Resumen

Tacrolimus (FK506)
“Nuevo” es un término relativo en trasplante hepático, ya que una de las drogas más importantes que se ha incorporado, hace ya más de 10 años, es el tacrolimus. Éste es un macrólido aislado de un hongo, el Streptomyces tsukubaensis, cuyas propiedades inmunológicas fueron descubiertas en 1984 y cuyo mecanismo de acción es la unión a la FK binding protein para inhibir la formación de IL-2 por los linfocitos y la formación de otros mediadores.

Su ventaja, con respecto a la ciclosporina, es que es 100 veces más potente. Tiene una absorción intestinal bastante irregular, y pese a que existe una presentación endovenosa, en general, en el trasplante hepático no se ocupa, ya que, en la medida en que se maneja con niveles, la absorción no es un problema. Lo que sí importa es que la absorción, a diferencia de la ciclosporina, no depende de la producción de bilis y por lo tanto se puede administrar sin ningún problema. Tiene una metabolización hepática, de modo que, en aquellos pacientes que presentan falla del injertom¡, los niveles suben en forma significativa y, al mejorar, los niveles descienden.

La monitorización se hace según concentración por método de ELISA, con niveles sanguíneos o plasmáticos. Los niveles sanguíneos van de 5 a 15 ng/ml y los plasmáticos son 10 veces menores, de 0,5 a 1,5 ng/ml; en general, los niveles plasmáticos tienen una muy mala relación con la acción terapéutica, por lo que se prefiere utilizar los niveles sanguíneos.

Comparado con la ciclosporina, que era el patrón de oro antes de la aparición del FK, la sobrevida de injertos y pacientes al año no presenta diferencias significativas, pero hay menos episodios de rechazo agudo y, cuando ellos se presentan, son más fácilmente tratados con esteroides que cuando se está usando ciclosporina. Hay una mayor sobrevida a largo plazo en aquellos pacientes que son portadores de daño hepático crónico por virus C, que ha sido el motivo del trasplante. Según una curva de sobrevida, tanto de pacientes como de injertos, comparando el FK506 v/s ciclosporina, en general son prácticamente iguales.

Los efectos colaterales son similares, pero en cuanto a la nefrotoxicidad el tacrolimus tiene menos hipertensión; la neurotoxicidad es similar, son igualmente diabetogénicos y quizás una de las cosas importantes, especialmente en niños, son algunos elementos como el hirsutismo, la hiperplasia gingival o la alteración de la facies del paciente, que es bastante acentuada con la ciclosporina; tenemos niñitas que están llegando a su pubertad en las que la ciclosporina es muy deformante, especialmente por el hirsutismo. Un paciente que por motivos económicos no pudo usar FK, tuvo que ser operado por la gran hiperplasia gingival deformante que ocasionó la ciclosporina.

En trasplante pediátrico también se ha demostrado una sobrevida similar, tanto de injertos como de pacientes, pero con una menor incidencia de rechazo. En los casos en que éste se presenta, en los pacientes con FK se precisa menor cantidad de esteroides. De todos modos, nosotros utilizamos una dosis estándar de esteroides de 20 mg/kg para tratar los rechazos, ya que la mayoría de nuestros pacientes están sometidos a un régimen de ciclosporina.

Lo que sí se ha observado es un mayor porcentaje de eventos neurológicos y de disnea. Otro elemento importante, en series internacionales, es que aquellos pacientes que han sido trasplantados por una falla hepática fulminante tienen una mayor sobrevida que los que han estado sometidos al régimen de ciclosporina y que han sido trasplantados por la misma causa.

Los pacientes que han sido trasplantados, a medida que avanza el tiempo, han ido disminuyendo la dosis de tacrolimus en forma significativa, lo que concuerda con series internacionales de niños sometidos a trasplante: en una primera etapa se mantienen en niveles de 10 a 15 ng/ml y pasados los cuatro o cinco meses se mantienen con niveles de 5 ng/ml, lo que significa un ahorro importante.

Nuestro grupo utiliza un esquema triasociado de ciclosporina, Immuran y esteroides, y se cambia a tacrolimus cuando el rechazo celular agudo es resistente a esteroides, cuando hay rechazo recurrente, cuando hay rechazo crónico, cuando es necesario el retrasplante, cuando ha habido complicaciones del uso de ciclosporina como las estéticas o por efectos propios de la ciclosporina.

Micofenolato
Aparece como resultado de la búsqueda de una droga con menos efectos adversos y más específica para el tratamiento del rechazo. Es un antimetabolitom que actúa inhibiendo la síntesis de purinas por la inhibición de la inosina monofosfato dehidrogenasa, y es un inhibidor específico de la proliferación de linfocitos en la inmunidad celular y humoral. Tiene la ventaja de presentar menos efectos secundarios que la azatioprina.

El micofenolato se presenta como una prodroga que en el tracto gastrointestinal se transforma en ácido micofenólico, que finalmente es el principio activo. Tiene un efecto sobre linfocitos T, pero que es rápida y completamente reversible, y la inhibición de la formación de anticuerpos es dosis dependiente.

