Introducción

El tratamiento de la hepatitis C tiene como objetivo lograr una respuesta virológica sostenida, que se define por la determinación cualitativa de ácido ribonucleico (ARN), mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR), que resulta negativa a los seis meses de haber concluido el tratamiento. Si estos pacientes deben presentar o no mejoría, aún es motivo de discusión; sin embargo, el seguimiento de la mayoría de ellos ha demostrado que cuando se obtiene un ARN negativo éste se mantiene como tal y se puede hablar de curación.

Existe una respuesta temprana, que es la manera de definir si un paciente responderá o no a la terapia, la que se define como un ARN negativo o la disminución de la viremia en dos logaritmos, a las 12 semanas de tratamiento. En el último tiempo se ha introducido el concepto de respuesta rápida, que se determina por un ARN negativo a las 4 semanas de tratamiento. Esta respuesta determina dos tipos de pacientes: el respondedor rápido, que es negativo a las 4 semanas, y el respondedor lento, que es positivo en ese momento, pero que a las 12 semanas logra una respuesta temprana.

Al analizar la historia natural de la hepatitis C, se puede observar que hay dos momentos en los cuales se debe realizar el tratamiento: si el diagnóstico se efectúa al momento de la infección aguda, se puede tratar y evitar que se origine la infección crónica; cuando el paciente presenta una hepatitis crónica, se debe tratar para evitar la progresión hacia la cirrosis hepática, con las complicaciones propias de esta enfermedad, incluso el carcinoma hepatocelular (Fig. 1).

Figura 1. Historia natural de la infección por virus hepatitis C

En la actualidad hay dos fármacos aprobados para el tratamiento de la hepatitis C: el interferón pegilado y la ribavirina; el tratamiento consiste en la combinación de ambos medicamentos.

La infección aguda por virus hepatitis C (VHC) es difícil de diagnosticar, ya que en la mayoría de los casos es asintomática y los anticuerpos aparecen en forma tardía. Debe haber una alta sospecha clínica para realizar el diagnóstico cuando hay sintomatología, ante la cual se debe realizar un ARN, ya que si sólo se realiza medición de anticuerpos puede haber un falso negativo. Al realizar el diagnóstico de hepatitis aguda por VHC existe alta probabilidad de curación.

En la Tabla I se resume un trabajo publicado hace dos años, realizado en un número pequeño pacientes con hepatitis C aguda, en el que se analizó la respuesta según duración del tratamiento, que fluctuaba entre 8 y 24 semanas, tiempo de espera del inicio del tratamiento y tipo terapia utilizada: interferón convencional, interferón pegilado o interferón combinado con ribavirina. Destaca la alta tasa de respuesta virológica sostenida, entre 85% y 90%, respuesta difícil de conseguir en hepatitis C e independiente del genotipo, la viremia y otros factores de respuesta, de manera que, si se realiza el diagnóstico de hepatitis aguda por virus C, hay alta probabilidad de mejoría.

Tabla I. Tratamiento de pacientes con infección aguda por VHC

Respecto al inicio del tratamiento, se debe esperar entre 8 y 12 semanas después del inicio de los síntomas, porque existe alta probabilidad de erradicar la infección en forma espontánea. Si el paciente persiste positivo a las 12 semanas se justificaría utilizar interferón pegilado en monoterapia durante seis meses, pero se necesitan otros estudios para proponer un esquema terapéutico.

La mayoría de los pacientes con hepatitis C corresponde al grupo de enfermos con hepatitis crónica por este virus; el tratamiento combinado con interferón pegilado más ribavirina es el que ha demostrado mejores resultados, incluso superiores al interferón convencional y a la monoterapia con interferón (Fig. 2).

Figura 2. Evolución del tratamiento en hepatitis crónica por virus C

Los pacientes con hepatitis crónica por VHC presentan muchos factores que influyen en la respuesta al tratamiento; algunos dependen del paciente, como sexo, edad, peso, raza, adhesión al tratamiento; mientras que otros se relacionan con el virus, entre ellos la viremia y el genotipo. El factor más importante en la respuesta al tratamiento es el genotipo; los estudios más importantes publicados en la literatura han demostrado que, independiente de los demás factores, la respuesta a la terapia es muy variable entre un genotipo y otro, alrededor de 50%, pudiendo llegar hasta 80% en los mejores casos (Fig. 3).

Figura 3. Respuesta virológica según genotipo en pacientes con hepatitis C tratados con Peg-IFN y ribavirina

En Chile, 70% a 80% de la población tiene genotipo 1, en segundo lugar se encuentra el genotipo 3 y en menor porcentaje, el genotipo 2. En Venezuela ocurre algo similar: 60% a 70% tiene genotipo 1, luego viene el genotipo 2 y, en menor cantidad, el genotipo 3. En la actualidad es muy diferente tener un paciente con genotipo 2 ó 3 o un genotipo 1, en virtud de lo cual se podría dividir el manejo y tratamiento de estos pacientes. Según el Consenso NIH de 2002, el genotipo no sólo determina el tratamiento o la duración de éste, sino también la necesidad de realizar una biopsia hepática. Cada vez se ha arraigado más la noción de que es posible tratar a los pacientes con genotipo 2 ó 3 sin necesidad de efectuar biopsia hepática.

