Introducción

En esta exposición se revisará brevemente la experiencia actual en cuanto a infliximab y reacciones adversas, primero en general y luego, lo que se ha publicado específicamente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Desde el lanzamiento comercial de infliximab, en el mundo se ha tratado a alrededor de 843.000 pacientes, la mayoría en Estados Unidos y Canadá, y alrededor de 50.000 en el resto del mundo. Entre los efectos adversos descritos, los más frecuentes son reacciones a la infusión, reacciones de autoinmunidad, infecciones, neoplasias, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades desmielinizantes, alteraciones hepáticas y varios casos de muerte. Las reacciones a la infusión pueden ser de dos tipos: precoces, o reacciones agudas a la infusión, que se presentan dentro de las 24 primeras horas; o bien tardías, que aparecen después de 48 horas.

La mayor parte de las reacciones agudas ocurren en las dos primeras horas de la infusión, no son inmunomediadas y se relacionan con la velocidad de infusión: hay cefalea, náuseas y solamente un pequeño porcentaje de reacciones de hipersensibilidad tipo I. En cuanto a las reacciones tardías, la más frecuente es una reacción similar a la enfermedad del suero, mediada por anticuerpos anti-infliximab y que probablemente es una reacción de hipersensibilidad tipo III; las otras reacciones tardías son el síndrome lupus-like, que es de muy baja frecuencia, a pesar de que se pueden encontrar anticuerpos antinucleares y anti-DNA hasta en 30% a 40% de los pacientes.

Efectos adversos de infliximab

Las reacciones agudas, según las distintas series, ocurren entre 3% y 17% de los pacientes y se presentan generalmente en las dos primeras horas. De este porcentaje de pacientes, una fracción muy pequeña, entre 0,1% y 1%, presentan reacciones serias que, como ya se dijo, son independientes de IgE, dependen de la velocidad de infusión y se presentan comúnmente en hombres jóvenes. Los síntomas habituales son cefalea, náuseas, dolor precordial, vértigo, urticaria y disnea; menos frecuentes son urticaria aguda, hipotensión, espasmo bronquial; y más bien raros, shock anafiláctico y edema laríngeo con estridor. En un análisis de varios estudios de pacientes con EII se observó una frecuencia de reacciones adversas de 17% en el estudio ACCENT 1; 9% en el ACCENT 2; y 4,6% en una cohorte de pacientes del estudio TREAT, que agrupa a 6.000 pacientes con enfermedad de Crohn (EC), con 0,12% de reacciones serias.

Tabla I. Incidencia de efectos adversos después del tratamiento con infliximab en varios estudios de cohorte.

En la mayor parte de los casos, las reacciones tardías ocurren entre 3 y 12 días luego de la infusión, y son de baja frecuencia (2% a 3%) en terapia de mantención. Se presentan como artralgias, mialgias, fiebre, exantema o edema de cara, manos o labios. Tanto las reacciones agudas como las tardías, excepto las reacciones de hipersensibilidad tipo I, se asocian con la formación de anticuerpos anti-infliximab. Se ha visto que la terapia de mantención asociada con inmunosupresores disminuye las reacciones a la infusión y aumentan la eficacia y duración del tratamiento. Estas reacciones a la infusión son más frecuentes en la segunda o tercera dosis, especialmente si el tratamiento anterior se administró más de 12 a 15 semanas antes, lo que se ve en casos gastroenterológicos, ya que en los pacientes reumatológicos no se utilizan dosis tan espaciadas. Se dice que cuando las dosis están separadas por más de 20 semanas, las reacciones a la infusión podrían tener una frecuencia de alrededor de 50%. En general, la mayor frecuencia de reacciones adversas se ve en la segunda y la tercera semanas de infusión (Fig. 1), aunque se pueden observar precozmente, hasta en la primera semana, o tardíamente, hasta después de 11 infusiones.

Figura 1: Incidencia de reacciones adversas a infliximab según número de infusiones (Cheifetez A. et al. Gastoenterology 2003).

Tratamiento de las reacciones adversas a infliximab

El tratamiento consiste en disminuir la velocidad de infusión o suspender la infusión, si la reacción es grave, más la administración de antihistamínicos, corticoides y adrenalina si se presenta una reacción anafiláctica seria. En reacciones agudas leves, solamente se baja la velocidad de infusión; en las moderadas a graves, se detiene la infusión y se administran antihistamínicos y paracetamol; en las graves, se debe asociar corticoides. Cuando se va a usar medicamentos de este tipo debe estar todo preparado para el manejo de las reacciones más graves, con los elementos que habitualmente tiene un carro de paro. Se debe utilizar epinefrina en caso necesario (Fig. 2).

Figura 2. Protocolo de manejo de reacciones adversas a infliximab.

Entre los posibles efectos adversos están las infecciones, las que son más frecuentes en pacientes tratados con infliximab (36%) que con placebo (26%). Las más frecuentes son las infecciones no complicadas del tracto respiratorio alto y las infecciones urinarias. La incidencia de infecciones serias es de 1,3% a 4%, lo que tiene especial importancia en el caso de las EII, ya que ocurren más frecuentemente en tejidos blandos. En el análisis de varios estudios que ya se mencionó, la incidencia de infecciones graves fue significativamente mayor en pacientes tratados con infliximab que en los que no recibieron este fármaco.