En un trabajo, en que se utiliza en el tratamiento del rechazo celular agudo en 23 pacientes con tratamiento triasociado y rechazo persistente (el tratamiento triasociado era con FK), 21 de los 23 pacientes disminuyeron el rechazo, confirmado histológicamente, y en 14 de 23 hubo remisión.

En otro estudio de 130 pacientes, 80 recibieron tacrolimus y prednisona, y a 50 se les agregó, además, micofenolato. No hubo diferencia de sobrevida del injerto a los seis meses, pero sí hubo menos rechazo: 61% contra 28%, en el grupo con micofenolato, lo que es estadísticamente significativo. Todos los pacientes con rechazo, en el grupo con micofenolato, respondieron a esteroides, a diferencia de 15% que no respondieron, en el grupo sin micofenolato. Hay una mejor función renal a los tres meses, con creatininas de 1,1 contra 1,5. Existe mayor intolerancia a la glucosa en el grupo con micofenolato y hay un porcentaje similar de infección en ambos grupos.

En otro estudio, a 35 pacientes se les administró régimen de micofenolato y prednisona en ambos grupos y, además, FK en uno y ciclosporina en otro. En ambos grupos la ciclosporina se suspendió a los 15 días, no hubo pérdida del injerto en ninguno de los dos grupos y el rechazo fue similar, lo que indica que no hay una interacción del micofenolato con el tacrolimus o la ciclosporina, ya que como habíamos visto en las primeras diapositivas, el porcentaje de rechazo con ambas drogas es similar.

Otros estudios señalan que hay una disminución en el porcentaje de rechazos, sin aumento de la infección por CMV, de las infecciones micóticas, de las neumonías o de las reactivaciones por virus hepatitis C, aunque sí hay un aumento de otro tipo de infecciones bacterianas.

Respecto a los efectos colaterales, según un estudio de países europeos y americanos la mayoría son dosis dependientes; en algunos presenta mayores problemas que la azatioprina, pero, por ejemplo, la leucopenia, que es una de las complicaciones, se presenta en un porcentaje menor que la azatioprina cuando se administra en dosis de 2 gr, y también es menor que con la dosis de 3 gr.

En cuanto a las infecciones, según el mismo estudio, los porcentajes son similares, sin diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la dosis que se administra.

En nuestro programa, el micofenolato no es la primera elección y se hace un estudio, caso a caso, en los pacientes que han tenido trasplante combinado de hígado y riñón, o en aquellos pacientes en que ha habido problemas con el uso, por ejemplo, de ciclosporina, por problemas renales, como el caso de al menos dos pacientes que están sólo con micofenolato porque han presentado creatinina elevada.

Daclizumab (Zenapax)
Es un anticuerpo monoclonal humanizado anti tac, que bloquea la subunidad tac del receptor de IL. Tiene una vida de 20 días, a diferencia de las 40 horas del de origen murino. Tiene una actividad mucho más selectiva que otro tipo de anticuerpos. Es un anticuerpo humanizado, con lo cual tiene menos complicaciones.

Hay pocos trabajos en trasplante de hígado; en algunos de ellos se asocia a tratamiento de inmunosupresión clásico, en los que se administra como inducción 24 horas antes de efectuar el trasplante y comenzar la inmunosupresión, y posteriormente se mantiene cada 14 días por cinco dosis. Produce una buena protección durante los tres primeros meses y no tiene reacción con otras drogas.

Un trabajo retrospectivo no aleatorio, con un grupo con Zenapax y otro grupo control, ambos pequeños (16 v/s 32), muestra un porcentaje menor de rechazo celular agudo (50% contra 84%) y, en aquellos pacientes que tienen rechazos repetidos, se presenta en 12,5% contra 56% en el grupo control. En cuanto a las infecciones, no hay diferencias en los grupos y, en cuanto a la sobrevida, hay 16 de 16 pacientes con Zenapax contra 27 de 32 en grupo control; aunque hay un problema metodológico muy importante, ya que el grupo estudio se siguió por 4 a 20 meses, mientras que el grupo control se siguió entre 24 y 82 meses, por lo tanto, los números no son comparables.

En otro trabajo presentado en Transplantation en 2000, prospectivo y no aleatorio, se utilizó inmunosupresión triasociada con o sin Zenapax; el rechazo celular agudo fue de 18% contra el grupo control con 40%, pero no están absolutamente claros todos los criterios de inclusión y tiene muchas limitaciones metodológicas; sin embargo, la sobrevida es similar, tanto en el injerto como en el paciente, en ambos grupos.

En este momento hay, por protocolo, tres niños con Zenapax en el programa Clínica Las Condes-Hospital Calvo Mackenna. De 114 trasplantes en 100 receptores (algunos han tenido retrasplante), tenemos 13 pacientes con FK y 87 con otro tipo de inmunosupresores; dentro de éstos, uno de los más importantes es la ciclosporina, hay 21 pacientes con micofenolato y 3 pacientes con Zenapax.

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