Resumen

Introducción

El cáncer cervicouterino (CC) ocupa el segundo lugar en frecuencia entre los cánceres de la mujer, que afecta cada año a cerca de medio millón de personas en todo el mundo, de las cuales una gran proporción se encuentra en países subdesarrollados. El hecho de que esta enfermedad se presente en mujeres jóvenes y en edad productiva hace que su impacto social y económico sea significativo.

La relación entre el CC y el Virus Papiloma Humano (HPV) fue descrita por primera vez a mediados de la década del 70; desde entonces, un sinnúmero de estudios y publicaciones han avalado el rol etiológico de esta infección en el CC. Posteriormente, el progreso de la biología molecular permitió clasificar distintos genotipos de HPV, identificar su potencial oncogénico y describir los mecanismos moleculares en los que se basa la transformación maligna del epitelio cervical, aunque la alta prevalencia de infección por HPV en población general contrasta con el número relativamente bajo de lesiones cervicales que se desarrollan, lo que demuestra que existen diversos cofactores en el proceso carcinogénico. Por último, diversos mecanismos de transmisión de señales y factores angiogénicos han sido objeto de estudio y blanco de nuevas terapias en otras neoplasias; en el CC también se han producido avances en este aspecto, pero la información que existe todavía es escasa. Esto deja abierta la puerta a futuras investigaciones sobre terapias específicas dirigidas a los mecanismos y vías de desarrollo de la enfermedad.

Epidemiología

El cáncer cervicouterino (CC) es la segunda neoplasia más frecuente de la mujer a nivel mundial, siendo solamente superado por el cáncer de mama; da cuenta de aproximadamente 10% de todos los cánceres de la mujer; y se estima que durante el año 2000 se produjeron 468.000 nuevos casos y fallecieron 233.000 mujeres a causa de esta enfermedad, en el mundo (1, 2, 3, 4). Durante los últimos 50 años se ha observado una continua tendencia a la disminución de la incidencia y mortalidad por CC en los países desarrollados, gracias a la introducción de programas de tamizaje mediante la citología de Papanicolau (PAP), que permiten el diagnóstico oportuno tanto de lesiones preinvasoras, como invasoras precoces, que son susceptibles de una buena opción terapéutica. Un claro ejemplo de lo anterior es Estados Unidos, donde el CC disminuyó su incidencia de 14,8 por 100.000 mujeres, en el año 1975, a 7,6 por 100.000 durante el año 2000. Este cambio se asoció a una significativa disminución de las tasas de mortalidad ajustadas por edad, de 5,6 a 2,8 por 100.000 mujeres, para el mismo período (5).

A pesar de lo anterior, el CC continúa siendo un problema de salud pública importante en las naciones en desarrollo, donde ocurre el 80% de las muertes por esta enfermedad. Las cifras más altas de incidencia y mortalidad se comunican en países de Sudamérica, África y del Sur y Sudeste Asiático, con incidencias de 94 por 100.000 en Haití y mortalidades de 54 por 100.000 en Egipto, que contrastan con las de los países industrializados (1,3,4). En Chile, el CC ocupa el primer lugar entre los cánceres ginecológicos pelvianos, representa la segunda causa de muerte en las mujeres adultas de 24 a 65 años y, aunque la cifra de incidencia nacional es sólo estimativa, sería cercana a 1500 casos por año durante 1998. Desde el año 2001, existen en Chile dos registros poblacionales de cáncer reconocidos por la IARC (International Agency for Research on Cancer), uno ubicado en la región de Antofagasta y otro en la provincia de Valdivia. En relación a mortalidad, en Chile se produjeron 632 muertes por esta enfermedad durante el año 2002, con una tasa de 8,0 por 100.000 mujeres (6, 7). El CC aumenta su incidencia y mortalidad con la edad, principalmente después de los 35 años, alcanzando el nivel máximo entre los 45 y 49 años. Esto explica su gran impacto social y económico, ya que afecta a mujeres relativamente jóvenes y en edad productiva. En Chile, el impacto del CC es significativo, ya que es la patología con mayor tasa de años de vida potencial perdidos, con 129 x 100.000 mujeres (6, 7).

