Resumen

Hace tres años publicamos un estudio acerca de los factores de riesgo para que un paciente trasplantado desarrolle enfermedad por CMV. Se estudiaron 400 pacientes de una base de datos y se encontró que los factores de riesgo eran el uso de OKT3 como inducción o como tratamiento de rechazo, y la condición de receptor negativo que recibe un órgano seropositivo (d(+)r(-)) para CMV.

Sin embargo, había un gran número de pacientes que desarrollaban enfermedad por CMV sin tener ninguno de estos factores, por lo que se investigó el HHV6, que se había considerado, tradicionalmente, como un virus inmunosupresor, encontrándose que era un factor de riesgo. El estudio demostró que la seroconversión primaria o secundaria es per se un factor de riesgo, tanto o más alto que los otros dos factores estudiados, con lo cual por primera vez se planteó la importancia del HHV6 en el desarrollo de la enfermedad por CMV (J Infect Dis 1997 Nov;176(5):1135-40).

En este estudio se tomó serología al cuarto mes de trasplante para determinar seroconversión para HHV6, pero no se sabía si la enfermedad por CMV per se inducía seroconversión o si era el HHV6 el que inducía la enfermedad por CMV. Para dilucidar esto, se hizo otro estudio, que será publicado dentro de tres a cuatro meses. En él se eligió una cohorte de 45 pacientes que no recibieron ningún tipo de profilaxis para CMV y se usó PCR para detectar la presencia de otro virus en pacientes con enfermedad por CMV. En general, si se hace antigenemia o shell vial cuando el paciente aparece con una neumonía, hepatitis o síndrome febril, y se encuentra CMV en la sangre, se asume que el paciente tiene CMV y se trata como tal.

Como la serología utilizada para HHV6 hace reacción cruzada con la del virus HHV7, retrospectivamente, no se puede decir a cuál de los dos corresponde un resultado positivo; para diferenciar a ambos se aplicaron técnicas de PCR cualitativa y cuantitativa, y se observaron los siguientes resultados: en los 10 pacientes con enfermedad por CMV se encontraron altas copias de CMV (más de 103 copias por ml de plasma); hubo un paciente con un gran número de copias virales, pero que no tenía enfermedad por CMV. Lo curioso fue que los tres pacientes que tenían una carga de HHV6 muy alta hicieron el síndrome de enfermedad por CMV. Igual ocurrió con el HHV7, en el que, de siete pacientes con carga viral muy alta, seis presentaron síndrome sugerente de CMV.

Esto es cuantitativo. Con la técnica cualitativa, 90% de los pacientes tenía evidencias de replicación de HHV6 o HHV7; de hecho, en la población general, 95% de los individuos es seropositivo para uno de estos virus, o sea, la mayoría de los receptores y donantes son seropositivos para HHV6 o HHV7.

Es interesante preguntarse por qué sólo se observa replicación viral de HHV6 o HHV7 en pacientes con enfermedad por CMV. La respuesta está, de alguna manera, en la etiopatogenia; los 10 pacientes que tenían enfermedad por CMV eran todos CMV d(+) r(-), pero si 100% de los pacientes tiene predisposición a replicar HHV6 o HHV7, porque son todos seropositivos, ¿por qué sólo aparece HHV6 o HHV7 en aquellos que son CMV d(+) r(-), es decir, en aquellos que van a desarrollar enfermedad por CMV?

La hipótesis que explica esto ha sido demostrada in vitro. Primero aparece la replicación de CMV, y si la persona es d(+) r(-) no hay inmunidad, por lo tanto, hay gran cantidad de CMV. Este es capaz de reactivar HHV6 o HHV7; cualquier paciente que no sea d(+) r(-), tiene la misma cantidad de HHV6 o HHV7 dentro del cuerpo, pero sólo vemos altos niveles de replicación en aquellos que son CMV d(+) r(-). Por lo tanto, la hipótesis es que el CMV se reactiva primero y luego reactiva a HHV6 o HHV7, los que a su vez hacen que se repliquen más CMV, estableciendo un círculo vicioso.

