Resumen

Introducción
La intolerancia ortostática comprende un conjunto de condiciones clínicas: en un extremo, pacientes cuya presión cae inmediatamente cuando se ponen de pie; y en el otro extremo, pacientes que después de estar un largo rato de pie mantienen normales su presión y pulso, pero eventualmente desarrollan anormalidades; entre ambos, se encuentran pacientes que presentan un aumento exagerado de su frecuencia cardíaca, y son ellos de quienes se dice que tienen síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS).

Revisando las historias de nuestros pacientes en la clínica Mayo, la mitad de ellos daba el antecedente de infección viral, lo que sugería que ésta podría ser una neuropatía autonómica mediada por la inmunidad. En esta conferencia me referiré a los síntomas, al diagnóstico, a los mecanismos fisiopatológicos, al pronóstico y al tratamiento.

Sintomatología
Realizamos un estudio prospectivo de 108 pacientes, con edad promedio de 29 años y relación mujeres/hombres de 4:1, todos los pacientes tuvieron pruebas de función autonómica. Utilizamos un perfil de síntomas autonómicos con 167 preguntas desarrolladas en 10 categorías distintas: desde la intolerancia ortostática, disfunción sexual, síntomas secretomotores y desórdenes del sueño; en síntesis, una evaluación que abarcaba todo el espectro.

La mayoría de los pacientes había iniciado los síntomas en los 5 años previos, inicialmente fueron leves, con empeoramiento progresivo en la mayoría de ellos. Los síntomas más comunes fueron fotopsias y debilidad difusa, el 75% de los pacientes se quejaba de una vaga sensación de desequilibrio y un 50% presentaba manchones visuales al pararse. Los síntomas de taquicardia, descritos como “el corazón palpitando fuerte y rápido” y otros síntomas de hiperactividad autonómica, como temblores, ansiedad y falta de aliento también fueron comunes, así como náuseas, palidez y “piel de gallina”.

Encontramos síntomas gastrointestinales altos como meteorismo, nauseas, saciedad precoz, cólicos intestinales y diarrea episódica. Esto nos llevó a pensar en una infección y una neuropatía autonómica mediada por inmunidad.

Los síntomas secretomotores como intolerancia al calor, sequedad de ojos y sequedad de boca, también fueron comunes. Los síntomas del POTS eran severos, persistentes y típicamente se empeoraban. Uno de cada cuatro pacientes presentaba antecedentes de intolerancia ortostática.

Muchos de nuestros hallazgos se basaban sólo en la taquicardia, por ello decidimos realizar un análisis estadístico, que considerara las características clínicas, usando una tabla de puntaje de síntomas autonómicos y algunos síntomas en el Head Up Tilt (HUT).

Separamos a los pacientes en los siguientes grupos:

• controles,
• POTS, e
• intolerancia ortostática leve.

Los criterios adicionales útiles eran la presencia de síntomas gastrointestinales altos y algunos índices en el HUT, que incluían índices de variación simpático vagal y taquicardia ortostática.

Hallazgos fisiopatológicos
Los síntomas de POTS se desarrollan debido a la reducción en la precarga o retorno venoso de manera que, no habiendo suficiente sangre que retorne al corazón, éste late más rápido y genera la taquicardia como síntoma. Algunos pacientes tienen hipovolemia y por ese mecanismo reducen la precarga, pero no siempre el volumen circulante está reducido, puede generarse también por un excesivo pooling o encharcamiento venoso cuando las venas están excesivamente laxas o denervadas.

La respuesta que se produce a nivel del corazón puede ser compensatoria, en algunos pacientes puede ser hiperadrenérgica, basada en un número excesivo de receptores beta, debido a la disminución de la precarga o a un defecto genético en los neurotransmisores norepinefrínicos.

La hipovolemia se ha estudiado en múltiples oportunidades, pero no se presenta uniformemente, algunos pacientes no tienen hipovolemia, pero sí intolerancia ortostática.

Hay algunas evidencias de la denervación o de neuropatía autonómica distal. Una de las maneras de demostrarla es usar la respuesta termorreguladora del sudor, en la que se puede ver una amplia variedad de respuestas, desde una mínima alteración del sudor hasta pacientes que son casi totalmente anhidróticos. Estos patrones tan alterados en la respuesta sugieren una pérdida de los nervios autonómicos.

