Resumen

Todas las personas que trabajan en unidades coronarias han sido testigos de cómo ha ido cambiando con el tiempo un aspecto importante de los pacientes que ingresan con angina inestable: su presentación clínica. Hoy en día es infrecuente ver pacientes con los llamados males anginosos o síndromes coronarios intermedios, enfermos que, pese a tener un tratamiento correcto, presentaban más de diez episodios diarios de dolor, con trastornos electrocardiográficos asociados.

Otra situación epidemiológica notable es que, a medida que pasa el tiempo, en las unidades coronarias se internan más pacientes con anginas inestables y menos IAM.

La comprensión de los mecanismos que intervienen en la fisiopatogenia de la angina inestable, estrictamente vinculados al blanco terapéutico, ha sido un elemento muy importante en el manejo de esta enfermedad, especialmente en lo que se refiere a la trombosis asociada a la obstrucción mecánica, al componente dinámico de la obstrucción, a la inflamación y con frecuencia, al aumento de la demanda de oxígeno.

Durante la cascada isquémica, a partir de la disrupción de la placa y de la activación plaquetaria se desarrollan distintos mecanismos de daño, incluso adhesión y agregación, que se pueden interferir en diferentes momentos con distintos tipos de agentes inhibidores de la agregación plaquetaria o de distintas fases de la coagulación.

Uno de los estudios más importantes acerca de este tema fue publicado en el año 88 por el Dr. Theroux, quien demostró por primera vez que la asociación de heparina y aspirina era capaz de reducir la morbimortalidad de los pacientes tratados por angina inestable y provocaba una disminución importante del riesgo de tener un IAM (N Engl J Med 1988 Oct 27;319(17):1105-11).

La gran duda que se presentó en la aplicación práctica de este estudio fue la dificultad de anticoagular con heparina por vía endovenosa a los pacientes tratados, quienes se pensaba que recibirían un beneficio importante.

A partir de los estudios del Dr. Theroux, distintas estrategias con heparina versus placebo demostraron los grandes beneficios del tratamiento con heparina. Se descubrió que no sólo la heparina no fraccionada, sino que pequeños fragmentos de ella eran capaces de activar la antitrombina de una manera especial y provocar un mecanismo de inhibición del factor Xa y actuar de esta manera sobre el factor X, inhibiendo el progreso de la cascada trombogénica.

Es de esperar que fragmentos menores que los que se conocen hasta hoy puedan llegar a tener efectos más controlables y más específicos sobre la inhibición de la trombina.

Heparinas de bajo peso molecular
En toda esta secuencia de observaciones surgió la posibilidad de que estos fragmentos de la heparina pudieran tener mejores acciones que las heparinas no fraccionadas, puesto que su vida media es más prolongada, su curva de dosis-respuesta más predecible, no necesitan control de hemostasia y hay una mayor disponibilidad después de la administración subcutánea, lo que permite que con una o dos administraciones se pueda obtener el efecto terapéutico buscado.

Además, hay diferencias mayores en el peso molecular, ya que se trata de pequeñas fracciones, en la capacidad de unión a las proteínas plasmáticas y en otras características como la biodisponibilidad, la vida media, la curva de dosis-respuesta, la acción antiplaquetaria y una serie de acciones farmacológicas propias de las heparinas de bajo peso.

Las heparinas de bajo peso son química y farmacológicamente diferentes, tanto en su actividad como factor antiXa, como en la relación del factor Xa/antiXa. También son físicamente diferentes. Están las heparinas no fraccionadas, por un lado, y, por otro, existe un conjunto de heparinas más pequeñas (fragmentos de la primera), de preparación sintética, que son diferentes entre sí, pero que tienen efectos farmacológicos similares entre ellas y distintos de los de las heparinas no fraccionadas.

Sin embargo, en una serie de estudios en que se administraron los distintos tipos de heparina y en que los objetivos no fueron totalmente iguales, las heparinas de bajo peso, sobre todo en los primeros días de la angina inestable sin supradesnivel del segmento ST, tuvieron efectos semejantes a la heparina no fraccionada en lo que se refiere a infarto y mortalidad, y mostraron efectos beneficiosos sobre la probabilidad de nuevos episodios. Sin embargo, lo más importante es que actúan en los casos de refractariedad anginosa.