Según el estudio de Hadziyannis, en el que se consideraron dos variables: duración del tratamiento y dosis de ribavirina, los pacientes con genotipo 2 ó 3, tratados por 24 semanas con la menor dosis de ribavirina, presentaban la misma respuesta que los pacientes tratados por 48 semanas con la mayor dosis de ribavirina; por tanto, no se justifica tratar por 48 semanas con altas dosis si el resultado es el mismo que 24 semanas con dosis menores. La respuesta temprana no funciona en los pacientes con genotipo 2 ó 3, porque no es capaz de discriminar a las 12 semanas cuál paciente responderá a la terapia y cuál no, pues en la mayoría de los casos responden a las 12 semanas; por lo tanto, no se justifica, en un paciente con genotipo 2 ó 3, determinar la respuesta temprana a las 12 semanas si de todos modos se completará el tratamiento por 24 semanas.

Respecto al tratamiento corto en genotipo 2 ó 3, hay múltiples estudios, algunos a favor de esta modalidad terapéutica, como el trabajo de Mangia, que se resume en la Figura 4 en el cual el autor demostró que en los pacientes respondedores rápidos, es decir, los que eran negativos a las 4 semanas y que fueron tratados por 12 semanas, la respuesta virológica sostenida fue la misma que en los tratados por 24 semanas (Mangia et al, N Engl J Med 2005;352:2609-17).

Figura 4. Respuesta virológica sostenida en genotipo 2 y 3 (Mangia et al, N Engl J Med 2005;352:2609-17)

En cambio, en el estudio ACCELERATE, en que se asignó a los pacientes aleatoriamente a dos grupos, indistintamente del genotipo y la respuesta, el tratamiento por 24 semanas fue superior al tratamiento por 16 semanas; incluso, en los pacientes que mostraron respuesta a las 4 semanas, se obtuvo beneficio al prolongar el tratamiento hasta las 24 semanas, en comparación con 16 semanas. En dicho estudio se concluyó que en los pacientes con genotipo 2 conviene completar las 24 semanas de tratamiento y que el tratamiento de 16 semanas no es tan eficaz (Fig. 5). El paciente con genotipo 2, si está bien motivado, con diagnóstico adecuado y sin contraindicaciones para el tratamiento puede recibir tratamiento sin necesidad de biopsia hepática; el tratamiento consistirá en interferón pegilado con dosis bajas de ribavirina de 800 mg/día durante 24 semanas (Shiffman ML, Pappas S, Nyberg L, et al. Peginterferon alpha-2a (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) for 16 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3: final results of the Accelerate trial. Program and abstracts of the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 26-30, 2006; Vienna, Austria. Abstract 734).

Figura 5. Resultados estudio Accelerate.Tratamiento más efectivo por 24 semanas

En el paciente con genotipo 1 el panorama es diferente. En el estudio de Hadziyannis, en pacientes con genotipo 1 en que se estudiaron las mismas variables: tiempo de tratamiento y dosis de ribavirina, se encontró que los pacientes tratados por 48 semanas con dosis máximas de ribavirina obtuvieron un beneficio en la respuesta virológica sostenida, pero no alcanzaron las tasas de 75% a 80% que hubo en los pacientes con genotipo 2 ó 3. En este grupo la respuesta temprana es importante, pues permite predecir, a las 12 semanas, cuáles pacientes van a responder a la terapia y cuáles no, ya que cerca de 98% de los pacientes que no respondieron a las 12 semanas no tuvieron respuesta virológica sostenida. En conclusión, a las 12 semanas del tratamiento, en los pacientes de genotipo 1, se puede saber si van a responder o no y sobre esa base se debe decidir si se continúa o se detiene el tratamiento (Fig. 6) (Hadziyannis SJ. EASL 2002).

Figura 6. Interferon pegilado alfa 2a más ribavirina. Respuesta viral sostenida en pacientes con genotipo 1

Para mejorar la respuesta al tratamiento en los pacientes con genotipo 1 es necesario concentrar los esfuerzos en: lograr la adhesión al tratamiento; mejorar los sistemas de apoyo; entregar educación al paciente; entregar ayuda psiquiátrica y manejar en forma adecuada los efectos secundarios, por ejemplo, usando eritropoyetina, con el fin de mantener las dosis de los medicamentos el mayor tiempo posible.

