Revista Biomédica Revisada Por Pares
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Simposio Internacional "Dietas Mediterráneas", realizado los días 26 y 27 de octubre de 2001.
Organizan: Proyecto Ciencia, Vino y Salud, Programa Bases Moleculares de las Enfermedades Crónicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. Editor Científico: Dr. Federico Leighton.
Introducción
Es ampliamente conocido el hecho de que poblaciones de los países mediterráneos poseen protección frente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
El estudio clásico acerca de este tema es el estudio de los siete países, puesto que con él se demostró que los países del Mediterráneo presentaban una menor mortalidad en comparación con los Estados Unidos, y países de Europa del Norte (Tabla I). Esta diferencia en mortalidad coronaria se atribuyó al patrón dietario característico de esas poblaciones, que se caracteriza por un consumo importante de frutas y verduras, y, por lo tanto, de antioxidantes, un mayor consumo de pescado, bajo consumo de carnes, aceite de oliva como principal fuente de grasas y consumo moderado de vino con las comidas.
Tabla I. Estudio de los siete países - 1960.
Esta evidencia también se encontró en el estudio Lyon de prevención secundaria (Lyon Heart Study), en el que se intervino a los pacientes con una dieta mediterránea y una dieta control, y se observó que la dieta mediterránea reducía los episodios cardiovasculares hasta en 70% (Figura 1).
Figura 1. Lyon Heart Study.
Por lo tanto, hay evidencias clínicas y epidemiológicas suficientes para afirmar que la dieta mediterránea tiene un efecto protector, en cuanto a enfermedades cardiovasculares.
Disfunción endotelial
Hoy se sabe que uno de los episodios iniciales en el desarrollo de la aterosclerosis es un fenómeno conocido como disfunción endotelial. Normalmente, el endotelio es un órgano que tiene importantes funciones, tales como regular el tono vasomotor, mantener la integridad vascular, controlar los fenómenos de trombosis, controlar la proliferación celular y otros.
La alteración de estas funciones corresponde al fenómeno denominado disfunción endotelial, que se describió en un trabajo clásico, realizado en 1986, en un paciente portador de ateroesclerosis, que recibió una infusión intracoronaria de acetilcolina, la que normalmente debía inducir un estado de vasorrelajación. Sin embargo, en este paciente se produjo una vasoconstricción paradójica, lo que habla de una alteración del endotelio en la liberación de sustancias vasodilatadoras, en respuesta a algunos estímulos.
Uno de los vasodilatadores más importantes del endotelio es el óxido nítrico (NO).
Se han descrito varios factores que alteran la función del endotelio. La mayoría de ellos son los conocidos factores de riesgo cardiovascular: hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión arterial, tabaquismo, hiperhomocisteinemia y otros. Esta disfunción endotelial va a llevar a un estado de vasoconstricción, proliferación celular y trombosis, que va a favorecer el proceso de la formación de la placa de ateroma (Figura 2).
Figura 2. Disfunción endotelial. Causas y efectos.
Evaluación de la función endotelial
Hoy existen varios métodos para evaluar la función endotelial, agrupados como sigue:
Invasivos
No invasivos
Circulantes: ADMA, ET-1, Factor vWF, TPA-PAI-1, moléculas de adhesión.
Los más invasivos, como la arteriografía, ya casi no se usan, pues se han desarrollado métodos no invasivos de alto nivel de reproducibilidad, entre los cuales se destaca el ultrasonido de la arteria braquial. Otro método es la determinación plasmática de factores de activación endotelial, tales como moléculas de adhesión, factor de von Willenbrand e inhibidor del activador del plasminógeno, entre otros.
Ultrasonografía de la arteria braquial: Con este método se mide el diámetro de la arteria braquial a nivel proximal, utilizando un transductor, en condiciones basales. Luego, con un manguito de esfingomanómetro, se produce compresión para inducir isquemia durante cinco minutos, y, un minuto después de soltar el manguito, se vuelve a medir el diámetro de la arteria braquial. Cuando el endotelio está sano, libera sustancias vasodilatadoras y se produce un aumento del diámetro en 10%, aproximadamente (Figura 3).