También se puede utilizar el test QSART. Por ejemplo, en un paciente normal se observa que la respuesta desde proximal a distal disminuye, y en un paciente con POTS los dos extremos de sus extremidades inferiores no responden, lo que indica una anormalidad del axón postganglionar.

En una microneurografía del nervio peroneo de un paciente con POTS neuropático, se observa una descarga de impulsos simpáticos reducida, y en un paciente con POTS tronco cerebral, hay una respuesta excesiva comparada con los controles.

El uso de una tabla de puntaje también permite buscar anormalidades autonómicas: en los pacientes con neuropatía del sistema nervioso autónomo se observan respuestas muy por sobre lo normal -comparado con los controles-, y en un punto intermedio con los POTS. Anteriormente vimos que en la neuropatía idiopática autonómica es anormal y en la mitad de los casos hay títulos elevados de anticuerpos. Algunos de estos casos corresponden a POTS secundarios, pero en el POTS propiamente tal, entre el 1 y 10% de los pacientes tienen títulos altos de anticuerpos.

En un estudio reciente de las fibras amielínicas que llegan a la piel, se tomaron biopsias de piel de sujetos normales y de sujetos con POTS. Al teñir las fibras con anticuerpos PGP945, en un sujeto normal se observa claramente fibras amielínicas normales a través de toda la superficie de la piel; en cambio, en un paciente con POTS, se observan fibras rotas que llegan a la epidermis y a la dermis; y en los casos más severos no había fibras amielínicas.

Pooling venoso
Estos pacientes claramente tienen denervación. Algunos estudios realizados por Streeten, muestran que estos pacientes tienen venas denervadas e hipersensibilidad por denervación, de manera que si se les infunde norepinefrina se vasocontraen excesivamente; también observó que si los pacientes permanecen de pie, con buena iluminación podría verse una coloración azul en las extremidades.

Lecho esplácnico - mesentérico
La denervación de las venas de las piernas, sólo daría cuenta de 500 cc de sangre, y cabe preguntarse qué ocurre con el lecho esplácnico-mesentérico. Recientemente estudiamos el lecho esplácnico-mesentérico, y encontramos que en los pacientes con POTS está notablemente aumentado en reposo, con respecto a los controles, y se cree que es debido a pooling venoso. Esta situación se observa también durante el HUT, con la hiperventilación, con la comida, y al combinar comida y HUT. Este aumento en el volumen del lecho esplácnico se asocia con una reducción de la resistencia vascular de los intestinos; en otras palabras, estos pacientes parecen estar denervados en el lecho mesentérico.

Estado hiperadrenérgico
Hay síntomas que lo sugieren, como por ejemplo, pacientes que al pararse sufren de ansiedad, palpitaciones, o taquicardia ortostática y se puede demostrar que un buen número de personas tiene una respuesta exagerada al isoproterenol.

En un gráfico se puede observar los incrementos de la frecuencia cardíaca con el isoproterenol, comparándolas con los aumentos de la frecuencia cardíaca con el HUT, que básicamente muestran lo mismo. El aumento excesivo de la frecuencia cardíaca con el HUT se asocia con un aumento excesivo de la frecuencia cardíaca con el isoproterenol, lo que sugiere una hipersensibilidad de los receptores beta.

Con la maniobrara de Valsalva se puede tener una impresión acerca de la hipersensibilidad de los receptores. En la fase IV hay una influencia simpática sobre el corazón; en el caso del POTS, la fase IV puede estar muy elevada, subiendo la presión hasta 200 mmHg. Algunos de estos pacientes se quejan de cefalea después de la maniobra de Valsalva.

El índice simpático vagal también permite medirlo, y la mejor manera es obteniendo la razón de NonRF-BP/RF-RRI. En el caso de los pacientes con POTS el TFM-RRI está dramáticamente reducido, y al observar el índice simpático vagal se nota el gran aumento de este índice en los pacientes con POTS. En otras palabras, cuando estos pacientes se enderezan el simpático se torna excesivamente activado.

