Resumen

Presentación
Se ha discutido mucho sobre la posibilidad de que ciertos componentes de la dieta puedan afectar las enfermedades degenerativas más importantes, ya sea reduciendo o aumentando el riesgo, o la incidencia de la patología. En esta exposición se mostrarán los resultados obtenidos, en el último año, en el estudio de la relación entre el estrés oxidativo postprandial (EOP) y su inhibición por antioxidantes nutritivos naturales.

Hay mucha información disponible sobre este tema. El conocimiento de la relación entre el estado postprandial y la aterosclerosis (ATE) se puede resumir en la cronología siguiente:

• En 1950 se observó que pacientes con enfermedad coronaria presentaban una turbidez plasmática postprandial aumentada y prolongada.
• En 1992 se demostró que el nivel postprandial de triglicéridos es un factor de riesgo independiente de ATE.
• En 1994 se relacionó el nivel postprandial de quilomicrones con la velocidad de avance de las lesiones coronarias.
• En 1994 se encontró que esta turbidez, o sea, la carga de quilomicrones se depositaba en los macrófagos.
• Otros estudios interesantes que se realizaron en distintas épocas, pero siempre en los 90, llevaron a postular que los hidroperóxidos lipídicos, derivados de la dieta, cruzaban la barrera intestinal y se mantenían íntegros durante la absorción, luego se incorporaban a lipoproteínas y actuaban como iniciadores de modificaciones oxidativas de lipoproteínas (Staprans, 1993; Wolff, 1996; Vine, 1997).
• Una información clave provino de un estudio piloto, en el que se observó una supresión del incremento postprandial del hidroperóxido plasmático, cuando una comida se consumía con vino tinto (Ursini, 1998).

La dieta mediterránea tiene muchos componentes que pueden otorgar protección contra el estrés oxidativo de la alimentación:

• más polisacáridos complejos, menos proteínas y grasas animales, lo que significa un menor aporte de sustratos oxidables y de hierro hem (catalizador de la oxidación);
• consumo de aceite de oliva, que también significa menos sustrato oxidable y, además, un mayor aporte de antioxidantes fenólicos;
• más pescado, que se traduce en un mayor aporte de ácidos grasos omega 3 y selenio;
• más frutas, vegetales y vino, los que proporcionan más flavonoides, procianidinas, antocianidinas, carotenoides, fitoestrógenos, fibra, etc. Lo que significa, además del efecto antioxidante, baja del colesterol y optimización de la respuesta celular a la injuria (vía control de la expresión génica) reduciendo al mínimo el potencial oxidativo de los alimentos grasos durante la digestión.

Los polifenoles protegen de las enfermedades cardiovasculares por distintos mecanismos:

• Inhibición de la trombosis.
• Vasodilatación vía síntesis de NO.
• Control de la expresión génica en las células vasculares.
• Efecto antioxidante, que actúa a tres niveles: durante la preparación y almacenamiento del alimento, durante la digestión y sobre las LDL.
• Otros mecanismos antioxidantes, distintos del efecto de barrido de radicales libres.

Mecanismos de la peroxidación de los ácidos grasos de las LDL in vivo
Uno de los puntos centrales, que no está totalmente aclarado, es cómo se produce la modificación in vivo de la peroxidación de las LDL, la que no se puede medir porque se producen muchos artefactos.

Se sabe que la peroxidación de las LDL in vivo se realiza por:

• Oxidación producida por las células endoteliales, las células del músculo liso y los monocito-macrófagos, vía superóxido.
• Ceruloplasmina;
• Lipooxigenasa;
• Oxidación por peroxinitrito (superóxido y NO);
• Mieloperoxidasa.

Los tres primeros mecanismos necesitan la presencia previa de cierta cantidad de lípido hidroperóxido en la partícula de LDL, porque, de lo contrario, no ocurre la oxidación; y, en el caso de la oxidación mediada por células, también se necesitan trazas de metales de transición catalíticamente competentes.

En cuanto a los efectos biológicos de las LDL mínimamente oxidadas y altamente oxidadas, son muchos, desde la inducción de la respuesta inflamatoria hasta la formación de células espumosas (Tabla I).

Tabla I. Efectos biológicos de las LDL oxidadas.

