Resumen

Introducción
Las infecciones en el adulto mayor representan hoy un problema serio y prominente. Felizmente, después de un período de olvido y descuido, hoy reciben la atención que merecen gracias al advenimiento de la geriatría, que ha realzado la importancia de este grupo etario, y al cambio en la estructura demográfica que ha ocurrido en los países industrializados, y que también está afectando a los países en vías de desarrollo, denominado envejecimiento demográfico.

El número de personas mayores de 65 años ha aumentado de 150 millones, en 1950, a 419 millones en 2000, es decir, más de tres veces, llegando a constituir el 6,9% de la población mundial, y se estima que en 2030 este grupo poblacional excederá los mil millones de personas en el mundo. En los Estados Unidos, los adultos mayores representan el 20% de la población; en Europa la cifra llega a 23%; y en América Latina la cifra es menor, con 11,5%, pero esta situación está cambiando muy rápidamente y se estima que en el año 2030, 75% de los adultos mayores residirán en países subdesarrollados. Este fenómeno, que se conoce con el nombre de transición demográfica, está ocurriendo a una velocidad mucho mayor que en los países desarrollados, en los cuales este proceso tardó 100 años. La otra diferencia es que este cambio ocurrirá en países cuyos sistemas de salud no son equivalentes a los de países europeos o de Estados Unidos, desde el punto de vista de los cuidados médicos.

En el censo chileno del año 2002, la población de adultos mayores llegaba a 8%, es decir, 1.217.576 adultos mayores. Esta transición demográfica se asocia con una transición epidemiológica en las causas de mortalidad; se estima que en 2020, 75% del total de muertes se deberían a enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como diabetes mellitus, cáncer y enfermedades cardiovasculares, aunque el efecto que tienen las infecciones en la mortalidad del adulto mayor todavía es significativo. En Estados Unidos, según estudios epidemiológicos, se estima que más de 5% de los ancianos morirán como consecuencia de una infección, pero esta cifra aumenta a 20-30% en los estudios de autopsia, cifras que son similares a las de los países subdesarrollados. De hecho, entre 2000 y 2050 va a haber un aumento mundial de la población mayor de 65 años (Fig. 1).

Figura 1. Envejecimiento poblacional mundial (Fuente: U.S. Bureau of the Census 2000).

Existen diferencias en las principales causas infecciosas de muerte entre los países desarrollados y en los países en vías de desarrollo. En estos últimos, las principales causas de muerte son: infecciones del tracto respiratorio, cuadros diarreicos, tuberculosis (TBC), malaria y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que en total corresponden a 90% de las infecciones en países de Asia o África. En los países desarrollados las infecciones respiratorias también ocupan el primer lugar, pero aparecen infecciones del torrente sanguíneo, infecciones del tracto urinario e infecciones del tubo digestivo, piel y tejidos blandos, que equivalen a 90% de las infecciones; el 10% restante corresponde a TBC, hepatitis B y C y SIDA. Chile, a pesar de ser un país en desarrollo, por su estructura de salud pública se asemeja más al perfil de un país desarrollado.

Los adultos mayores son usuarios frecuentes de las Unidades de Cuidado Intensivo (UCI). Casi 50% de los pacientes de las UCI, en Estados Unidos, son mayores de 65 años; esta situación se ha extendido a otros países y va de la mano del envejecimiento poblacional. La edad sería un indicador de menor sobrevida en estos pacientes, pero es un tema controvertido al que se hará referencia más adelante.

La sepsis es la vía final común de presentación de las infecciones graves y corresponde al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), de origen infeccioso, que en general se asocia con 30% a 50% de mortalidad. La sepsis grave significa que además hay disfunción de un órgano o anormalidades por hipoperfusión, inducidas por un cuadro infeccioso. En la actualidad, la sepsis grave en el adulto mayor constituye un problema de salud pública y, según algunos estudios, la edad constituiría un predictor independiente de incidencia de sepsis y mortalidad por esta causa.