En Vanderbilt, Shannon et al (N Eng J Med, 2000) realizaron un estudio, que constituye un buen ejemplo de observación clínica cuidadosa. Estos pacientes presentaban una norepinefrina plasmática aumentada, con clearance sistémico de norepinefrina reducido, y si se infundía tiramina se reducía la liberación de norepinefrina al plasma. Al evaluar a los pacientes con HUT encontraron el DHPG (dihidroxiphenilgligol) aumentado; en otras palabras, el metabolito de la noradrenalina estaba disminuido; mientras que los niveles plasmáticos de norepinefrina estaban altos, sugiriendo que la recaptación de norepinefrina estaba aumentada. Al observar el transportador del neurotransmisor norepinefrina, encontraron una mutación de citosina por guanina en la posición 237, lo que representa una pérdida del 98% de la función del gen. Por ello, estos pacientes no eran capaces de transportar la norepinefrina al axón postganglionar, lo que se traducía en un exceso de norepinefrina circulante, dando cuenta del estado hiperadrenérgico.

El cerebro
Buscando la explicación para la presencia de fotopsias dado que estos pacientes no presentaban hipotensión ortostática, se estudió un grupo de 13 sujetos normales, y para facilitar los análisis, los índices se dividieron en sistémicos y cerebrovasculares.

Cuando un sujeto normal se pone de pie hay un modesto aumento en la frecuencia cardíaca, el CO2 se mantiene estable, aumenta la resistencia periférica total en un 25%, el flujo sanguíneo cerebral se mantiene estable, y la resistencia cerebrovascular aumenta levemente.

En los pacientes con POTS la frecuencia cardiaca aumenta dramáticamente, la resistencia total no aumenta, la presión sanguínea se mantiene bien -excepto por una caída transitoria-, y en el cerebro se reduce el flujo sanguíneo, asociado a un aumento de la resistencia cerebrovascular. En otras palabras, se produce una reducción del flujo sanguíneo por vasoconstricción de las arterias cerebrales.

La vasoconstricción se asocia a una caída excesiva del CO2. En efecto, hay una relación entre el CO2 y el flujo cerebral, cae el CO2, y también la perfusión cerebral. En el momento en que estos pacientes se ponen de pie, cae momentáneamente la presión sanguínea, la presión de pulso, y se gatilla un reflejo; la frecuencia respiratoria no aumenta, cae el flujo cerebral y se produce hipoxia cerebral.

Otro estudio observó el efecto del pooling venoso. Se utilizó un traje antigravedad que comprime separadamente la pelvis, los muslos y el abdomen, buscando mejorar los síntomas y los índices cardiovasculares de estos pacientes. Cuando se levantó al paciente aumentó dramáticamente la frecuencia cardíaca, pero cuando usó el traje antigravitatorio este incremento estuvo sustancialmente atenuado, con una buena presión de pulso. Al observar los índices, se apreció que el mayor beneficio se obtenía comprimiendo todos los sitios, y en segundo lugar, comprimiendo el abdomen bajo, tal como se espera de acuerdo a la capacitancia de estos vasos.

En otro estudio se les realizó tilt a los pacientes, para determinar los síntomas e índices cardiovasculares. Luego se distribuyeron aleatoriamente a un tratamiento diferente cada día, por ejemplo, el primer día administración de volumen, el segundo día terapia beta bloqueadora, y al tercer día, midodrina; evaluando cada tratamiento con una pauta. La administración de volumen obtuvo los mayores beneficios, luego la administración de midodrina, y en tercer lugar el uso de propanolol. No hubo mejoría con fenobarbital ni con clonidina.

Pronóstico
Se realizó un estudio prospectivo con pacientes bien caracterizados, preguntas estructuradas y un solo entrevistador; se completaron 40 pacientes que fueron seguidos por una mediana de 52 meses.

El 80% de los pacientes mejoró los síntomas, de ellos, el 60% podía funcionar muy bien, dos tercio de los pacientes lograban estar de pie por 30 minutos, un 90% podía trabajar, pero sólo un 38% se sentía bien todo el tiempo. Estos pacientes no eran normales en todos los sentidos, sino que todavía presentaban algunos síntomas, provocados por el calor, con el ejercicio o después de las comidas.