Otro mensaje importante es que cuando un paciente tiene neutropenia, trombocitopenia, fiebre o hepatitis, no sólo hay que pensar en enfermedad por CMV, ya que se ha demostrado que, de 10 pacientes con CMV, 7 tienen HHV6 o HHV7 al mismo tiempo. Esto explica que algunos pacientes presenten un síndrome viral por CMV y además tengan neutropenia y trombocitopenia, mientras que otros pacientes con el síndrome viral no tienen estos otros signos, a pesar de tener la misma carga viral de CMV.

El síndrome clínico del CMV es una mezcla de HHV6, HHV7 y CMV, pero éste es esencial; sin él, no habrá HHV6 o HHV7. La variedad de síndromes clínicos causados por el CMV se debe a la contribución relativa del HHV6 y HHV7.

Además, el CMV no sólo es responsable de causar enfermedad, sino que también tiene otros efectos, como el hecho de que la mayoría de las veces se asocia a mayor infección fúngica o a mayor incidencia de infección por el virus de Epstein-Barr, causando linfomas, o a mayor incidencia de rechazo. Y como ya se dijo, puede que no sea el CMV per se el que está causando la disfunción de rechazo crónico o la infección fúngica; puede que esos efectos indirectos, anteriormente atribuidos al CMV, sean realmente efectos del HHV6 o HHV7. Por eso es importante saber si las drogas antivirales disponibles son eficaces para HHV6 o HHV7. En el estudio mencionado anteriormente se demuestra que el HHV7 no responde a ganciclovir, en cambio el HHV6 sí lo hace.

Profilaxis o terapia preventiva para CMV
Es el gran debate de hoy en día (y hay que recordar que al pensar en CMV ya no se piensa en CMV solo, sino junto a HHV6 o HHV7). Para evitar enfermedad por CMV solamente, sin evitar replicación subclínica del CMV, cualquiera de las dos alternativas funciona.

En un estudio diseñado (por publicar) para ver en teoría si una de las dos es mejor, no se hizo profilaxis en ningún paciente y se siguieron semanalmente con PCR y con cultivo de shell vial; este último es mucho menos sensible que una técnica de PCR. Otros estudios realizados anteriormente en nuestra institución habían demostrado que la PCR generalmente aparecía positiva dos o tres semanas antes de que comenzara la enfermedad. El objetivo del estudio era encontrar un cultivo positivo o enfermedad por CMV, es decir, infección, definida por cultivo o enfermedad. Una vez detectada la infección, se trataba con ganciclovir i.v., que es la práctica habitual. Esta es una típica técnica preventiva, usando un tipo de cultivo que es el shell vial.

La pregunta era si, usando la PCR al mismo tiempo en paralelo, podríamos intervenir antes con una droga oral. Es bien conocido que el gran problema de la terapia preventiva no está sólo en disponer de un buen test, sino además en evitar que el paciente, a la cuarta semana del trasplante, cuando probablemente ya está en su casa, desarrolle una antigenicidad positiva o un cultivo positivo, obligándolo a volver al hospital para recibir ganciclovir i.v. Por eso se planteó que si la PCR es más temprana que el cultivo se podría hacer profilaxis con una droga oral para impedir la replicación viral, en este caso el ganciclovir oral, aunque no es la mejor droga, ya que no se absorbe muy bien e incluso no se recomienda para tratar a una persona con enfermedad.

