Resumen

Introducción
Las infecciones micóticas son variables, tanto en incidencia como en el tipo de hongo involucrado, según el órgano trasplantado. Las principales puertas de entrada son la vía respiratoria, que utilizan hongos filamentosos como Aspergillus spp. y algunos hongos levaduriformes endémicos como Cryptococcus spp., y la vía digestiva y vascular, más frecuentes en pacientes de UCI con catéteres centrales y antibióticos de amplio espectro. El agente que más utiliza esta vía es Candida spp. Factores como la inmunidad celular o la disfunción en la capacidad fagocítica o lítica de macrófagos o neutrófilos son elementos que favorecen la aparición de este tipo de infecciones, al igual que condiciones como diabetes que altera los mecanismos fagocíticos, favoreciendo las infecciones micóticas.

Mecanismos de infección

En la mayoría, pero no la totalidad de los casos, la fuente de infección es endógena. Es así como Aspergillus spp. puede transmitirse por el órgano trasplantado, al igual que otras infecciones. Además, tanto Candida spp. como Aspergillus spp. pueden ser de transmisión nosocomial lo que implica, en el caso de Candida spp., la posibilidad de resistencia a antifúngicos. La transmisión puede ser de paciente a paciente como en un caso publicado de un trasplantado con aspergilosis pulmonar que contagió a otro paciente con la misma cepa de Aspergillus spp.

En general las infecciones micóticas son menos frecuentes que las bacterianas y virales, pero si se analiza la mortalidad de los trasplantados por enfermedad infecciosa, aparecen en primer lugar las infecciones micóticas, debido a que pese a ser menos frecuentes, tienen una elevada mortalidad. Por otra parte se está observando que la alta incidencia de infecciones por Candida spp. está dando paso a un aumento progresivo de infecciones por hongos filamentosos como Aspergillus spp., especialmente A. Fumigatus, y por hongos emergentes como Fusarium spp., Pseudoallescheria boydii, dematiaceos y levaduras emergentes como Trichosporon beigelii. Esto ha significado un aumento en las tasas de mortalidad por infecciones micóticas. Si se analizan los informes de los centros de transplante, aquellos con mayor tasa de infecciones por Candida spp. tienen menor mortalidad por infecciones micóticas. Cuando la tasa de infecciones micóticas en centros de transplante aumenta, la mortalidad también aumenta y puede situarse sobre 50%.

Las infecciones micóticas, especialmente por Candida spp. y Aspergillus spp., suelen ser precoces, apareciendo en los dos primeros meses postrasplante. Sin embargo, como uno de los factores predisponentes es CMV y éste se ha ido desplazando más allá de los tres meses iniciales como consecuencia del uso de terapia profiláctica, las infecciones micóticas se están observando en forma tardía en trasplantados. Además en trasplantados de médula ósea se observa un segundo pico de infecciones por hongos, cuando hacen enfermedad injerto versus huésped. Por otra parte los hongos dimórficos endémicos pueden presentarse tardíamente en la evolución del trasplante y no es raro observar su aparición 100 a 120 días después de éste.

La mortalidad de las infecciones por hongos filamentosos es cercana a 90%, a pesar del tratamiento con anfotericina B, lo que significa que una baja posibilidad de éxito en el tratamiento de estas infecciones. Estas cifras no son exclusivas para Aspergillus spp., sino que también se dan en infecciones por hongos levaduriformes emergentes como Trichosporon beigelii.

Agentes micóticos en trasplantados

Los principales son los levaduriformes como Candida spp., Cryptococcus neoformans y Trichosporon beigelii, una levadura emergente que exhibe problemas de resistencia antifúngica. En muchos centros, el principal agente sigue siendo Candida spp., especialmente C. albicans, aunque en algunos hay una incidencia creciente de Candida tropicalis.