Etiopatogenia

Evidencia científica sólida, basada en un cúmulo de información proveniente de diversos tipos de investigaciones, reconoce al Virus Papiloma Humano (HPV) como el agente causal del CC. La asociación es independiente de la población estudiada, del tipo de determinación de HPV o del tipo de estudio realizado; es más, cumple con todos los criterios de causalidad que se utilizan en forma habitual en la investigación epidemiológica: consistencia, fuerza, especificidad, relación temporal, gradiente biológica, plausibilidad biológica, coherencia y evidencia experimental (8-13). El riesgo de CC en pacientes HPV positivas fluctúa entre 16 y 122 veces el basal (14) y, según datos obtenidos por un grupo de estudios de la IARC en 7 países, el odds ratio (OR) de la asociación entre carcinoma escamoso de cérvix y HPV es 158,2 (intervalo 95% 113,4 a 220,6), siendo ésta, probablemente, la asociación más fuerte descrita en la epidemiología del cáncer (15).

La infección por HPV es muy frecuente en la población general y su transmisión es difícil de prevenir, ya que los métodos anticonceptivos de barrera sólo tienen una eficacia parcial, dado que el virus puede existir en la mayor parte del área anogenital y permanecer inactivo durante años. En la mayoría de los casos, cuando se produce la infección ésta remite en forma espontánea; sin embargo, en algunas mujeres persiste y puede evolucionar a lesiones preinvasoras denominadas neoplasias intraepiteliales (NIE), cuyo desarrollo se ha descrito tradicionalmente como un fenómeno progresivo, que va comprometiendo paulatinamente el epitelio cervical hasta alcanzar su totalidad (desde NIE I a NIE III/Carcinoma in situ), para finalmente sobrepasar la membrana basal e invadir el estroma subyacente. Los estudios que han evaluado el comportamiento biológico de las NIE son muy distintos en diseño y presentan resultados variados, pero en general concluyen que la progresión es baja, pero la posibilidad de progresión de la enfermedad aumenta a medida que aumenta la severidad de ésta; es así como las NIE III son consideradas un verdadero precursor de cáncer y aunque el paso de NIE III a cáncer invasor puede demorar 10 a 20 años, en ciertos casos es más rápido. En la actualidad no es posible identificar qué lesiones progresarán y en cuánto tiempo lo harán, lo que justifica plenamente su vigilancia y tratamiento (16).

La diferencia de casi 100 veces en la prevalencia de HPV en población general, en comparación con la de NIE III y más aún con las cifras de CC hace evidente que la sola presencia del HPV no basta para el desarrollo de la enfermedad y pone en claro la importancia de los cofactores en el proceso de carcinogénesis.

Factor etiológico de CC: infección genital por HPV

La infección genital por HPV es una de las enfermedades de transmisión sexual (ETS) más frecuentes en el mundo. La prevalencia del HPV varía en las distintas poblaciones, pero suele alcanzar alrededor de 20% en mujeres de 20 a 24 años, disminuyendo a 8 a 10% en mujeres mayores de 30 años (17). En los Estados unidos es la ETS más diagnosticada, estimándose una prevalencia de 20 millones de americanas infectadas y una incidencia de 5,5 casos nuevos anuales (18).