Se hizo un estudio placebo controlado, administrando ganciclovir oral o placebo y siguiendo semanalmente con un cultivo. Si un paciente del grupo placebo desarrollaba un cultivo positivo, se le ponía punto final y se trataba con ganciclovir. Se incluyeron 168 pacientes consecutivos con trasplante hepático que podían ser d(+) r(-), d (+) r(+) o d(-) r(+), los dos últimos agrupados bajo el nombre de no d(+) r(-); los d (-)r(-) fueron excluidos, porque reciben transfusión sanguínea con sangre filtrada o proveniente de donantes CMV negativos, con lo cual esos pacientes nunca desarrollan infección ni enfermedad por CMV.

En 52% de los casos, los pacientes desarrollaron PCR positiva, lo que es de esperar, porque es lo que se ve en la población general, y es más positiva en los d(+) r(-), (lo que fue sorprendente, porque se preveía que casi 100% de los d(+) r(-) desarrollaran PCR, lo que no ocurrió), y es un poco más baja en los no d(+) r(-). El problema fue que 20 % de los pacientes no pudieron ser asignados aleatoriamente, porque al momento de desarrollar una PCR positiva ya presentaban una condición de punto final, como infección o enfermedad, o necesidad de OKT3, requiriendo uso de ganciclovir i.v. En 12% de los casos, los pacientes no pudieron ser asignadoas aleatoriamente a placebo o ganciclovir, por enfermedad por CMV o infección, que era más alta en los d (+) r (-) que en los no d (+) r(-).

Por otra parte, aunque es verdad que se identificó 70 % de riesgo de desarrollar infección o enfermedad, 6 de 28 pacientes no podían ser asignados aleatoriamente, porque al mismo tiempo que desarrollaban la PCR, desarrollaban ya infección o enfermedad, con lo que debían comenzar con ganciclovir i.v., en contraste significativo con los no d(+) r (-). O sea, pacientes de alto riesgo, con una PCR positiva, muchas veces no dan tiempo para intervenir con una droga oral. Se concluye que no vale la pena hacer terapia preventiva, incluso usando una PCR sensible, en los pacientes de alto riesgo d(+) r(-), ya que se termina tratando a casi todos ellos.

El otro aspecto importante es saber si la droga oral funciona o no. Si un paciente con PCR positiva pudo ser asignado a ganciclovir oral o placebo, fue porque en ese momento no había desarrollado todavía infección. Se puede observar que la droga funciona, si se considera a toda la población y si el punto final primario era infección o enfermedad, ya que, de los pacientes que estaban con ganciclovir oral, sólo 3% desarrollaron infección o enfermedad, comparado con 18 % del grupo placebo.

Si se analiza solamente para enfermedad, se observó que ninguno desarrolló enfermedad en el grupo ganciclovir, mientras que lo hicieron 12% del grupo placebo. Esto fue sorprendente e inesperado; en los pocos pacientes (la mitad de los d(+)r(-)) que pudieron ser asignados aleatoriamente, el ganciclovir oral funcionó, es decir 11% desarrollaron enfermedad por CMV si estaba el ganciclovir oral, versus 36% que desarrollaron enfermedad en el grupo placebo. Por lo tanto, si se logra detectar a ese 50% de d(+)r(-) con una PCR y si no han desarrollado infección o enfermedad, la administración de ganciclovir oral es útil para ellos, porque evita el desarrollo de enfermedad.

Otro punto importante de este estudio es que si la persona era no d(+) r(-) con PCR positiva, era asignada a placebo o ganciclovir, y sólo 4% de los pacientes en este grupo desarrolló infección o enfermedad. Esto quiere decir que la PCR cualitativa, en un paciente que no tiene alto riesgo, no es de gran valor predictivo. Por lo tanto, si se quiere hacer terapia preventiva para identificar a este grupo de pacientes, habría que utilizar técnicas cuantitativas.