Entre los nuevos esquemas terapéuticos que se han propuesto está el que contempla prolongar el tratamiento en los respondedores lentos. En el estudio de Sánchez-Tapias, a los pacientes respondedores lentos, que no respondieron a las 4 semanas, pero sí a las 12 semanas, se les prolongó el tratamiento hasta las 72 semanas, con lo que se consiguió una respuesta mayor que en los pacientes tratados por 48 semanas. Hace falta realizar más estudios que respalden estos resultados, para tener evidencia que apoye la medida de prolongar el tratamiento de este subgrupo de pacientes por 72 semanas.

En el trabajo de Zeuzem, realizado en pacientes con genotipo 1 con baja carga viral (el corte se realizó en 600.000 copias), se obtuvo casi 90% de respuesta, de manera que hay un grupo de pacientes con genotipo 1 que mostraría buena respuesta a la terapia. Lo importante de este estudio es que se obtuvo respuesta temprana en 47% de los pacientes con genotipo 1 con baja viremia, que es una proporción alta en comparación con otros estudios, en los que la respuesta rápida ha sido porcentualmente menor.

Otra posibilidad es aumentar las dosis de ribavirina. En el estudio WIN-R se comparó a pacientes con genotipo 1 que se trataron con dosis fija de ribavirina o con dosis crecientes, según el peso; se encontró mayor respuesta en los pacientes en quienes se utilizaron dosis crecientes (Tabla II). En los pacientes con genotipo 2 ó 3 no ocurrió lo mismo: su respuesta fue similar con ambos regímenes (Jacobson IM, et al. AASLD 2005. Abstract LB03). En conclusión, los pacientes con genotipo 2 se deben tratar con las menores dosis de ribavirina, a diferencia de los pacientes de genotipo 1, en quienes se debe administrar las mayores dosis. Si el paciente con genotipo 1 está bien motivado y no tiene contraindicaciones, se le puede tratar sin necesidad de efectuar biopsia hepática; el tratamiento consistirá en interferón pegilado con ribavirina y su duración será de 48 semanas. Si el paciente está indeciso y es un paciente mayor, con enfermedades concomitantes, se puede realizar una biopsia hepática y si no hay fibrosis, se puede diferir el tratamiento, utilizando medidas generales; pero, si el paciente tiene fibrosis hepática se deberá someter a tratamiento.

Tabla II. Respuesta virológica sostenida con rivabirina en dosis fija y según peso

En la actualidad se está especulando con nuevos esquemas terapéuticos para los pacientes de genotipo 1 con baja carga viral. Se postula determinar el ARN a las 4 semanas y, si es negativo, es decir, si es un respondedor rápido, tratar sólo durante 24 semanas, ya que hay 90% de probabilidades de obtener respuesta. Por el contrario, si es positivo, se debe determinar la respuesta a las 12 semanas y, si respondió en este lapso, continuar el tratamiento por 48 semanas. Si no responde a las 12 semanas, lo más probable es que el paciente no responda nunca, por lo que sería recomendable suspender el tratamiento (Fig. 7).

Figura 7. Nuevo esquema para respondedores rápidos genotipo 1 (< 600.000 UI/ml)

Hay nuevos fármacos para el tratamiento de la infección por el virus hepatitis C, pero muchos de ellos están en fase I. Es de esperar que en el futuro existan más medicamentos con las características de la fase III, para mejorar la respuesta en los pacientes de difícil tratamiento.

La viramidina es una prodroga de la ribavirina que, a diferencia de ésta, se concentra más en el hígado y menos en el glóbulo rojo. En un estudio presentado en Viena se observó que el nivel de anemia que produjo la viramidina fue menor que el que ocasionó la ribavirina; lamentablemente, la respuesta que se alcanzó con la viramidina fue inferior en todos los grupos, independiente del genotipo y el peso de los pacientes; por este motivo, aún no se utiliza la viramidina en la práctica clínica.

Otro medicamento que está en observación es el albuferón (interferón unido a albúmina humana), que es el mismo interferón, pero con una cinética diferente y con la posibilidad de utilizarlo cada dos semanas. En un estudio, también presentado en Viena, se mostraron resultados alentadores en pacientes no respondedores que presentaron ARN negativo a las 24 semanas. Hay que esperar los resultados definitivos para juzgar si esta modalidad es más eficaz que el tratamiento actual.

La valopicitabine es una antipolimerasa; pero estos nuevos medicamentos, es decir, las antipolimerasas y antiproteasas no se pueden utilizar como monoterapia, ya que no logran disminuir en forma significativa la viremia; por este motivo, se les debe utilizar en combinación con interferón o con interferón-ribavirina. Los resultados hasta ahora son alentadores: la terapia valopicitabine-interferon, comparada con la terapia interferón-ribavirina a diferentes dosis, pareciera ser superior a las 12 semanas de terapia, pero aún faltan resultados definitivos para determinar el grado de utilidad de estos fármacos en la práctica clínica.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.