En segundo lugar están hongos filamentosos como Aspergillus spp. y mucorales como Rhizopus spp., Mucor spp., Rhizomucor spp. y Absidia spp. Dentro de los hongos emergentes se encuentran las hyalohyphomycosis, a las que pertenecen Fusarium spp., Pseudoallescheria boydii, que en su forma sexuada se denomina Pseudosporium spp., y algunos hongos pigmentados o dematiáceos como las phaeohyphomicosis, a la que pertenecen otros hongos emergentes como Alternaria spp., Exophiala spp. y otros. En ciertos países hay hongos endémicos que no son frecuentes en Chile y que se pueden presentar tardíamente en transplantados. La lista de agentes micóticos involucrados en infecciones en trasplantados supera varias decenas.

Factores predisponentes

En la aparición de una infección por hongos inciden factores de riesgo muy variados. Entre de los factores preoperatorios e intraoperatorios que favorecen las infecciones micóticas están el uso de antibióticos de amplio espectro y la presencia de tubos y catéteres que favorecen las infecciones candidiásicas. Aparte de estos factores operatorios hay factores infecciosos, que probablemente son los más importantes. Entre ellos los virus inmunomoduladores, especialmente CMV, HHV6 y HHV7 que, actuando en conjunto, favorecen la aparición de otras complicaciones infecciosas. Cuando se reactivan CMV, HHV6 y HHV7, se produce una coestimulación que lleva a un aumento de las cargas virales de todos lo que conduce a enfermedad por estos virus, mayor incidencia de rechazo y de enfermedades oportunistas.

Hay también factores ambientales como la presencia de construcciones adyacentes o maceteros con plantas cercanos a los pacientes trasplantados, que favorecen la colonización respiratoria y la posterior infección por Aspergillus spp.

El uso de inmunosupresores es probablemente el principal factor de riesgo. Clásicamente los corticoides en dosis altas (mayores de 60 mg) se asocian a una mayor incidencia de infecciones micóticas. Las terapias antilinfocitarias para evitar el rechazo agudo aumentan aún más la incidencia de infecciones micóticas. Entre los inmunosupresores, micofenolato tiene una mayor incidencia de este tipo de infecciones que ciclosporina o tacrolimus cuyo impacto en la incidencia de infecciones por hongos es similar. Un estudio de Meier en mayores de 65 años demuestra que los pacientes tratados con micofenolato tienen mayor incidencia de infección por CMV y por hongos y además hay mayor riesgo de neutropenia (Transplantation 1999 Nov 27;68(10):1496-502). Con el nuevo inmunosupresor, rapamicina, estudios preliminares también muestran un aumento en la incidencia de infecciones por hongos respecto de la registrada con los inmunosupresores tradicionales. Específicamente, hay un estudio que muestra mayor incidencia de candidiasis orofaríngea, lo que constituye una nota de alerta respecto al aumento de infecciones micóticas.

Hay estudios recientes que muestran una tasa de reactivación del CMV de un 42% con el uso de anticuerpos monoclonales antirreceptor de interleuquina 2, lo que secundariamente lleva a un aumento de infecciones bacterianas y micóticas. Tanto con rapamicina como con anticuerpos monoclonales hay aún poca experiencia por lo que no se puede predecir con certeza el impacto que tendrán en la incidencia de infecciones por hongos en trasplantados.

En resumen no hay duda que la infección o reactivación de CMV es uno de los factores de riesgo más importantes en el aumento de la incidencia de infecciones fúngicas, junto con el tipo de transplante. Otros factores son preoperatorios, postoperatorios, retrasplante, complicaciones quirúrgicas, isquemia, tiempo de hospitalización, especialmente en UCI, y el uso de antibióticos.

Incidencia

La incidencia según órgano trasplantado es muy variable, dependiendo del centros y de las políticas de profilaxis que se tengan para CMV y HHV6. Por lo mismo no hay una tasa exacta de infección micótica según órgano trasplantado. En términos generales el transplante renal es el que ostenta las tasas más bajas, entre el 2 y 15 %; en el transplante cardíaco se reportan tasas entre el 5 y 20 % y en el de hígado entre 7 y 42%. Los transplantes de pulmón y de páncreas tienen una incidencia de infecciones por hongos que va de un 14 a un 35% y el de médula ósea tiene tasas variables, desde 8 a 57%, dependiendo de la duración de la neutropenia (si la neutropenia dura más de 40 días, las tasas de infecciones micóticas son muy elevadas) y de la frecuencia de reacción injerto versus huésped. Pero no sólo las incidencias relativas son importantes, sino la severidad de la infección micótica la que es mayor en transplantes de corazón y pulmón que se asocian a una alta tasa de infección por Aspergillus spp. El transplante hepático tiene también una alta incidencia de infección por hongos pero principalmente candidiasis intraabdominal.