Magnitud de la infección por CMV
Una manera de captar el impacto del CMV en trasplante es analizar su costo total. En un estudio publicado este año se demuestra que la enfermedad por CMV propiamente tal es muy costosa, tanto por la atención ambulatoria cuando está fuera del hospital como por la atención intrahospitalaria, cirugía, admisiones, exámenes, UCI, etc. El grupo d(-) r(-), que nunca desarrolla enfermedad por CMV, tiene los costos de trasplante más bajos. A mayor nivel de riesgo para enfermedad o infección, más alto es el costo, de modo que es casi 50% más caro ser d(+) r(-) que d(-) r(-). Este es el mejor ejemplo de lo dañino que puede ser el virus, incluso de manera subclínica. (Transplantation 2000 Nov 27;70(10):1463-8).

Los pacientes d(-) r(-) nunca tienen replicación viral de manera significativa, porque nunca tienen CMV dentro, y así el CMV nunca va a replicar HHV6 o HHV7. Todos los otros pacientes tienen algún tipo de replicación viral, pero sólo un grupo pequeño de ellos va a desarrollar enfermedad. Esto significa que la replicación del virus tiene un impacto subclínico, que puede manifestarse como rechazos agudos, fiebres, etc., aunque no se encuentre enfermedad. La forma de lograr que todos los pacientes sean como el grupo d(-) r(-), es indicando profilaxis. Si se pudiera usar una droga que no fuera muy cara, que fuera eficaz y que inhibiera el virus de manera significativa, éste nunca tendría un impacto subclínico en el trasplante. Por tanto, podemos decir que el virus tiene un efecto indirecto.

En un estudio de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford se plantea que el CMV tiene cierto impacto en el rechazo crónico del corazón, que se manifiesta como la ateroesclerosis coronaria del injerto de aparición temprana (al primer año del trasplante cardíaco). Es un estudio aleatorio placebo/control efectuado en 1992, en el cual los pacientes fueron tratados con ganciclovir i.v. o placebo durante cuatro semanas. Ocho años después se comprobó que el ganciclovir i.v. disminuía la enfermedad por CMV y que los pacientes del grupo placebo tenían factores de riesgos más altos para desarrollar ateroesclerosis coronaria. Es decir, se redujera o no la enfermedad por CMV, la administración de un antiviral durante las cuatro primeras semanas fue capaz de reducir el riesgo de desarrollar ateroesclerosis, y esto tiene un impacto en el rechazo crónico (N Engl J Med 1992 Apr 30;326(18):1182-6).

Otro estudio evaluó un nuevo antiviral, el valaciclovir, ya que comparando el aciclovir con el ganciclovir, éste es mucho más eficaz para el CMV, pero no se absorbe bien. El valaciclovir permite una mejor absorción, debido al éster de valina. Se aplicó un diseño aleatorio placebo/control para ver si el valaciclovir evita la enfermedad por CMV. Se dividió a los pacientes en un grupo de bajo riesgo, los r(+), y de alto riesgo, los d(+) r(-). La enfermedad por CMV fue reducida significativamente con el uso de valaciclovir durante los tres primeros meses, en el grupo de alto riesgo. De los pacientes de menor riesgo sólo 6% desarrollaron enfermedad por CMV, de modo que la terapia en esos pacientes es cuestionable. Pero no sólo se redujo la enfermedad, sino también el rechazo agudo se redujo significativamente, sólo con la introducción de un antiviral eficaz contra CMV, sin un inmunosupresor ni OKT (N Engl J Med 1999 May 13;340(19):1462-70). De los pacientes r(+), muy pocos tenían enfermedad por CMV; pero muchos pacientes tienen replicación del virus que no puede ser detectada por PCR y que no tiene ninguna relevancia clínica para la enfermedad, pero que puede tener un gran impacto en la función aguda del injerto.

Para determinar el efecto del antiviral en el rechazo crónico se está planificando un estudio multicéntrico en el que se compare la administración de un antiviral, durante tres meses, con la administración de un antiviral por un año. Puede parecer absurdo administrar un antiviral si administramos micofenolato, prednisona o Imuran a todos los pacientes, pero si el virus es tan importante, por qué no reducir la replicación viral eficazmente aunque sea más caro, en vez de usar inmunosupresores que, según muchos estudios, no han sido capaces de reducir el rechazo crónico; por ejemplo, los riñones de los pacientes tratados con micofenolato siguen siendo disfuncionales a los cuatro años, a pesar de haberse reducido el rechazo agudo.