Figura 3. Función endotelial. Evaluación no-invasiva.
Este método se basa en que existen varios estímulos que pueden hacer que la célula endotelial libere sustancias vasodilatadoras y uno de ellos es el shear stress o impacto que se produce al soltar el manguito después de una etapa de isquemia. En este caso, se activa la enzima clave de la síntesis de NO, la NO sintetasa endotelial, y se produce NO a partir de L-Arginina, que va a actuar sobre la célula blanco, que es la célula muscular, en la cual produce relajación muscular a través de la liberación de GMP cíclico (Figura 4).
Figura 4. Vía L-arginina - óxido nítrico.
Factores capaces de modular la función endotelial
Actualmente, hay varios reconocidos; muchos de ellos son dietarios, como los antioxidantes y los ácidos grasos Omega-3, y también se sabe de algunos fármacos, como las estatinas y algunos antihipertensivos.
Intervenciones que mejoran la función endotelial:
Hay cinco aspectos de la dieta mediterránea cuyo efecto positivo sobre la función endotelial está avalado por una cantidad de trabajos científicos:
Ácidos grasos omega-3
Existen varios trabajos. En uno de los más recientes se hizo una intervención en pacientes con hipercolesterolemia durante tres meses; se les administró ácidos grasos omega-3, en dosis de 4 g/día, o placebo. Los resultados fueron claros: sólo en los pacientes que recibieron ácidos grasos omega-3 se produjo un incremento de la dilatación vascular mediada por flujo en la arteria braquial. El otro efecto que se observó fue una reducción importante de los triglicéridos plasmáticos (Figura 5).
Figura 5. Función endotelial y ácidos grasos omega-3.
Para investigar cómo los ácidos grasos omega-3 modifican la función endotelial, se hizo un trabajo muy bonito, también del año 2001, en el cual se incubaron células endoteliales in vitro, en este caso con ácido eicosapentaenoico, y se observó que se producía un incremento en la producción de NO en comparación con el control (Figura 6).
Asimismo, en ese trabajo se evaluó el efecto de los ácidos grasos omega-3 sobre la NO sintetasa endotelial asociada a la membrana. Esta enzima se encuentra inactiva en la membrana de la célula endotelial, asociada con una proteína llamada caveolina. Cuando se activa la enzima, se separa de la caveolina, migra hacia el citosol y aumenta la producción de NO. La bradiquinina produce este efecto al aumentar el calcio intracelular y en este estudio los ácidos grasos omega-3 tuvieron el mismo efecto que la bradiquinina, con un efecto notablemente distinto del control. Por lo tanto, el efecto de los ácidos grasos omega-3 estaría dado en parte por una activación de la NO sintetasa endotelial (Figura 7).
Figura 6. Producción de NO. Efecto de EPA.
Figura 7. Efecto omega-3 sobre eNOS.
En otro trabajo, se midió el efecto de los ácidos grasos sobre la expresión de moléculas de adhesión, en este caso de ICAM-1. Se incubaron células endoteliales y se las estimuló para que produjeran estas moléculas de adhesión. Al incubar con grasas saturadas, no se produjo ningún cambio en la expresión de moléculas de adhesión, pero, cuando se incubaron con grasas poliinsaturadas, se produjo una inhibición de la expresión del ICAM, y lo más interesante fue que el grado de inhibición fue mayor, a mayor número de dobles enlaces del ácido graso poliinsaturado, de modo que el docosahexaenoico fue el ácido graso que tuvo el mayor efecto inhibitorio en la expresión del ICAM. Se dedujo que la presencia de dobles enlaces es un requisito estructural importante para este efecto (Tabla II).
Tabla II. Ácidos grasos y expresión de moléculas de adhesión.