Hay más datos sobre este aspecto en los pacientes reumatológicos, porque en dicha área se ha utilizado esta terapia hace mucho más tiempo y de manera permanente, usan infliximab cada 8 semanas, con una fase de inducción en las semanas cero, segunda y sexta. En un trabajo publicado recientemente en Artritis se revisó el registro de la Sociedad Británica de Reumatología, el que abarcaba a 7.664 pacientes tratados con los anti-TNF infliximab, adalimumab y etanercept, que es un receptor soluble de TNF alfa, además de 1.354 pacientes que se trataron con drogas modificadoras de la enfermedad o DMARD (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs), que en nuestros pacientes reumatológicos sería metotrexato u otros fármacos, pero con mucho menos frecuencia. En este grupo de pacientes, el índice relativo de infecciones serias fue de 1,03; no hubo diferencias entre los que se trataron con infliximab o DMARD, pero desglosando el grupo de infecciones serias y ajustando por edad, sexo, gravedad de la enfermedad, comorbilidad, manifestaciones extraarticulares, uso de esteroides y tabaquismo, se comprobó que el riesgo de infecciones de piel y tejidos blandos era significativamente más importante en los tratados con infliximab; por lo tanto, en pacientes con EC es fundamental descartar la presencia de abscesos antes de iniciar la terapia con este fármaco. Las infecciones intracelulares, como las causadas por Mycobacterium tuberculosis a nivel extrapulmonar o por Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Mycobacterium fortuitum y Salmonella, se presentaron en forma exclusiva en el grupo tratado con anti-TNF (Dixon W. G. et al Arthritis and Rheumatism 2006).

Este resultado llevó a las Sociedades de Reumatología a buscar una estrategia de tratamiento para los pacientes que se iban a tratar con anti TNF. El esquema que aprobó la Sociedad Española de Reumatología es el que más se puede asimilar a Chile, ya que los españoles tuvieron durante largo tiempo vacunación BCG y la incidencia de tuberculosis (TBC) en ese país es mayor que la del resto de los países desarrollados de Europa. En estos pacientes se debe hacer un examen sistemático, previo al uso de infliximab, mediante la historia del paciente, PPD y radiografía de tórax. Si el resultado es negativo, en los pacientes reumatológicos se repite el PPD a los 7 días, para ver si hay un efecto de refuerzo; si el PPD se positiviza, se inicia terapia profiláctica para tuberculosis; con PPD negativo y radiografía de tórax normal, si el paciente es contacto con TBC se hace terapia profiláctica. En caso de PPD positivo y radiografía de tórax normal, también va a terapia profiláctica, igual que si hay PPD positivo y radiografía alterada. Por supuesto, los pacientes que tienen una TBC activa no pueden iniciar tratamiento (Fig. 3).

Figura 3. Algoritmo para control de la TBC: recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología.

El medicamento de elección para la terapia profiláctica es la isoniazida, que se debe iniciar cuatro semanas antes del inicio de infliximab. Con este esquema, que partió en España en 2002, se logró bajar notablemente la incidencia de TBC en pacientes tratados con infliximab, que fue el primer fármaco con que se inició tratamiento; desde entonces hasta ahora, la frecuencia ha seguido bajando. Cabe señalar que, en la mayoría de los casos, las TBC de los pacientes que se tratan con terapia anti-TNF ocurren a nivel extrapulmonar.

En la Tabla II se ve la tasa de incidencia de los pacientes, antes y después de implementar este esquema profiláctico para TBC; se comparó la población de la base de datos española BIOBADASER, que comprende a todos los pacientes de España que reciben terapia biológica, con los pacientes que reciben terapia habitual para enfermedades reumatológicas.

Tabla II. Remicade y efectos adversos: Informe BIOBADASER 2003.

Respecto a la relación con neoplasias, hasta el momento no hay datos epidemiológicos que demuestren un aumento de la incidencia de tumores sólidos asociado con el uso de infliximab; por otro lado, los pacientes portadores de EC y receptores de tratamiento inmunosupresor presentan mayor incidencia de enfermedades linfoproliferativas. En 2003 hubo una comunicación de la FDA, en la que se informó de una mayor incidencia de linfomas en pacientes con EII e infliximab, pero se comparó con la población general. En cambio, en la misma tabla comparativa de varias cohortes de pacientes, se puede ver que no hubo mayor diferencia en la cifra de tumores malignos entre los pacientes con EC tratados y no tratados con infliximab (Tabla I).

En cuanto a los pacientes reumatológicos que han recibido anti TNF, en N Engl J Med de 2005 se publicó un estudio realizado en un grupo de pacientes portadores de enfermedad de Wegener que se trataron con anti TNF, pero en este caso no fue infliximab, sino el receptor soluble de TNF, que es el etanercept. En estos pacientes, la incidencia de tumores sólidos sí fue mayor y estadísticamente significativa, por lo que ese trabajo se detuvo y no siguió adelante. Lo que sí se ha comprobado es que el riesgo de cáncer de piel no melanoma aumenta en pacientes tratados con anti-TNF más metotrexato, por lo que el tratamiento con infliximab está formalmente contraindicado en pacientes con cáncer espinocelular (Chakravarty, J Rheumatol 2005).

Otros efectos adversos son: la insuficiencia cardiaca congestiva III o IV, en la cual estaría contraindicado el tratamiento con anti TNF, debido a los resultados de un trabajo en que se planteó el anti TNF como tratamiento de la insuficiencia cardiaca y se vio que los pacientes en grado III o IV empeoraban; también se describen alteraciones hepáticas, por lo que hay controversia sobre tratar o no tratar a pacientes infectados con virus C y B, pero la recomendación es tratarlos y seguirlos de cerca con pruebas hepáticas. Por último, está establecido que no se debe tratar con anti TNF a pacientes portadores de una enfermedad desmielinizante, ya que ésta podría empeorar.