Prevención del CMV
En el estudio con valaciclovir se disminuyó significativamente la infección por CMV. Otro estudio de ganciclovir oral en trasplante hepático, también comparado con placebo, demostró que este medicamento reduce la enfermedad por CMV en el grupo de alto riesgo y en el de menor riesgo (Transplantation 2000 Sep 15;70(5):717-22). Pero aún queda 15 a 16% de enfermedad sin cura, es decir, no son drogas 100% eficaces, aunque han logrado reducir de 50% a 15% la enfermedad por CMV.

El problema es que el CMV de este 15% aparece tarde. Cuando el paciente está en profilaxis con valaciclovir durante tres meses, muy pocos enferman, pero en cuanto se detiene la administración del antiviral aparecen los casos. Lo mismo ocurre con el ganciclovir oral, hay pocos casos cuando los pacientes está recibiendo ganciclovir, pero cuando se suspende la droga, los casos aumentan mucho, de modo que lo que hacen estas drogas es retrasar la aparición del CMV, lo que significa que un paciente d (+) r(-), a los tres meses, parece estar fuera de peligro, pero a los seis meses de trasplante puede desarrollar una enfermedad por CMV, y si no se le da importancia a los síntomas, debido a que se hizo profilaxis durante tres meses, y no se trata en forma agresiva, puede ser tan complicado como las dos primeras semanas.

Por lo tanto, se necesitan drogas más eficaces para este grupo de pacientes en que el ganciclovir oral o el valaciclovir no es capaz de inhibir la replicación viral después de los tres primeros meses de profilaxis. Esto es lo que viene en el futuro, en el campo no sólo del CMV sino también del HHV6 y de la hepatitis C. Actualmente, está en estudio el valganciclovir, que es una copia del valaciclovir al que le han agregado un aminoácido, que es un éster de valina que ha aumentado la absorción de la droga de 15 a 70%, dando niveles tan altos como el ganciclovir i.v.

En un estudio de farmacocinética de fase I, que acaba de ser publicado, se compararon los niveles plasmáticos de ganciclovir (GCV) oral, ganciclovir i.v. y valganciclovir (VGC). A 28 receptores de trasplante hepático se les administró (aleatoriamente) 1 g de GCV oral 3 veces al día, 450 mg de VGC oral 1 vez al día, 900 mg de VGC oral o 5 mg/kg de GCV i.v. Se midieron las concentraciones plasmáticas de ambos a las 24 horas. La exposición de 450 mg de VGC (20.56 g/h/ml) fue similar a GCV oral (20.15 g/h/ml; y la exposición de 900 mg of VGC (42.69 g/h/ml) fue similar a la de GCV iv (47.61 g/h/ml ). O sea, tenemos una droga que por vía oral proporciona la misma exposición de droga que una de uso i.v., lo que abre la posibilidad de tratar la enfermedad por CMV por vía oral o de hacer profilaxis en pacientes de alto riesgo para evitar la aparición de CMV, o retrasar su aparición para cuando el paciente ya sea inmunocompetente (Antimicrob Agents Chemother 2000 Oct;44(10):2811-5)..

Manejo del paciente con enfermedad por CMV
Cuando se tiene un paciente con enfermedad por CMV se plantea cuánto ganciclovir se debe administrar, durante cuánto tiempo y por qué vía. En un estudio que se publicó hace poco se demostró la utilidad de usar carga viral, aunque es muy caro, pero se puede hacer indirectamente con antigenemia o con una PCR que se puede desarrollar, en cualquier hospital, en forma fácil. Cuando un paciente viene con enfermedad, el nivel de virus predice qué paciente va a recidivar si el tratamiento se suspende muy pronto. Cuando el virus no es detectable en sangre periférica por una PCR cuantitativa como el AMPLICOR COBAS, no se observan recidivas.