Clínica

La alta tasa de mortalidad de las infecciones micóticas, que puede alcanzar hasta 90%, obedece a dificultades en el diagnóstico y en el tratamiento. Las drogas disponibles tienen problemas de toxicidad, interacciones con ciclosporina y efecto sinérgico en toxicidad renal. Por lo tanto la sospecha diagnóstica es fundamental para el inicio precoz una terapia antifúngica y reducir la mortalidad.

La infección por Candida spp. produce cuadros febriles, sépticos, con infecciones de catéter, abcesos, microabcesos hepáticos, especialmente en trasplante de hígado, candidiasis urinaria y otras infecciones como endoftalmitis o infecciones osteoarticulares. La neumonia hematógena puede ser una forma de presentación de la candidiasis diseminada.

Las infecciones por Aspergillus spp. son principalmente pulmonares invasivas que no siempre presentan un aspecto nodular o pseudonodular característico. También hay formas rinosinusales y cerebrales. En trasplantados pulmonares existen presentaciones específicas como la aspergilosis traqueobronquial, que puede adoptar forma ulcerativa o pseudomembranosa. Hay un cuadro específico, la aspergilosis de la anastomosis traqueal, que puede ser muy severo. El agente más frecuente de endocarditis en trasplantados es Aspergillus spp.

Los mucorales en trasplantados, a diferencia de lo que ocurre en diabéticos y leucémicos, tienen como principal forma de presentación la infección pulmonar, siendo menos frecuentes las formas rinosinusal y cerebral. Tanto Aspergillus spp. como mucorales se caracterizan por una gran afinidad por la invasión vascular, lo que lleva a trombosis, necrosis e infarto de tejidos.

Los hongos emergentes, Pseudoallesqueria boydii, Fusarium spp. y dematiáceos, son grandes simuladores de infecciones aspergilares o mucorales, pues dan cuadros clínicos bastante parecidos y deben ser considerados en el diagnóstico diferencial. En Fusarium spp. las formas cutáneas y osteoarticulares son más frecuentes que las formas pulmonares. Trichosporon beigelii da formas pulmonares y formas cutáneas que pueden semejar sarcoma de Kaposi, como también formas sistémicas. Cryptococcus spp. puede presentarse con formas meníngeas, pulmonares y diseminadas. El diagnóstico diferencial es importante, porque también los tratamientos son diferentes.

Para el diagnóstico son útiles los estudios de imágenes. La ecografía es de gran utilidad en la candidiasis hepática. La radiografía de tórax y especialmente la tomografía axial computada pueden mostrar masas nodulares con diseminación hacia otros segmentos y un halo característico. Si esto se asocia en un paciente trasplantado a cultivos positivos para Aspergillus spp. en expectoración, la probabilidad de aspergilosis se torna muy elevada. Es muy importante en estos casos el inicio precoz de tratamiento antifúngico.

En biopsias de casos de aspergilosis es frecuente encontrar hongos filamentosos septados, con ángulos agudos entre las hifas, a diferencia de los mucorales que tienen filamentos no septados y de ángulos anchos entre las hifas. Ocasionalmente pueden verse conídeas o conídiosporas de Aspergillus spp. El aspecto micológico en lavado bronquioalveolar y biopsia es muy importante en el diagnóstico diferencial.