Por lo tanto, se puede afirmar que los ácidos grasos omega-3 tienen un efecto beneficioso sobre la función endotelial mediante:
Grasas saturadas y trans
En un estudio, se administró en forma aguda una comida rica en grasas (50 gr de grasa), la mayor parte como grasa saturada, y se midió la dilatación mediada por flujo en condiciones basales y varias horas después de recibir la comida. Cuando los pacientes recibían la comida rica en grasas, se producía una disminución de la dilatación vascular, efecto que no se observó cuando los mismos pacientes recibieron una comida isocalórica, pero sin grasa (Figura 8).
En ese mismo estudio se observó que, cuando los pacientes consumían la comida rica en grasas, se producía un incremento importante de los triglicéridos plasmáticos, pero lo más interesante fue que hubo una correlación inversa entre los triglicéridos y la dilatación vascular, por lo que los autores de este trabajo postularon que el mecanismo del deterioro de la función endotelial producido por la comida hipergrasa sería un aumento de los triglicéridos que inducirían un mayor estrés oxidativo (Figura 9).
Figura 8. Grasa dietaria y función endotelial.
Figura 9. Triglicéridos postprandiales y dilatación vascular.
Respecto a las dietas trans, que son de muy bajo consumo en los países mediterráneos, en comparación con los Estados Unidos y con los países del Norte de Europa, se hizo un estudio en participantes sanos que recibieron, durante un mes, dos dietas que se diferenciaban sólo en que una de ellas tenía 9% de grasas trans y la otra tenía 22% de grasas saturadas (en el fondo, se reemplazó el 9% de grasas trans por grasas saturadas), y se midió la dilatación vascular al final de cada etapa dietaria. Se encontró que las grasas trans eran aún más perjudiciales que las grasas saturadas, en cuanto a función endotelial, y lo interesante fue que hubo una asociación entre la reducción de colesterol HDL y el efecto perjudicial sobre la función endotelial inducido por la dieta trans .
Por lo tanto, aquí hay otro factor que explica el efecto protector de las dietas mediterráneas, dado que en éstas hay un contenido bajo o menor de grasas saturadas y grasas trans.
Grasas monoinsaturadas (MUFA)
El alto consumo de MUFA, como aceite de oliva, es un sello característico de la dieta mediterránea. Hay un trabajo publicado en Lancet que parece un poco contradictorio, o quizá el resultado no fue el que se esperaba, en que se administró una comida rica en MUFA, pero que no era aceite de oliva sino un aceite de maravilla enriquecido con ácido oleico, y se comparó con una dieta con alto contenido de hidratos de carbono, en estado de ayuno y tres horas postprandial. Curiosamente, la comida rica en MUFA, gracias a este aceite de maravilla enriquecido con ácido oleico, produjo una disminución de la dilatación vascular en comparación al ayuno; en cambio, la dieta rica en hidratos de carbono produjo incluso un aumento de la dilatación vascular (Figura 10).
Figura 10. Función endotelial y grasa monoinsaturada.
Estos resultados pueden ser un poco contradictorios con lo previsto, en términos de las dietas MUFA, pero quizá se puede explicar con los resultados de otro trabajo, también de carga aguda, en el que se aportaron distintos tipos de comida. Primero se administró una comida rica en aceite de oliva, pero con bajo contenido de antioxidantes propios de este aceite, con lo que se observó un incremento importante de los triglicéridos y un deterioro de la dilatación mediada por flujo, tres horas postprandial.
Sin embargo, en concordancia con los datos que mostró la Dra. Scaccini, cuando al aceite de oliva se le agregaron vitaminas C y E, los triglicéridos subieron en la misma magnitud, pero el deterioro de la función endotelial fue notablemente menor. Lo mismo se observó cuando la comida se dio con antioxidantes naturales, combinados con vegetales: los triglicéridos subieron también en forma importante, pero el deterioro de la función endotelial fue menor. Cuando hay un importante aporte de omega-3, dado por salmón, los triglicéridos suben menos y casi no hay cambios en la dilatación vascular (Tabla III).