Es interesante comparar los pacientes con POTS postviral v/s los pacientes con POTS espontáneo. En todas las categorías, los que tenían POTS postviral se encontraban mejor y ninguno empeoró en el seguimiento; en cambio, un quinto de los pacientes con POTS espontáneo empeoró.

Manejo
Primero se debe descartar otra causa de taquicardia, por ejemplo una tirotoxicosis: en una oportunidad atendí un paciente que me fue derivado por un gran cardiólogo, por POTS, pero no le había medido la función tiroidea y el paciente tenía tirotoxicosis. Es importante asegurarse que el paciente no tenga un feocromocitoma, un hipoadrenalismo, o alguna enfermedad cardíaca. También pueden ser difíciles de diferenciar los trastornos de ansiedad o de pánico.

Es importante reconocer si es un POTS primario o secundario, por lo tanto es necesario excluir otra condición que sea responsable de éste.

Todos los pacientes necesitan una evaluación cardiológica y neurológica; ECG, ecocardiograma, holter y, si es posible, una medición de presión arterial de 24 horas. En nuestro servicio, les practicamos de rutina estudios autonómicos y la prueba termorreguladora del sudor. En la actualidad se hace RNM de cerebro y de columna cervical, no por alguna razón particular, sino porque hoy se tiende a hacer muchos estudios y hay quienes creen que estos pacientes podrían tener anormalidades de las amígdalas cerebelosas.

Se debe medir catecolaminas plasmáticas y urinarias, sodio urinario de 24 horas, cortisol diurno y nocturno; finalmente, algunos pacientes pueden requerir estudios adicionales.

En síntesis, lo mejor es el estudio basado en la historia y en los exámenes, determinar cuáles son los mecanismos predominantes: si es la hipovolemia, el pooling venoso, una hipersensibilidad de los receptores, denervación periférica o si se debe a una disrregulación del tronco cerebral, ya que el tratamiento es diferente en cada caso.

Tratamiento
Todos los pacientes necesitan un alto consumo de líquidos y una dieta rica en sal. Si una persona recibe una dieta rica en sodio, debería estar excretando más de 170 mEq/24 horas, cifra que se correlaciona bien con una volemia adecuada, de manera que la meta es excretar más de 170 mEq/24 horas.

Los pacientes deben dormir con la cama elevada 10 centímetros, lo que también ayuda a expandir el volumen plasmático por una serie de mecanismos, incluyendo a la vasopresina.

Recomiendo el uso de bajas dosis de bloqueadores beta de preferencia propanolol.
Si los pacientes están denervados se pueden tratar con dosis bajas de midodrina (5 mg tres veces al día).

Los pacientes con pooling venoso responden muy bien a prendas de vestir compresivas y a contramaniobras físicas que ayudan a comprimir las venas. También se les puede someter a ejercicios de resistencia, con pesas, que ayudan a fortalecer los músculos que bombean la sangre.

Si se presenta disrregulación del tronco cerebral, se debe considerar que en estos pacientes el fenobarbital es eficaz en un pequeño porcentaje, y la clonidina trabaja muy bien. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se encuentran en estudio, pero habría algunos indicios de su eficacia. La acetazolamida puede ser adecuada en pacientes con hipokalemia. La eritropoyetina tiene efecto en algunos pacientes. Algunos grupos cardiológicos muy agresivos proponen la ablación del nodo sinusal, pero la experiencia de la Clínica Mayo no es favorable.

Resumen
La fisiopatología sugiere que estos pacientes tienen una precarga disminuida, ya sea por reducción de la volemia, por pooling venoso, o por denervación periférica; todo ello aumenta la capacidad vascular conduciendo a la activación de barorreflejos que causan taquicardia e inestabilidad de la presión arterial. Existe un estado hiperadrenérgico y una hiperventilación, lo que produce hipocapnia, vasoconstricción cerebral y disminución de la perfusión cerebral.

La precarga se encuentra típicamente disminuida, llevando a un estado hiperadrenérgico. Es posible que sobrevengan otras alteraciones adicionales, que incluyen hipersensibilidad de los receptores beta y disrregulación del tronco cerebral. La mayoría de los pacientes eventualmente mejorarán, pero se requiere que el tratamiento continúe, especialmente con pequeñas dosis de bloqueadores beta. Además el tratamiento debe ser ajustado a cada paciente.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.