Candidiasis en trasplantados

Constituye el 80% de las infecciones micóticas en trasplantados de órganos sólidos, pero su incidencia relativa ha ido disminuyendo como consecuencia de incremento progresivo de las infecciones por hongos filamentosos, que se asocian a una mayor mortalidad. El 75% de las infecciones es por Candida albicans, que sigue siendo la más importante en la mayoría de los centros. A distancia le siguen Candida tropicalis, C. glabrata y C. parapsilosis que en conjunto representan un 20% de los casos. Muchas otras especies dan cuenta del pequeño porcentaje restante. Ciertos centros, generalmente después de uso extenso de fluconazol, exhiben tasas altas de infección por Candida tropicalis o Candida kruzei, especies resistentes a este medicamento. Candida lusitaniae, que hasta ahora aparece en forma esporádica, es un problema potencial mayor por su resistencia a anfotericina B.

El diagnóstico de la candidiasis diseminada aguda sigue siendo un tema no resuelto. Los hemocultivos tienen baja sensibilidad, menor del 50%, y la determinación en sangre del antígeno mannan no se ha consolidado como un método con adecuados valores predictivos, a pesar de llevar varios años disponible. Un estudio reciente de Germany en transplantados mostró buena correlación del antígeno mannan en sangre con enterocolitis en neutropénicos, con permeación de Candida spp., lo que permitió iniciar tratamiento precozmente. Pero en general no puede considerarse un método confiable para el diagnóstico de la candidiasis diseminada.

Gran interés ha despertado la aplicación de técnicas moleculares de polimerasa en cadena, con resultados iniciales prometedores que arrojarían mayor sensibilidad que los hemocultivos. Lo más destacable es que muestran un alto valor predictivo negativo, vale decir que una PCR negativa descartaría con alta probabilidad infección diseminada por Candida spp.

Sin embargo el diagnóstico se sigue basando en la sospecha clínica y la presencia de Candida spp. en cultivos de superficie como indicadores de colonización. La presencia de dos sitios de colonización más un cuadro clínico compatible constituye el "método diagnóstico" más aceptado con una sensibilidad del orden del 70% y una especificidad de alrededor de 50%.

Aspergilosis en trasplantados

Aspergillus spp. es un problema diagnóstico y terapéutico mayor en trasplantados. La principal especie causal de infección es A. fumigatus, seguido por Aspergillus flavus, A. niger, A. terreus, A. glaucus, etc.

La determinación de precipitinas, de utilidad en formas de presentación de aspergilosis infrecuentes en transplantados tales como broncopulmonar alérgica o aspergiloma, no es útil en el diagnóstico de la aspergilosis pulmonar invasora en trasplantados por la alta incidencia de falsos negativos en este contexto de pacientes inmunosuprimidos.

Una imagen nodular en el TAC de tórax de un trasplantado, en especial si se acompaña de un cultivo de expectoración positivo para Aspergillus spp., es elemento suficiente para iniciar tratamiento antifúngico. La sensibilidad de la tomografía es mayor que la de la radiografía de tórax en la detección de infección aspergilar. Idealmente se debe obtener la confirmación diagnóstica con lavado broncoalveolar o biopsia pulmonar.

La determinación del antígeno galactomannan de Aspergillus spp. por ELISA, es muy promisoria en el diagnóstico precoz de las infecciones aspergilares. Se ha visto que el antígeno aparece antes que la imagen nodular en el escáner y tendría valores predictivos positivos y negativos mayores de 90%, aunque algunos estudios no avalan estos resultados. No se conocen estudios de antígeno galactomannan en pacientes trasplantados, pero es posible que su determinación se transforme en una herramienta útil para el inicio precoz de tratamiento en una patología que, con el estándar de diagnóstico y tratamiento actual, exhibe altísima mortalidad.

Otra línea de desarrollo en curso es la determinación de metabolitos de Aspergillus spp., tales como glucano y manitol, cuya presencia indicaría aspergilosis invasora. Las técnicas de PCR para el diagnóstico de Aspergillus spp. están bastante menos avanzadas.

Problemas terapéuticos

Se está observando un aumento creciente en la incidencia de infecciones por hongos intrínsecamente resistentes a anfotericina, como Pseudoallesqueria boydii, Fusarium spp., hongos dematiáceos, Exophiala spp., etc. Aspergillus spp. y mucorales, pese a no ser resistentes a anfotericina B, tienen alta mortalidad a pesar de la utilización del antifúngico. Es indudable la necesidad de nuevas y más efectivas terapias para el manejo de las infecciones micóticas profundas en inmunocomprometidos.