Tabla III. Grasas y función endotelial.
Por lo tanto, se puede pensar que el aceite de oliva extra-virgen, que consumen las poblaciones mediterráneas, carece del efecto perjudicial propio de las grasas MUFA, debido a que su alto contenido de antioxidantes podría contrarrestarlo.
Lo anterior está apoyado por un trabajo muy reciente, en el que se estudiaron tres grupos de ratas alimentadas, respectivamente, con una dieta control, una alimentación rica en aceite de oliva extra-virgen y una alimentación con aceite de maravilla enriquecido con ácido oleico, de modo que aportase la misma cantidad de este ácido que la dieta con aceite de oliva. Después de seis meses, las ratas fueron sacrificadas y se midió la dilatación arterial inducida por acetilcolina. Se observó que solamente en las ratas que habían recibido el aceite de oliva extra-virgen se produjo una dilatación vascular inducida por acetilcolina (Figura 11). Los autores postularon que este efecto sobre la dilatación vascular sería más bien dependiente de los compuestos no lipídicos del aceite de oliva, como sus antioxidantes.
Figura 11. Función endotelial. Efecto de MUFA.
En otro trabajo se evaluó la función endotelial por los marcadores circulantes PAI-1 y factor de von Willenbrand, en participantes sanos que se sometieron a tres etapas de intervención: primero, con una dieta NCEP-1, que es la que habitualmente se recomienda para los pacientes coronarios; luego, una dieta rica en aceite de oliva extravirgen; y, por último, una dieta rica en aceite de palma, que tiene un alto contenido de grasas saturadas. La dieta tipo mediterránea, con aceite de oliva extravirgen, fue la que tuvo el mayor efecto beneficioso, en términos de reducir estos marcadores de activación endotelial, principalmente el PAI-1, aunque también el factor de von Willenbrand, e incluso tuvo un efecto más beneficioso que la dieta NCEP-1 (12) (Figura 12).
Figura 12. Dieta y marcadores circulantes de función endotelial.
Antioxidantes
En cuanto a los antioxidantes, en el mismo trabajo que se presentó anteriormente, con comida rica en grasa, los autores administraron vitaminas C y E a un grupo de pacientes, antes de la comida y observaron que, a pesar de recibir la misma dieta hipergrasa, no se produjo el efecto perjudicial sobre la función endotelial (Figura 13). Estos resultados avalaban la hipótesis planteada por los autores de que el daño estaría mediado por estrés oxidativo.
Figura 13. Función endotelial y antioxidantes.
En una intervención a más largo plazo, en pacientes con dislipidemia, que se caracteriza por acumulación de lipoproteínas remanentes en el plasma, en que se usó como controles a pacientes que no tienen este tipo de dislipidemia, se hizo una intervención con alfa-tocoferol (vitamina E) en dosis de 300 unidades al día, durante cuatro semanas, y se observó que se produjo un aumento importante de la dilatación vascular dependiente del endotelio, efecto que no se observó en los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes que no tenían la dislipidemia, no hubo cambios importantes ni con placebo ni con el alfa-tocoferol. Destacó la diferencia en la dilatación vascular, a nivel basal, entre los portadores de la dislipidemia y los controles, lo que demostró que este grupo tenía una disfunción endotelial de base que mejoró con el uso de vitamina E (13).
Función Endotelial y Vino Tinto
En cuanto al efecto de los polifenoles del vino tinto sobre la función endotelial:
En uno de los primeros trabajos in vitro se utilizó aorta de animales que se incubaron con polifenoles del vino tinto y se demostró que estos compuestos producían relajación endotelial y arterial. Lo interesante es que en este trabajo se sacó el endotelio, después de lo cual se perdió el efecto de los polifenoles, demostrando que la dilatación vascular producida por éstos era dependiente del endotelio. Lo anterior se corroboró incubando los polifenoles en presencia de endotelio y de un inhibidor de la NO sintetasa endotelial, lo que indicó que los polifenoles ejercían su efecto por activación de esta enzima y que, por lo tanto, aumentaban la producción de NO (14) (Figura 14).