Respecto al papel de las LDL en la hipótesis oxidativa de la aterosclerosis, se puede apreciar en detalle en la Figura 1. Sin embargo, lo importante es que todo esto depende de la posibilidad de las LDL de ser modificadas y de la capacidad de ciertas sustancias reactivas para modificarlas.

Figura 1. Papel de las LDL en la hipótesis oxidativa de la aterosclerosis.

Uno de los componentes más importantes de la dieta mediterránea es el aceite de oliva. En 1992 evaluamos la capacidad del aceite de oliva, de una mezcla de triglicéridos de composición conocida en ácidos grasos, y del aceite de soya, para modificar la susceptibilidad de las LDL a la oxidación "ex vivo".

Las ratas se mantuvieron durante un mes con una dieta con distinta composición de ácidos grasos, un grupo consumió aceite de oliva, otro una mezcla rica en ácido oleico y otro, aceite de soya. Se observó que las LDL de las ratas que habían consumido aceite de soya, se oxidaban mas rápidamente que las otras. Las ratas que habían consumido la mezcla de ácidos grasos similar al aceite de oliva presentaban unas LDL con una susceptibilidad a la oxidación intermedia. Las LDL de las ratas que habían consumido aceite de oliva eran las más resistentes a la oxidación. En la Figura 2 se ve la diferencia con el aceite de oliva.

Figura 2. Suplementación dietaria de aceite de oliva a ratas. Oxidación de las VLDL+LDL ex vivo.

En otro estudio, realizado con el mismo protocolo, se suplementaron ratas, durante el mismo lapso, con tres dietas diferentes: una era la dieta control y las otras dos contenían 0,2% y 0,8%, respectivamente, de ácido cafeico, presente en forma importante en vegetales y frutas. Si bien los resultados fueron menos espléndidos que en el caso del aceite de oliva, fueron muy claros. En este caso, se demostró que la mera presencia de un ácido fenólico en la dieta era capaz de disminuir el estrés basado en la oxidación de las LDL (1).

En humanos se midieron los hidroperóxidos lipídicos en el plasma postprandial, tres horas después de ingerir un desayuno inglés con tocino, huevos, mantequilla, pan y café. Se utilizó un método muy refinado para cuantificar los hidroperóxidos, que es un análisis fotométrico cinético. Se encontró que los hidroperóxidos aumentaban después de consumir un desayuno de este tipo, rico en grasas, no aumentaba el colesterol, pero sí aumentaban los triglicéridos (2) (Figura 3).

Figura 3. Cambios en los lípidos y lipoperóxidos plasmáticos en humanos después de consumir un desayuno inglés rico en grasas.

Inspirados en este estudio, realizamos otro en seis hombres sanos, a quienes se dio a comer una escalopa (carne pasada por una mezcla de huevo y pan rallado) frita en aceite de maíz, acompañada de papas fritas. La ingesta podía ser con o sin 400 ml de vino tinto o con una solución hidroalcohólica isocalórica. Se tomaron muestras de sangre antes de la ingesta y tres horas después de la comida de prueba. Al evaluar la capacidad antioxidante del plasma postprandial, lo único que tuvo un resultado global en cuanto a la intervención fue el vino tinto, que aumentó significativamente esa capacidad (3).

La LDL, que es una molécula muy delicada, es el primer componente plasmático cuya capacidad antioxidante cambia bajo el estrés oxidativo, porque es la primera línea de defensa. En la Figura 4 se ve cómo, al dar el alimento con etanol, disminuye el alfa-tocoferol en la LDL postprandial; en cambio, con vino tinto no disminuye. Este es un buen resultado, porque la LDL es la partícula que inicia los procesos ateroscleróticos cuando se oxida.

Figura 4. Alfa-tocoferol en la LDL postprandial.

Al estudiar la cinética de la formación de dienos conjugados, cuando el alimento se acompaña con etanol o con vino tinto, se pudo ver que la cinética postprandial era más rápida con etanol y que con el vino tinto no había diferencia entre el valor basal y el postprandial.

El vino es una solución de etanol y antioxidantes, los que a su vez son una serie de sustancias químicas de distinto peso molecular y distinta solubilidad, de modo que es prácticamente imposible identificar moléculas separadas causantes del efecto protector del vino.