Cada año, en Estados Unidos, 750.000 pacientes desarrollan sepsis y más de 60% de estos casos corresponden a mayores de 65 años; el porcentaje en las UCI de Santiago de Chile sería similar. A pesar de que, proporcionalmente, el número de adultos mayores con sepsis grave que reciben tratamiento es menor, este grupo de pacientes consume una gran cantidad de recursos, cada vez mayor. Cerca de 60% de todos los días ocupados en una UCI son atribuibles a pacientes mayores de 65 años y la incidencia de sepsis aumenta con la edad, de modo que alrededor de 60% de los pacientes con sepsis que ingresan a la UCI cada año, tienen más de 65 años de edad. Por otra parte, la incidencia de la sepsis es de 2,4 a 3 casos/1000 habitantes, pero, en mayores de 85 años, la incidencia aumenta a 26/1000, es decir, 10 veces más. En cuanto a las causas, en un estudio de cohorte se observó que los adultos mayores tenían mayor probabilidad de desarrollar infecciones por gramnegativos; la sepsis fue de origen respiratorio o genitourinario, y la neumonía fue la causa más común de sepsis como entidad individual. El impacto económico es impresionante, ya que en 1995, el gasto en salud por sepsis, en Estados Unidos, fue de 16,7 mil millones de dólares y el costo atribuible a los mayores de 65 años fue sobre 50%, alcanzando a 8,7 mil millones de dólares.

Las Figuras 2 y 3, que corresponden a datos de un estudio de Angus, ilustran lo expuesto. La incidencia y el número de casos de sepsis aumentan con la edad en forma exponencial, a partir de los 45 a 50 años (Fig. 2). Al analizar la incidencia y mortalidad por sepsis, según sexo, se observa que los hombres tienden a morir más que las mujeres, pero la mortalidad de las mujeres también aumenta con la edad (Fig. 3). Por otro lado, el costo atribuible a la sepsis, en miles de millones de dólares, aumenta a medida que avanza la edad.

Figura 2. Sepsis: casos e incidencia según edad (Angus D et al, Crit Care Med 2001; 29: 1303-9).

Figura 3. Sepsis: mortalidad e incidencia según sexo y edad (Angus D. et al Crit Care Med 2001; 29: 1303-9).

Los adultos mayores tienen factores de riesgo propios para desarrollar infecciones severas: demencia, delirio, aspiración; disminución del reflejo de la tos; deficiencia endocrina; desnutrición; inmunosenescencia; requieren múltiples procedimientos e instrumentalización; con frecuencia están institucionalizados u hospitalizados; y sufren de inmovilidad y alteraciones de la barrera cutánea, todo lo cual determina algún grado de deficiencia inmunológica que limita la defensa contra las infecciones. Por otro lado, tienen factores de riesgo para desarrollar sepsis y mortalidad: presentan más comorbilidades, lo que se asocia con mayor mortalidad; tienen disminuida su reserva funcional y mayor prevalencia de limitaciones funcionales. A esto se agrega que tienen intactas, o incluso, facilitadas, las respuestas inmunes innatas y la producción de citoquinas.

Respecto a las comorbilidades, en un estudio se encontró que los pacientes de 75 años con sepsis presentaban con mayor frecuencia enfermedades crónicas, como hipertensión arterial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer, cirugía reciente e infarto agudo al miocardio. En otro estudio, realizado por Girard en pacientes sépticos, los mayores de 65 años presentaban el doble de probabilidades de tener al menos un cuadro comórbido asociado. Al comparar a los pacientes sin comorbilidad y con comorbilidad, según edad, se observó una diferencia significativa en la mortalidad por sepsis, que fue mayor en los pacientes con comorbilidades, aunque esta diferencia tendió a igualarse en edades sobre los 85 años (Fig. 4).

Figura 4. Mortalidad por sepsis según edad y comorbilidades (Girard T et al Clin Infect Dis 2005; 40:719-2.

Las comorbilidades como la diabetes mellitus, la enfermedad arterial oclusiva de extremidades inferiores y la EPOC predisponen a cuadros infecciosos como neumonía, ITU e infecciones de piel y tejidos blandos.

La instrumentalización y los procedimientos son, a menudo, necesarios para los pacientes por sus comorbilidades: sonda Folley; catéter venoso central; ventilación mecánica; intubación o incluso traqueotomía, si la ventilación mecánica es prolongada. Todos estos procedimientos comprometen las barreras naturales de la inmunidad innata y generan puertas de entrada para infecciones. Además, estos pacientes, por sus enfermedades crónicas, suelen necesitar marcapasos, prótesis valvulares u ortopédicas, los cuales también aumentan el riesgo de padecer una infección grave. A modo de ejemplo, los factores anteriores pueden predisponer a neumonía aspirativa asociada con ventilación mecánica, ITU recurrentes, infecciones del torrente sanguíneo e infecciones asociadas con cuerpos extraños.