En el mismo trabajo, se evaluó el efecto sobre la producción de GMP cíclico, que es el que finalmente lleva a la relajación vascular. Se hizo una incubación control, con los polifenoles del vino tinto, con los inhibidores de la NO sintetasa y con acetilcolina, sustancia que produce la relajación máxima, y el efecto fue comparable con los polifenoles del vino (Figura 15).
Figura 14. Dilatación arterial. Efecto de polifenoles del vino tinto.
Figura 15. Aorta de rata. Efecto de polifenoles (PF) del vino tinto (2mg/l) sobre la producción de cGMP.
En seres humanos, está el estudio que realizó nuestro grupo en voluntarios sanos, quienes recibieron durante un mes una dieta rica en grasas saturadas y colesterol, con mínima cantidad de frutas y verduras, y cero alcohol, después de la cual se les midió la dilatación vascular. Todos ellos presentaron disfunción endotelial e incluso algunos de ellos tuvieron vasocontricción paradójica. Después se les mantuvo esta dieta hipergrasa y alta en colesterol, pero se les permitió tomar dos copas de vino tinto al día, con lo que se observó un cambio importante, en cuanto a la función endotelial, evaluada por dilatación mediada por flujo en la arteria braquial (15) (Figura 16).
Figura 16. Función endotelial. Dieta saturada y vino tinto.
Es decir, lo descrito en los estudios de carga aguda, por ejemplo con vitamina E, también se encuentra en estudios de alimentación crónica, similar a la que se recibe habitualmente.
Acido fólico
Este compuesto está presente en gran cantidad en vegetales, por lo que las poblaciones mediterráneas lo consumen en mayor cantidad, en comparación con otras dietas. En un estudio reciente, realizado en pacientes coronarios que recibieron un suplemento de ácido fólico, 5 mg/día durante un mes, o placebo, se observó que el tratamiento con ácido fólico incrementaba la dilatación vascular, lo que podría atribuirse a que el ácido fólico disminuye la homocisteína (16).
Sin embargo, a un subgrupo de participantes se les hizo una infusión intraarteria braquial de 5-metil-tetrahidrofolato (5-TMHF), que es la forma activa del ácido fólico en la circulación. Lo interesante fue que esta infusión aguda, que obviamente no alcanzaba a reducir los niveles de homocisteína, igual produjo una mejoría de la dilatación vascular. El mismo experimento se repitió con infusión de 5-TMHF y el inhibidor de la NO sintetasa endotelial (5-MTHF/LNMMA), entonces el efecto quedó abolido; de esto se dedujo que hay un efecto independiente de la reducción de la homocisteína, que estaría mediado por una mayor actividad de la enzima o por una mayor disponibilidad de NO.
Lo anterior se demostró en el mismo trabajo con cultivo de células in vitro y medición de la formación de superóxido. En la incubación con solución salina se agregó homocisteína a la incubación, con lo que se produjo un aumento importante de la formación de superóxido. Cuando se agregó homocisteína y además 5-TMHF, o ácido fólico, el incremento de los superóxidos quedó abolido.
Por lo tanto, se puede decir que, además de reducir la homocisteína, el ácido fólico tiene un efecto protector de la función endotelial, mediado por una disminución de los superóxidos intracelulares y equivalente al efecto de la tetra-hidrobiopterina, que es un cofactor esencial de la NO sintetasa endotelial. Es decir, el ácido fólico no solamente mejora la función endotelial mediante la reducción de los niveles plasmáticos de homocisteína, sino también porque logra una reducción del estrés oxidativo intracelular.