Estudios
Cuando se comparan las heparinas de bajo peso con la heparina no fraccionada se ve una franca tendencia a la mejoría con las primeras. Esta tendencia se observa a los 14 días, en los estudios ESSENCE y TIMI 11-B. En un metaanálisis, las heparinas de bajo peso molecular presentaron un beneficio adicional importante respecto del tratamiento estándar y fueron muy útiles en el tratamiento de pacientes con angina inestable (Semin Thromb Hemost 1999;25 Suppl 3:113-21).

En cuanto a los tiempos de administración de la heparina, hay diferencias en la aparición de los distintos episodios hemorrágicos asociados con cada una de las administraciones y se puede observar que, en los estudios más importantes, sólo hay pequeñas diferencias en las hemorragias de los sitios de punción, que no es significativa.

Los tiempos de administración de la heparina fueron pequeños en el ESSENCE y en el TIMI 11B, que fueron estudios muy parecidos, sólo que en uno se administró un pequeño bolo endovenoso, y en el otro se administró sólo la dosis subcutánea.

En otro estudio (FRISC I) se administró heparina a pacientes que presentaban mayor tiempo de episodios anginosos, más tiempo de dolor y más tiempo desde el episodio anginoso hasta la incorporación al estudio, y se les dio en la primera etapa una duración mayor. Lo más importante es que, con un pequeño lapso de administración de heparina de bajo peso, se veía una mejoría significativa en los pacientes tratados.

En el estudio FRISC II se asignaron los pacientes a una estrategia invasora o a una estrategia conservadora. A diferencia de otros estudios, todos los pacientes estaban correctamente tratados y estabilizados, y se observó que el procedimiento invasor tenía ventajas significativas en el tratamiento de los enfermos, sobre todo después de las primeras horas. Siempre llamó la atención la baja incidencia de complicaciones graves que tuvo la estrategia invasora en este grupo (Lancet 1999 Aug 28;354(9180):708-15).

En estos estudios se observó que la influencia de la heparina de bajo peso fue mayor en el grupo que recibió la estrategia invasora, ya que estos pacientes fueron los que mejor evolucionaron desde un principio. Por lo tanto, hay grandes e importantes beneficios en el tratamiento de la angina inestable con heparinas de bajo peso molecular, ya que son fáciles de obtener, no necesitan control de hemostasia, son de administración sencilla y benefician tanto a los pacientes estándar como a los pacientes más graves, como lo demostró el hecho de que los pacientes que presentaban troponina T elevada fueron los que obtuvieron mayores beneficios (Eur Heart J 1998 Nov;19 Suppl N:N51-8).

Cuando se analizan distintos tipos de estrategias invasoras o menos invasoras (médicas), se hace referencia a una serie de estudios realizados en pacientes parecidos, y se trata de obtener conclusiones del conjunto de los estudios: TIMI IIIB, FRISC, FRISC II, OASIS, VANQWISH, etc.

En este último punto, cabe señalar que no se incorporaron pacientes con angina inestable, sino que eran pacientes con infarto no Q, lo que significa que algunos enfermos con infarto tipo ST, en las primeras horas de evolución, entraron en este estudio. Estos eran los pacientes más graves, los que después de entrar como angina inestable hacen su infarto en la evolución, a diferencia de los que presentaban angina inestable.

Si se hace un análisis del registro, se observa que, separados por estrategia, no hay una diferencia real entre estos tratamientos, pero hay una mayor incidencia de complicaciones en los pacientes que utilizaron el tratamiento invasor (J Am Coll Cardiol 2001 Jan;37(1):19-25).

Como conclusión, se puede decir que los resultados de diversos estudios clínicos aleatorios, que utilizaron distintas formas de heparina de bajo peso molecular, han demostrado que en la fase inicial de los síndromes coronarios agudos estas heparinas son tan eficaces como las heparinas no fraccionadas para reducir la muerte y el infarto, y el mayor beneficio se ha observado en los pacientes refractarios a otros tratamientos. En cambio, es dudoso su beneficio en pacientes de bajo riesgo.