El HPV es un virus DNA de doble cadena que pertenece a la familia Papovaviridae. Su genoma está formado por cerca de 7.900 pares de bases y se han descrito más de 100 tipos distintos, basados en su secuencia génica. Un nuevo tipo se define cuando existe más de 10% de divergencia en ciertas regiones con respecto a un tipo conocido; si la discrepancia es menor, se habla de subtipo o variante. Cerca de 40 tipos de HPV se han asociado con patología anogenital y más de 14 de ellos se relacionan con CC; el DNA de estos HPV se identifica en prácticamente la totalidad de los CC y son denominados de alto riesgo. Otros tipos se asocian con más frecuencia a lesiones proliferativas (verrugas) y de bajo grado de malignidad, como los HPV 6 y 11. Los genotipos de HPV más comunes en mujeres con CC, en orden decreciente, son: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 y 35 (15). El HPV 16 es el que se identifica con más frecuencia, tanto en lesiones intraepiteliales como en invasoras. Un reciente metaanálisis mostró que en más de 50% de los CC se encuentra HPV 16, con un rango que oscila entre 45,9 y 62,6 %, en Asia y Norteamérica, y Australia, respectivamente (19). Los genotipos más frecuentemente encontrados en población normal son: 16, 18, 45, 31, 6, 58, 35 y 33 (15).

Un elemento fundamental en el potencial de malignidad del HPV es la forma como está dispuesto su material genético en la célula; es así como en las lesiones benignas y de bajo grado el DNA viral se encuentra a nivel episomal, mientras que en las de alto grado e invasoras está integrado al genoma celular. Los sitios de integración viral en general son cercanos a oncogenes celulares, apoyando una interacción entre ambos; como resultado de la integración se puede producir la pérdida o disrupción de uno o más genes virales. Los que con más frecuencia son afectados en este proceso son los encargados del control de la replicación viral y los asociados a la producción de partículas virales. La integración del DNA viral al material génico de la célula y la pérdida de genes controladores de la replicación son los dos elementos clave de la carcinogénesis del CC (20, 21).

El genoma viral se organiza en dos tipos de genes Early (E) y Late (L), ambos separados por una región larga de control (LCR); los genes E codifican proteínas (E1, E2, E4, E5, E6 y E7) encargadas de la transcripción y regulación génica y los L codifican para proteínas (L1 y L2) de la cápside viral. Las dos proteínas virales más importantes en la oncogénesis son E6 y E7, cuya expresión está presente en prácticamente la totalidad de los CC; de hecho, el uso de anticuerpos monoclonales contra ellas inhibe el crecimiento de líneas celulares transformadas por HPV. La oncoproteína E6 actúa uniéndose a la proteína supresora de tumor p53 e inactivando su acción apoptótica, ya que produce su degradación vía ubiquitina, con lo que altera un checkpoint crucial del ciclo celular. Además, la proteína E6 activa la acción de la telomerasa e inhibe la degradación de kinasas de la familia SRC (22, 23). Por otra parte, la proteína E7 ejerce su principal acción al unirse e inactivar las proteínas codificadas por el gen Rb, lo que permite la progresión del ciclo celular de la célula infectada por HPV; además, interactúa con el complejo SMAD, que media la inhibición del crecimiento inducido por el TGF-Beta (24). Tanto E6 como E7 son capaces de interactuar con la cromatina produciendo inestabilidad cromosómica, posiblemente por interacciones con el huso mitótico y los centrómeros (25).

Otras proteínas virales, cuya función también se ha estudiado, son E1 y E2, que son importantes reguladores de la replicación del DNA del HPV; además, E1 parece ser el responsable de la mantención de su forma cerrada circular (episomal), por lo que alteraciones a este nivel promoverían la integración al genoma de la célula huésped. Los fragmentos de lectura abiertos (ORF) de E2 habitualmente se alteran durante el proceso de integración viral y el restablecimiento de su función, a través de técnicas de transferencia de genes, produce una represión de la transferencia de genes E6 y E7 en líneas celulares infectadas por HPV18 (26). La proteína E4 es la más abundante en las lesiones verrucosas y es poco frecuente que se encuentre en las lesiones de alto grado; interactúa con la red de citoqueratina, produciendo los coilocitos. La proteína E5, que por lo general se pierde durante la integración viral, se encuentra a menudo en el aparato de Golgi y puede formar complejos con receptores de membrana; su rol no está claro, aunque podría estar mediado por la activación del receptor de EGF (27).