Las limitaciones funcionales propias de estos pacientes hacen que con frecuencia presenten problemas neurológicos y, por tanto, tengan dificultades de deglución, reflejo de la tos disminuido, alteraciones de conciencia, incontinencia de esfínteres, reposo prolongado, etc., todos factores que los predisponen a adquirir neumonía, ITU, escaras e infecciones de tejidos blandos.

La institucionalización se asocia con colonización orofaríngea y con otros tipos de bacterias que pueden ser más agresivas o más resistentes, como los bacilos gram negativos. De hecho, la flora bacteriana se muestra más resistente que la de los pacientes adultos mayores de la comunidad.

La desnutrición también es un factor importante: se ha visto que entre 30% y 60% de los adultos mayores hospitalizados están desnutridos, debido a inactividad; pobre movilidad; limitación funcional; además de las dietas inadecuadas, las enfermedades crónicas, demencia, depresión, dentadura en mal estado y la polifarmacia. Todos estos factores inciden en la debilidad que muestran estos pacientes para defenderse contra las infecciones.

La inmunosenescencia conlleva alteraciones de la respuesta inflamatoria secundarias al envejecimiento, que aumentan el riesgo de infección sistémica y sepsis y que son de etiología multifactorial. Los componentes celulares básicos de la inmunidad innata, es decir, macrófagos, polimorfonucleares y células natural killer, no presentan alteraciones mayores; es la respuesta inmune adaptativa la que más se compromete con la edad. Este proceso comienza de manera precoz.

Se altera especialmente la función de los linfocitos T CD8, la de los linfocitos T CD4, pero en menor grado, y también se compromete la respuesta adaptativa humoral de los linfocitos B. El timo queda reemplazado por tejido graso, con lo que disminuye la población de linfocitos T CD4 naive. Los linfocitos generan menos IL-2, factor fundamental para la coestimulación y activación de ciertas poblaciones linfocitarias, de modo que éstas tienen limitada su capacidad proliferativa. Aumenta el riesgo de patógenos intracelulares como, por ejemplo, Listeria monocytogenes, y, por consiguiente, el riesgo de sepsis, bacteremias y meningitis. Los linfocitos B disminuyen en forma gradual. La respuesta a los antígenos conocidos, conocida como memoria inmunológica, se conserva, aunque la respuesta a antígenos nuevos está disminuida. Por otra parte, las moléculas de coestimulación que permiten la comunicación entre linfocitos B y T para producir respuestas de proliferación, disminuyen. En cuanto a la generación de citoquinas, la respuesta es heterogénea: por una parte aumentan TNF alfa y las IL-1, 3, 4, 6 y 10 y por otra parte, la relación antiinflamatoria/proinflamatoria está elevada, lo que se relaciona con un aumento en la mortalidad.

La sepsis se caracteriza por una compleja interacción de respuestas inflamatorias, antiinflamatorias y protrombóticas que conducen a la hipoperfusión e injuria endotelial. En los adultos mayores con sepsis hay importantes alteraciones fisiopatológicas; por ejemplo, en un estudio efectuado en pacientes mayores de 80 años se demostró un aumento significativo del TNF alfa. Además, se ha demostrado un aumento de las moléculas “de adhesión”, que atraen neutrófilos y favorecen su llegada a la pared del vaso produciendo injuria endotelial e hipoperfusión, todo lo cual genera una escalada que lleva al paciente a la muerte, y un aumento de las IL-1, 6, TNF alfa y factores de coagulación, lo que indica que la sepsis es un fenómeno protrombótico, que activa las vías inflamatorias y las de la coagulación.

En cuanto a la presentación clínica y a las dificultades diagnósticas de la sepsis en el adulto mayor, se deben considerar varios aspectos. La fiebre, que se suele considerar como un síntoma o signo cardinal para afirmar la gravedad del cuadro infeccioso, puede estar atenuada o ausente, como se observó en un estudio en el que la fiebre estuvo ausente en 13% de los pacientes mayores de 65 años, frente a 4% de los menores de esa edad. En otro estudio se encontró que 50% de los pacientes tuvo una respuesta febril atenuada frente a la infección, es decir, menos de 38 ºC. Por lo tanto, la fiebre no es un factor de tanta utilidad en los adultos mayores.

Las presentaciones clínicas en este grupo etario muchas veces son poco específicas, no apuntan a un foco y con frecuencia son atípicas: delirio, debilidad, anorexia, compromiso del estado general, incontinencia urinaria, lipotimias, confusión, rebajamiento de conciencia. Estas manifestaciones se podrían atribuir a la enfermedad de base o a la edad, pero muchas veces pueden formar parte de un cuadro infeccioso grave, insospechado. En un estudio, la incidencia de taquicardia e hipoxemia fue menor en mayores de 75 años, mientras que la taquipnea y el compromiso de conciencia fueron más frecuentes.

