significativos. En los pacientes con daño alveolar difuso por isquemia y reperfusión, la incidencia de bronquitis obliterativa es mucho más alta que en pacientes sin ese tipo de daño. Un ejemplo clásico son los pacientes trasplantados por hipertensión pulmonar, en quienes la incidencia de daño por reperfusión es mucho más alta que en cualquier otra indicación de trasplante pulmonar; además, tienen la incidencia más alta de bronquitis obliterativa, de modo que allí cabe preguntarse si esos pacientes se deben trasplantar de un pulmón o de los dos pulmones. Está claro que trasplantando un pulmón el compromiso cardíaco se va a mejorar de todas maneras, pero se plantea que podría ser mejor dejar un pulmón nativo, que no va a tener la susceptibilidad de bronquitis obliterativa que sí va a tener el pulmón trasplantado. Estas son algunas de las disquisiciones de manejo que se plantean hoy en día.

Con respecto al aumento en la inmunosupresión, probablemente en esta etapa ya se ha llegado tarde. Sin duda, las drogas más comúnmente utilizadas son los pulsos de corticoides; hay otros esquemas que incluyen tacrolimus o micofenolato, y, como hemos visto, hay varios centros que usan tacrolimus como método de rescate de un rechazo recurrente o por bronquitis obliterativa.

La irradiación linfática total tiene sus propios problemas y complicaciones, como enfermedades malignas, leucemia aguda, etc.

El retrasplante es probablemente lo más usado. Los resultados del retrasplante pulmonar son peores que los resultados del retrasplante cardíaco, en el sentido de que la mortalidad a un año es mayor que en éste; además, los pacientes que han sido retrasplantados por bronquitis obliterativa tienden a hacer recurrencia de ésta en etapas aún más tempranas, de modo que no es una solución viable a largo plazo para este tipo de pacientes.

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