Una de las expectativas ha sido la comercialización de anfotericinas lipídicas. Después de varios años de desarrollo, se han introducido anfotericina liposomal, anfotericina B de dispersión coloidal y anfotericina B en complejos lipídicos. El papel de estas anfotericinas lipídicas en infecciones fúngicas en trasplantados no parece ser de una contribución significativa, pese a varios reportes en que su utilización ha permitido sacar adelante casos puntuales. En general el uso principal ha sido en pacientes que, estando con anfotericina B dexosicolato (convencional) y buena respuesta inicial, desarrollan toxicidad renal. En esos casos el cambio a alguna de las anfotericinas lipídicas permite continuar el tratamiento, evitando mayor toxicidad. En el tratamiento de infecciones por Aspergillus spp. o mucorales, que requieren altas dosis de anfotericina, pudieran tener un papel específico. También se están desarrollando nistatinas liposomales para uso sistémico.

Las esperanzas están principalmente cifradas en las equinocandinas, una nueva familia de antifúngicos que, a diferencia de los tradicionales, actúa sobre la pared del hongo por lo que presenta menos toxicidad, ya que esta estructura no es compartida con las células eucarióticas humanas. En Chile ya está en el mercado la caspofungina de Laboratorios Merck y hay otras que están en avanzadas etapas de desarrollo, como el LY 303366 (Versicor) y el FK463. El espectro contra Candida spp. es extraordinario lo que va a permitir tratar con mucho más seguridad a los pacientes con candidiasis, sin los problemas actuales de resistencia a fluconazol. Los estudios muestran que son eficaces contra Aspergillus spp., pero la eficacia es incompleta y reversible, es decir, se logra la regresión del crecimiento del hongo pero después se ve un recrecimiento en los cultivos. Hay estudios contradictorios que indican CIM de Aspergillus spp. desde más de 128 g/ml, o sea un nivel de resistencia alto, hasta otros que muestran niveles menores de 0,01 g/ml. Hay estudios que muestran hasta un 41% de éxito en terapias de salvataje en aspergilosis invasora. Si esto se confirma con nuevos estudios, significaría una expectativa de reducción de la gran mortalidad de aspergilosis con los actuales antifúngicos. Sin embargo, a pesar de que este estudio tenía algunos pacientes trasplantados, no todos lo eran, por lo que el impacto de estas terapias en este tipo de pacientes aún debe ser demostrado. En Pseudoallesqueria spp. también hay estudios prometedores, en Fusarium spp. hay muchas interrogantes, pero donde se sabe que no son activas las equinocandinas es en Cryptococcus spp. y en mucorales. En general hay muy pocos estudios con hongos emergentes, ya que se necesita un número de casos que muchas veces es difícil conseguir, para hacer un estudio doble ciego comparativo.

Otra línea de investigación de antifúngicos son los nuevos azólicos, que ya están en fase de comercialización. Son el voriconazol, el posaconazol y el ravuconazol, entre otros. La ventaja de estos nuevos fármacos es que aumentan el espectro sobre Candida spp., incluso aquellas resistentes, son tanto o más eficaces que fluconazol en criptococo o que itraconazol en aspergilosis. De las nuevas drogas, la de mayor espectro es el ravuconazol, y algunos que han tenido resultados prometedores son el posaconazol en Pseudoallesqueria boydii y voriconazol y ravuconazol en Fusarium spp. Sin embargo son inefectivas en mucorales, donde hasta ahora sólo sirven las anfotericinas.

Para resumir, podemos decir que los hongos son los que aprovechan la puerta de entrada, y como forma secundaria aparecen estas infecciones. En la medida en que se logre una mejor estrategia contra reactivaciones de CMV, HHV6 y HHV7, y se prevengan las reactivaciones tardías, probablemente se logrará el mejor impacto sobre las infecciones micóticas que normalmente se acompañan de tan alta mortalidad.

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