A todos los pacientes que llegaron con enfermedad por CMV se les administró ganciclovir i.v. durante 14 días; al término de este período y varios meses después se tomaron muestras para medir carga viral. Cuando ésta no había disminuido, aunque el paciente estaba clínicamente bien, siempre presentaba recidiva posteriormente, mientras que de los pacientes con baja carga viral, ninguno recidivaba. O sea, usando una carga viral cuantitativa, se comprueba que aunque el paciente clínicamente esté bien y aunque la antigenemia esté negativa, puede enfermar posteriormente (J Infect Dis 2000 Feb;181(2):717-20).

Por tanto, hay que buscar métodos, idealmente de diagnóstico molecular, para identificar a qué paciente se le puede o no suspender el tratamiento. Lo peor que se puede hacer, en el paciente que está clínicamente bien y que ha recibido ganciclovir i.v. por 14 días, es administrarle ganciclovir oral, porque aparecerá resistencia, debido a que estamos administrando ganciclovir oral a un paciente que tiene virus replicativo. Si se expone a un paciente a una droga que no es muy eficaz, porque no da niveles plasmáticos muy altos y hay carga viral, aunque sea de forma subclínica, que es indetectable con antigenemia, los virus van a empezar a replicar; se van a suprimir un poco con ganciclovir, pero luego la replicación va a aumentar y se van a hacer resistentes. Por esto, si se usa ganciclovir oral, se debe hacer al principio del trasplante, como profilaxis por los tres primeros meses, y no para continuar después de ganciclovir i.v. Es mejor detenerse en este punto y esperar a ver si el paciente recidiva. Si tenía virus, va a recidivar y en ese momento se debe tratar con ganciclovir oral, en dosis mayores, por más tiempo.

Hepatitis C
Se sabe que la hepatitis C se transmite en 100% en el transplante hepático, pero hay poco conocimiento acerca de su etiopatogenia. El gran problema de un paciente que va a trasplante hepático por cirrosis causada por la hepatitis C, es que el virus en sangre periférica está replicando en forma masiva. Si se pudiera reducir el nivel de virus pretrasplante a cero, el paciente tendría menos posibilidades de reinfectar el injerto; pero no hay ningún medio para hacer esto, de modo que se le trasplanta un hígado que no esté infectado, con lo que la carga viral disminuye un poco porque se ha sacado la fuente de replicación del virus; pero como hay muchos virus en sangre periférica, con el tiempo aparece replicación viral en 100% de los pacientes.

Hay un grupo de pacientes que tienen una replicación más rápida y ellos desarrollan cirrosis o hepatitis crónica activa. En cambio, en el grupo de replicación más lenta, estos procesos tardan mucho más tiempo. Esto se debería a la carga viral, de modo que se puede predecir que aquellos pacientes con alta carga viral pretrasplante tendrán mayor incidencia de cirrosis o de hepatitis crónica activa que aquellos que tenían una replicación viral menor, al año de trasplante.

Otro factor de riesgo para cirrosis o hepatitis C es la ocurrencia de algún evento postrasplante que induzca la replicación viral del HCV, como la inmunosupresión, lo que quiere decir que algunos esteroides o el OKT3 acelerarían más este proceso. Otro factor de inducción podría ser el CMV, el HHV6 u otro virus, ya que actúan como caldo de cultivo. Los virus interactúan entre ellos, inducen citoquinas e inmunosuprimen, especialmente, el CMV y el HHV6, puesto que todos los pacientes que desarrollan niveles altos de CMV postrasplante presentan una mayor progresión del virus y no hace falta esperar un año para ver la hepatitis en el injerto.

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