Cofactores para el desarrollo de CC

La presencia del HPV es indispensable, pero no suficiente para el desarrollo de una neoplasia cervical. Es por esto que se han estudiado diversos elementos, tanto endógenos como exogénos (28-32), que se han llamado en conjunto cofactores, ya que, en un modelo causal como el del CC, estos elementos ejercen un efecto sólo en presencia del factor etiológico principal (HPV). A continuación se analizarán los más importantes.

El hábito tabáquico se ha asociado al desarrollo de CC o lesiones intraepiteliales de alto grado en diversas publicaciones, muchas de las cuales vieron la luz antes de que se conociera el rol del HPV. Los resultados de los estudios que han intentado analizar al tabaco como un factor independiente, controlando la variable HPV, han sido contradictorios, aunque con una leve tendencia a apoyar el rol del tabaco (33). Cuando las investigaciones se han restringido a mujeres HPV positivas, los resultados han sido similares: las mujeres fumadoras presentan un incremento de 2 a 5 veces del riesgo para CC o lesiones intraepiteliales de alto grado, y el riesgo aumenta con la cantidad y tiempo del hábito (32). Diversas investigaciones clínicas han asociado al tabaco a disminución de la inmunidad celular cervical, mayor tasa de fracasos en tratamiento de NIE y mayor duración de la infección por HPV; asimismo, se ha observado disminución del tamaño tumoral en las pacientes que suspenden el hábito tabáquico (32).

El humo del tabaco contiene más de 50 carcinógenos conocidos, de los cuales, las nitrosaminas específicas del tabaco (NET) y los hidrocarburos poliaromáticos (HPA) son las dos clases mayores. La nicotina y su metabolito, la cotinina, se ha detectado en el moco cervical de mujeres fumadoras; sin embargo, no se ha comprobado que ninguna de las dos sea carcinogénica, de modo que su rol en la etiopatogenia de la enfermedad aún es desconocido. La NET 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona es el primer carcinógeno exclusivo del tabaco cuya presencia se ha demostrado en el cuello de mujeres fumadoras. in vitro, el epitelio cervical es capaz de metabolizarlo a un intermediario capaz de unirse y dañar al DNA (34, 35). Los HPA también se han encontrado en el epitelio cervical; estudios in vitro con Benzopireno han encontrado mayor resistencia a la inhibición de crecimiento inducida por el HPA en células infectadas por HPV, en comparación con células normales; además, se producen niveles elevados de aductos de DNA (36).

En suma, existe evidencia suficiente para asociar al tabaco a un riesgo incrementado de desarrollar CC en pacientes infectadas por HPV. Existen plausibilidad biológica en la asociación y se sugieren dos posibles mecanismos: por carcinógenos directos del tabaco que actúan a nivel cervical y/o por supresión de la respuesta inmune del huésped, que podría facilitar la infección, persistencia e integración del HPV a la célula cervical.

Las hormonas esteroidales (HE) tienen como principal forma de administración, los anticonceptivos orales (ACO). Múltiples publicaciones han asociado al uso de ACO a un riesgo incrementado de CC, pero la interpretación de los resultados está limitada por la asociación del uso de ACO con conductas sexuales (por lo tanto, con HPV), patrones de control ginecológico, falta de grupos control adecuados y por la ausencia de control de la variable HPV. Estudios espidemiológicos que han controlado el status de HPV han encontrado resultados conflictivos; la mayor asociación se ha podido hacer en usuarias de ACO de larga data (más de 5 años). Una revisión sistemática de 28 estudios, publicada en 2003, encontró un aumento del riesgo de CC de 1,1, 1,6 y 2,2 para las usuarias de hasta 5 años, 5 a 9 años y 10 o más, respectivamente. Los resultados fueron similares para adenocarcinomas escamosos, formas in situ o invasoras (37). Sin embargo, en otras revisiones y estudios bien diseñados, multicéntricos, no se ha comprobado tal asociación (32, 38).