Decir que una heparina de bajo peso es mejor o peor que otra heparina de bajo peso es algo muy subjetivo, porque hasta ahora no se ha hecho una comparación real entre distintas heparinas de bajo peso, a pesar de que los mejores resultados se han observado con la enoxaparina en los estudios TIMI 11B y ESSENCE.

Asociación de heparina con inhibidores IIb-IIIa
En la práctica, no está claro el beneficio de la asociación de heparina con bloqueadores de los receptores plaquetarios IIb-IIIa. Las heparinas de bajo peso pueden favorecer la actividad antitrombótica de estos bloqueadores, porque tienen menos efectos sobre la actividad plaquetaria que las heparinas no fraccionadas.

Hay por lo menos tres líneas de estudios de tamaño pequeño y no concluyentes, pero que al menos muestran que no es una combinación perjudicial, y que pueden abrir perspectivas interesantes cuando se investigue un mayor número de pacientes.

Los estudios CAPTURE y NICE 2, 3 y 4 se refieren a distintos tipos de estrategias para la asociación de dalteparina, abciximab y angioplastía (J Invasive Cardiol 2000 Dec;12 Suppl E:E14-8; discussion E25-8).

Aspectos sin resolver
Hay una serie de interrogantes que habrá que responder en los próximos años:

• ¿A cuánto tiempo se extienden los beneficios de las heparinas de bajo peso?
• ¿Hay reactivación trombótica después del beneficio inicial?
• ¿Las heparinas de bajo peso pueden ser útiles más allá del momento inicial de los síndromes coronarios agudos, en la revascularización tardía?
• ¿Cuál es su utilidad clínica en la asociación con los bloqueadores plaquetarios IIb-IIIa? ¿Hay diferencias en la eficacia clínica entre las distintas heparinas de bajo peso?
• ¿Se pueden extrapolar los resultados de los ensayos clínicos a los pacientes de bajo riesgo?
• ¿Cuáles son las perspectivas de las nuevas formas o de los nuevos fragmentos de heparinas de bajo peso molecular?

Hace muchos años que se está intentando usar una serie de inhibidores directos de la trombina que teóricamente son fáciles de controlar, en cuanto a la hemostasia. Esto llevó a realizar algunos estudios como el GUSTO IIB y el OASIS II, que estudiaron la seguridad de la administración de heparina e hirudina durante siete días en pacientes con angina inestable. En ellos se observó que no había diferencia en cuanto a la peligrosidad de una droga respecto a la otra, y que habría algún beneficio en los objetivos asociados de la hirudina; sin embargo, hubo un aumento en la cantidad de episodios hemorrágicos menores que llegó a ser significativo.

Así, a pesar de que hubo una disminución de los episodios que alcanzó valores significativos en los pacientes tratados con hirudina, su aplicación clínica se vio limitada por un aumento de las hemorragias menores, las que no se pudo prever con los controles de la coagulación. Debido a esto, en la práctica clínica todavía no hay una presencia importante de estos agentes antitrombínicos directos y se espera la realización de nuevos estudios que aporten mayores informaciones.

A pesar de que ya existe una tendencia que favorece la hirudina sobre la heparina, al comparar sus efectos, aún no hay una aplicación práctica de la primera. En el estudio del grupo Helvética se analizaron las distintas formas de hirudina versus heparina y su efecto en la prevención de la reestenosis post angioplastía, y se observó un efecto beneficioso inicial de la hirudina, pero se fue diluyendo con el tiempo (N Engl J Med 1995 Sep 21;333(12):757-63).

Por eso, si bien es una línea abierta, hoy no tiene aplicación práctica. En los distintos estudios realizados en pacientes con síndrome isquémico agudo con hirudina, asociada o no a trombolíticos, se observa alguna pequeña diferencia favorable, pero la incidencia de hemorragias menores, no previsibles con los controles de hemostasia, dificulta su aplicación práctica.

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