Se mostrarán los estudios que evalúan la dieta mediterránea en su conjunto, con todos sus componentes de grasas, antioxidantes, etc. El primero es un estudio español, en el cual se comparó una dieta rica en grasas saturadas, una dieta mediterránea y una dieta NCP-1, en cuanto a dilatación vascular mediada por flujo y a algunos marcadores de activación endotelial, como las moléculas de adhesión. Sólo la dieta mediterránea produjo un aumento importante de la función endotelial mediada por flujo y una reducción significativa de la P-selectina, una molécula de adhesión. La dieta NCP-1 también tuvo un efecto beneficioso, pero no alcanzó a mostrar una diferencia importante con la dieta rica en grasas saturadas (17) (Tabla IV).
Tabla IV. Función endotelial y dieta mediterránea.
En otro trabajo, que también realizó nuestro grupo, en voluntarios que eran estudiantes de medicina y que tenían una función endotelial basal normal, lo interesante fue que se modeló una dieta mediterránea poco a poco, agregando componentes en distintos tiempos. Se midió la dilatación mediada por flujo en condiciones basales y luego se les quitó gran parte de las frutas y verduras y se les administró una dieta hipergrasa de predominio MUFA, pero con un aceite de oliva con menor cantidad de antioxidantes, principalmente por la aceptabilidad de nuestra población. Hubo una disminución de la dilatación, pero no alcanzó a ser importante en comparación con la basal, en un lapso de un mes.
Al tercer mes de la misma dieta hipergrasa, sin frutas ni verduras, se les permitió consumir dos copas de vino blanco al día, el que no tuvo ningún efecto, en cuanto a función endotelial. Al cuarto mes, consumieron dos copas de vino tinto y se les retiró el vino blanco, en este caso sí se produjo un incremento importante de la función endotelial. Por último, se les quitó el vino y se les entregaron frutas y verduras, y el efecto fue comparable al efecto positivo del vino tinto sobre la función endotelial, lo que apoya la importancia de los antioxidantes en ella (18) (Figura 18).
Figura 18. Función endotelial y dieta mediterránea.
Sin embargo, nuestra población basal no estaba tan mal, en comparación con la dieta de tipo mediterránea, lo que concuerda con datos de función endotelial en la población chilena en distintos grupos etarios: niños de 10 años, adultos, adultos mayores y pacientes portadores de enfermedad cardiovascular, hombres y mujeres. En la infancia hay una dilatación vascular bastante normal y comparable a lo que se ha comunicado en otras poblaciones. En la vida adulta, las mujeres están mejor que los hombres, lo que se atribuye al efecto de los estrógenos, pero esta diferencia se pierde después de la menopausia. Se ve también el efecto de la disminución de la función endotelial con la edad (Figura 20).
Figura 20. Función endotelial en población chilena.
En cuanto a función endotelial, en la población sana tenemos valores bastante normales, así que es posible que la dieta chilena no sea tan mala como se piensa. Probablemente, es preciso mejorar muchas cosas, pero, por lo menos en términos de función endotelial, es comparable con la de otras poblaciones.
Agradezco al grupo que ha trabajado en los estudios de función endotelial: el nutricionista Oscar Castillo y los Dres. Verónica Irribarra, Alfredo Germain, Federico Leighton, Gloria Valdés y Francisco Mardones, que colaboró con los estudios en niños.
Editor Científico: Dr. Federico Leighton
Medwave. Año 3, No. 1, Edición Enero 2003. Derechos Reservados.
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Simposio Internacional "Dietas Mediterráneas", realizado los días 26 y 27 de octubre de 2001.
Organizan: Proyecto Ciencia, Vino y Salud, Programa Bases Moleculares de las Enfermedades Crónicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. Editor Científico: Dr. Federico Leighton.
Expositora:
Ada Cuevas[1]
Citación: Cuevas A. Endothelial function and Mediterranean diets. Medwave 2003 Ene;3(1):e3390 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3390
Fecha de publicación: 1/1/2003
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