La explicación biológica de esta asociación no es clara. Se han planteado al menos dos posibles explicaciones: un aumento de la exposición de la zona de transformación (lugar donde se origina el CC) a potenciales carcinógenos y un incremento en la proliferación y transcripción. Con respecto a la primera hipótesis, si bien la producción de un ectropion en las usuarias de ACO expondría a la zona de transformación a potenciales carcinógenos, no se ha demostrado en las revisiones sistemáticas de la literatura que tenga un rol en el CC (39). Diversos estudios han encontrado influencia de estas hormonas en la actividad génica del HPV. Se ha descrito que las HE pueden unirse a elementos específicos de respuesta a glucocorticoides en el genoma del virus y algunas comunicaciones han descrito un aumento en la tasa de transcripción, luego de exposición a estrógenos o progesterona. in vitro se ha visto que estas hormonas pueden incrementar el desarrollo de CC en ratones transgénicos con HPV16 y también se demostró un incremento en la transcripción de proteínas E6 y E7 en ratones transgénicos con secuencias de HPV18, los que, además, desarrollaron un alta tasa de lesiones displásticas, comparados con un grupo control (40).

Otro mecanismo propuesto para el aumento de la expresión del genoma del HPV involucra a la 16 alfa-hidroxiestrona, un metabolito de los estrógenos cuya unión al receptor de estrógenos es capaz de prolongar los efectos de las HE. Es más, se ha observado que la 16 alfa-hidroxilación se encuentra incrementada en células endocervicales infectadas por HPV 16, lo que sugirere una sinergia a este nivel (33). El rol de las HE en la génesis del CC no se ha aclarado y se discute su real influencia como cofactor. Es necesario hacer un análisis crítico de las publicaciones existentes para no pasar por alto los factores confundentes de los diseños. Se necesitan más estudios para establecer los mecanismos biológicos involucrados en la carcinogénesis del HPV, y algunos de éstos deberán analizar, no sólo el rol de las hormonas exógenas, sino también el de las endógenas y de los metabolitos de la hormonas esteroidales.

La predisposición genética significa que ciertos factores constitucionales del huésped podrían favorecer la infección por HPV y/o su persistencia o progresión. Se han asociado polimorfismos en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y II, con riesgos diferenciales para desarrollar neoplasias cervicales. Los genes HLA están involucrados en la presentación de antígenos y participan en la respuesta inmune tipo Th1. Se ha encontrado un efecto protector de los alelos del HLA clase II DRB1*13 y DQB1*0603 y se ha asociado a DQB1*03 a un aumento del riesgo de desarrollo de lesiones cervicales (41). También se ha descrito un rol de estos polimorfismos en la adquisición y persistencia de la infección por HPV. A pesar de lo anterior, todavía hay muchas inconsistencias en los resultados, ya que algunas asociaciones varían según la población estudiada. Esto se puede explicar, al menos en parte, por el alto número de polimorfismos existentes, por las técnicas de determinación del polimorfismo, por el pequeño tamaño de muestra de algunos estudios y por la variabilidad de los grupos control. Otro elemento a tener en cuenta es que existen múltiples tipos de HPV, con potencial oncogénico distinto, y que hasta las variantes de un mismo tipo pueden ser reconocidas con diferente eficiencia por el MHC.