Al problema diagnóstico se suma el hecho de que la toma de muestra es más compleja, ya que muchos pacientes están deshidratados o tienen un acceso venoso difícil, no expectoran o tienen problemas en la caja torácica, o son pacientes anquilosados, todos factores que dificultan la toma de radiografía de tórax. En consecuencia, el estudio diagnóstico, la toma de muestra microbiológica y el hallazgo del agente etiológico son complejos.

En cuanto a los factores que inciden en el pronóstico, muchos estudios señalan que en adultos mayores la edad sería un factor relacionado con la sepsis, independiente de la gravedad de la enfermedad y de la presencia de comorbilidad. En un estudio clásico publicado por Angus en la revista Critical Care Medicine, en 2001 (1), se describió una cifra mundial de mortalidad asociada con sepsis de 28%, la que sube a 38% en mayores de 85 años. Knaus estudió a 58.737 pacientes y demostró que el aumento de la edad se asocia en forma independiente con una mayor mortalidad a los 28 días de cumplir con los criterios diagnósticos de sepsis (2).

Sin embargo, otros autores proponen que la gravedad de la enfermedad, y no la edad, estaría más relacionada con la mortalidad. De hecho, como ya se dijo, en sepsis, la asociación entre edad y mortalidad no se ha observado de manera uniforme en estudios epidemiológicos. En un estudio en que participaron 406 pacientes con sepsis, la edad fue un factor de riesgo de mortalidad cuando se realizó un análisis univariado, pero desapareció como factor de riesgo de mortalidad al hacer un análisis multivariado y, en otro estudio en que se evaluó a pacientes con bacteremia por bacilos gram negativos, no se logró demostrar que la edad se asociaba independientemente con mortalidad debida a sepsis.

En un estudio realizado en la Universidad Católica y presentado en el Congreso de Cuidados Intensivos de 2004, en que participaron 115 pacientes, se evaluó el shock séptico en el adulto mayor, en menores y mayores de 70 años y se concluyó que los pacientes mayores de 70 años no presentan una evolución más prolongada en la UCI, ni mayor mortalidad que los pacientes más jóvenes, porque lo que sucede, especialmente en hospitales públicos, es que al paciente no se le permite ingresar a la UCI, precisamente por su edad. Según estos resultados, se justificaría dicho ingreso, sobre todo si la familia y el paciente están de acuerdo.

El tratamiento es similar en pacientes jóvenes y adultos mayores. Las medidas son: control de la fuente y uso de antibióticos; resucitación agresiva; drotrecogin alfa, corticoides; estrategias de transfusión; ventilación mecánica; sedantes, analgésicos y otras. Es fundamental un esquema antibiótico adecuado que cubra todo el espectro de microorganismos probablemente causales, desde el punto de vista epidemiológico, y que se inicie en forma precoz, ya que tanto la elección errada como el inicio tardío de esta terapia se asocian con mayor mortalidad. A su vez, la recuperación es imposible si existe un foco sin drenar, aun con terapia antibiótica, por lo que el papel del cirujano también es fundamental.

El drotrecogin alfa (Xigris) corresponde a proteína C activada y tiene un efecto antitrombótico, antiinflamatorio y profibrinolítico. El estudio PROWESS (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) (3), publicado en New England Journal of Medicine, sobre el uso de este medicamento, demostró que disminuía la mortalidad en pacientes más graves. Se observó que su administración en un subgrupo del estudio, compuesto por 386 pacientes adultos mayores, condujo a una reducción de 15% en el riesgo absoluto de morir. Esta cifra es más alta que la cifra global del estudio PROWESS. Los adultos mayores no experimentaron más sangrado, que es el efecto indeseable más importante, comparados con pacientes más jóvenes; por lo tanto, se puede ofrecer como terapia a un paciente grave.

En la curva de sobrevida de Kaplan Meyer se puede ver que, a los dos años, los pacientes mayores de 75 años que recibieron Xigris tienen mejor sobrevida, en comparación con quienes recibieron placebo (Fig. 5) (4).

Figura 5. Sobrevida a dos años: pacientes mayores de 75 años tratados con Xigris (Wesley E. et al Clin Infect Dis 2003; 37: 187-95).

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