En otro estudio, aplicamos el mismo protocolo que se había utilizado previamente para estudiar el efecto de la procianidina. La comida de prueba se ingirió con o sin 300 mg de una proantocianidina extraída de semilla de uva y se eliminó el efecto del etanol, cuya intervención fisiológica en seres humanos es siempre una interrogante. Los resultados fueron similares. La capacidad antioxidante total del plasma postprandial no cambió en el control; en cambio, en el caso del extracto de semilla de uva hubo un aumento significativo.

En otro estudio se introdujo la medición de los hidroperóxidos lipídicos postprandiales y, en un gráfico muy simple que ejemplifica el efecto postprandial y la reacción con los antioxidantes, se ve cómo, después de una hora, se produce un aumento importante de los lipo hidroperóxidos en el plasma. Lo opuesto ocurre cuando el alimento se acompaña de extracto de pepita de uva. Una hora después de la comida, los niveles de lipo hidroperóxidos son significativamente más bajos (Figura 5).

Figura 5. Efecto del extracto de pepitas de uva sobre los hidroperóxidos lipídicos del plasma postprandial.

También se midieron los lipo hidroperóxidos en los quilomicrones. Cuando los mismos participantes que tenían una ingesta alta en grasas recibían el antioxidante, el contenido de lipo hidroperóxidos era más bajo que en los controles.

Por lo tanto, en la gran batalla contra el EOP, los antioxidantes pueden ser útiles en varios niveles, como se muestra en la Figura 6:

1. En las comidas o durante su preparación,
2. En el tracto digestivo,
3. En el plasma, al evitar la oxidación de las LDL.

Figura 6. La lucha contra el estrés oxidativo postprandial.

Sin embargo, la pregunta es siempre la misma: ¿quién comienza la oxidación de las LDL en el plasma o en el espacio subendotelial? Esta es la última palabra en el estudio de la oxidación de las LDL.

Existe una fracción LDL- que tiene las siguientes características:

• corresponde a 1% a 15% de las LDL totales;
• está presente en la subfracción de baja densidad de las LDL, que es la más aterogénica;
• tiene una gran cantidad de lipo-hidroperóxidos y de liso-fosfolípidos:
• se une al receptor de LDL de las células endoteliales y del músculo liso, con afinidad disminuida;
• promueve la peroxidación de las LDL;
• es tóxica para las células endoteliales;
• induce la liberación de algunos factores que participan en el proceso aterogénico (IL8 y MCP-1 en células endoteliales).

Se ha demostrado que están aumentadas en la hiperlipidemia, la uremia, la diabetes, en el ejercicio aeróbico intenso y en el estado postprandial.

Hay dos estudios que apoyan lo anterior. En uno se comparó la formación de LDL- en pacientes portadores de enfermedad cardíaca y en pacientes normales, y fue mayor en los primeros (Figura 7).

Por otra parte, al analizar los niveles postprandiales de triglicéridos y LDL-, en la Figura 8 se observa que el peak de éstas se presenta tres horas después de la ingesta y que su comportamiento es muy parecido al de los triglicéridos.

Figura 7. Formación de LDL- en pacientes con enfermedad cardíaca.

Figura 8. Niveles postprandiales de triglicéridos y LDL-.

Parasassi, en el año 2001, estudió los cambios de conformación de ApoB-100 en LDL y en LDL-, y encontró que la alfa hélice disminuye, de 40% en LDL a 23% en LDL- . Además hay un patrón diferente en la distribución del triptofano, lo que indica que existen cambios de conformación importantes.

La LDL- sufre modificaciones oxidativas por metalo-catalasas y el hecho de que esté presente en el plasma in vivo, sin artefactos, y que pueda pasar la oxidabilidad a otras partículas, la convierte en una de las partículas que más se va a estudiar en los próximos años.

Conclusiones

1. En la fase postprandial, el equilibrio entre antioxidantes y prooxidantes es decisivo. Los antioxidantes provenientes del vino y de los alimentos, tras una ingesta de alto contenido graso, podrían atenuar el riesgo de enfermedad cardiovascular.
2. La forma de beber vino característica de la población mediterránea, durante las comidas nada más, es un ejemplo de excelente nutrición, puesto que no se controlan los nutrientes propiamente tales, sino que se hace una complementación de distintos alimentos ingeridos en un mismo momento.
3. Por último, si la LDL- es el nuevo marcador de daño oxidativo postprandial o de daño oxidativo en general, habrá que estudiar con más detalle su mecanismo de acción, para poder entender la primera fase de la ateroesclerosis.

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