Otro factor constitucional del huésped, de interés, es el polimorfismo del codón 72 de p53. El codón 72 de este gen puede estar en forma de homocigoto, ya sea para Prolina (Pro) o Arginina (Arg), o como heterozigoto Pro/Arg. En 1998, Storey demostró, in vitro, que el polimorfismo Arg/Arg es más susceptible a la unión con la proteína E6, facilitando su degradación; esto se confirmó con el hallazgo, descrito por este autor, de un riesgo relativo para desarrollar cáncer cervical siete veces mayor en las pacientes homocigotas para arginina, en comparación con las homocigotas o heterocigotas para Prolina (42). Diversos estudios han intentado apoyar esta hipótesis, con resultados contradictorios (33); las discrepancias se originan en factores asociados al diseño del estudio, la técnica de biología molecular utilizada y la diversidad de las poblaciones analizadas. Los dos elementos que podrían explicar la falta de consistencia en los resultados son, en primer lugar, no establecer la presencia y tipo de HPV en los grupos analizados, lo que implica no considerar al factor fundamental de la carcinogénesis, que actuaría en conjunto con la supuesta susceptibilidad genética; y, en segundo lugar, las discrepancias que existen en los polimorfismos en las distintas etnias y localizaciones geográficas, lo que podría hacer que este cofactor fuera relevante sólo en algunos grupos poblacionales.

En Chile sólo existe un estudio sobre polimorfismos de P53 (sin determinación de HPV) en relación al riesgo de carcinoma cervical; en él se encontró una distribución similar al trabajo inicial de Storey (43). En un metaanálisis reciente no se encontró diferencias significativas con respecto a los grupos control, y el principal factor que contribuía a la heterogeneidad de los estudios era el hecho de que la frecuencia de los genotipos estuviera o no en un equilibrio de Hardy-Weinberg. Los estudios que más se desviaban del equilibrio tenían OR más elevados (44).

Alteraciones moleculares no relacionadas con HPV

Receptores de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR) y HER 2-NEU: A menudo se han observado alteraciones en la traducción de señales en pacientes con cáncer, y dos componentes importantes de la traducción de señales, que han sido ampliamente estudiados, son el EGF y el HER 2-NEU. Ambos han sido blancos para el desarrollo de drogas que se utilizan actualmente en el tratamiento de cánceres de otras localizaciones. El EGFR y HER 2-NEU son glicoproteínas de transmembrana que pertenecen a la familia de los receptores tirosina-kinasa. El ligando del EGFR es el EGF y el Factor de Crecimiento Transformante alfa (TGF alfa). El EGFR participa en distintos procesos celulares como la proliferación, adhesión, migración, sobrevida y diferenciación. Se ha observado una marcada sobreexpresión en CC, pero no en todos. Algunos estudios han asociado la expresión con la agresividad de la enfermedad (45). El HER 2-NEU no posee un ligando conocido; algunos estudios han mostrado una amplificación en CC, aunque su rol no es claro. Se ha observado que niveles altos de esta proteína se correlacionan con mejores respuestas al tratamiento y se ha planteado que esto se podría deber a mayor destrucción celular.

Factor de crecimiento tipo insulina (IGF) y receptor (IGFR): Se han descrito múltiples IGFR; parece ser que el mayor efecto de IGF1 es mediado a través de IGF-1R. Células cervicales normales y cancerígenas expresan IGF-1R, el que tiene un rol fundamental en la transformación y sobrevida celular. Se ha observado in vitro que IGF-1R participa en la transformación y protección de la apoptosis mediada por HPV E7. in vitro, la utilización de un RNA contrasentido, para producir down regulation de IGF-1R, puede revertir la transformación de células infectadas por HPV. En ratón desnudo se ha impedido la tumorogénesis al utilizar plasmidios con IGF-1R contrasentido. Hasta la fecha no existen comunicaciones de estudios terapéuticos en humanos (40).

Angiogénesis: La vascularización tumoral se ha descrito como un factor pronóstico importante en CC. Los dos factores más estudiados son el VEGF y la expresión de COX2. Se ha demosrado un aumento del VEGF mRNA en CC, asociado a invasión estromal profunda y metástasis, pero existe discrepancia en cuanto a su real valor pronóstico y se requiere mayor investigación para establecer su impacto en la patología. La sobreexpresión de COX2 se ha asociado a resistencia del tumor primario a radioquimioterapia, baja sobrevida y mayor riesgo de metastasis linfáticas; es así que el uso de inhibidores de COX2 es un área de interés para futuras investigaciones (46).

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