Resumen

Las neoplasias, que pueden ser benignas o malignas, se caracterizan por una reproducción celular alterada y una proliferación excesiva de tejido que no sigue la organización de los tejidos adyacentes ni es regulada por el sistema inmune del individuo.

A diferencia de las neoplasias benignas, el cáncer es la expresión fenotípica de la alteración genética de un grupo celular que induce la formación de la neoplasia debido a la pérdida de los mecanismos normales de apoptosis. Esta alteración determina que las células se vuelvan inmortales, proliferen en forma descontrolada, invadan otros tejidos y eventualmente implanten poblaciones celulares a distancia del tumor de origen.

Los mecanismos normales de control del organismo no logran controlar este conjunto de manifestaciones fenotípicas, las que, si quedan totalmente fuera de control, conducen a la muerte.

Mecanismos del cáncer

Se han descrito dos grandes mecanismos de alteración que conducen al cáncer: los oncogenes, que aceleran el crecimiento de la célula, y los genes supresores de tumor, que tienden a frenarlo. Cuando hay una mutación de dos o más de estos genes, se puede producir el cáncer.

Para que ocurran estas mutaciones, deben existir cambios del ambiente o en el paciente. Entre los cambios del ambiente están los agentes químicos, la radiación ultravioleta, algunos virus, entre otros.

Con respecto al paciente mismo, la mutación puede ser genética (mutación heredada); puede depender del sexo, como ocurre en las pacientes con ovario poliquístico, quienes tienen mayor frecuencia de cáncer de ovario, o se puede deber a una falla inmunológica, como se ve en el SIDA o los linfomas.

En la producción del cáncer se describen dos procesos generales: la iniciación, causada por la mutación genética, y la progresión, con invasión y metástasis a distancia.

Se han descrito las mutaciones necesarias para pasar de un epitelio normal a un cáncer de colon con metástasis. La mutación genética induce el paso de un epitelio normal a uno con proliferación; luego pasa sucesivamente a adenoma temprano, adenoma intermedio y adenoma tardío, debido al gen k-ras.

Por último, el paso de adenoma a cáncer se debe a la mutación del gen p53, con lo que ocurre una desregulación del crecimiento y el consecuente desarrollo del cáncer de colon. Después vienen otros cambios por los cuales el cáncer se vuelve invasor y se disemina.

Las mutaciones en un punto del ADN pueden consistir en inserción de nuevos elementos, amplificación del gen, expresión aumentada o disminución de la regulación.

La teoría más aceptada plantea que un gen determinado sería dañado por carcinógenos, virus, rayos ultravioleta, etc., y que este daño produciría una alteración. La mayoría de las células dañadas se eliminan por el sistema de reparación normal del ADN, pero cuando este sistema falla, la alteración se transmite como mutación a las células descendientes.

Si las mutaciones no se reparan, su acumulación evita que los genes supresores inicien la apoptosis, esto es, la muerte celular programada, de modo que la célula comienza a crecer fuera de control y se produce el daño precanceroso; se forma un tumor precoz y luego, después de muchas divisiones celulares, el tumor propiamente tal; éste puede adherirse a la lámina basal y causar su rotura, lo que da lugar al proceso de invasión y diseminación.

Epidemiología

El cáncer es una de las patologías de mayor crecimiento en el mundo. Su incidencia en Chile es semejante a la de la población hispánica en los estados Unidos, con altas cifras de cáncer de mama, colon y recto, y cuello uterino.

Los hombres mueren por cáncer mucho más que las mujeres. En Chile es la segunda causa de muerte, después de las enfermedades cardiovasculares; los más frecuentes son el cáncer de próstata, cuello uterino, mama y estómago.

Las estadísticas disponibles son muy buenas en cuanto a la mortalidad, pero, en cuanto a la incidencia, sólo hay inferencias. Según éstas, en los hombres el más frecuente sería el cáncer de próstata, seguido por el de estómago y luego, el cáncer de pulmón y colorrectal. En las mujeres, el cáncer más frecuente es el de mama, seguido por el cáncer de cuello uterino, de colon y recto, y de vesícula; este último, si bien es el cáncer que más mujeres mata en este país, debido a su alta letalidad, no se ve con tanta frecuencia.

Etapificación

Para hablar un lenguaje internacional común, se han desarrollado distintos métodos de clasificación y etapificación de estos pacientes. Los métodos cambian cada cierto tiempo, porque cambia la forma de evaluar la patología (por ejemplo, antiguamente no se pensaba en la resonancia magnética para etapificar un sarcoma) y porque han aparecido otros métodos de diagnóstico y de tratamiento.

Por ejemplo, hace dos años se cambió el esquema de tratamiento del cáncer gástrico, se incorporó en los cánceres avanzados la quimioterapia y la radioterapia, que hasta entonces se creía que no tenían utilidad. Así, la clasificación y estadificación de los cánceres va cambiando cada 5 años, aproximadamente.

En la actualidad, la localización anatómica sigue siendo la base y, en algunos tumores, se usa el grado de diferenciación histológica. En el futuro, es probable que el pronóstico esté dado por los marcadores tumorales.

La clasificación más difundida es la TNM, que se basa en el tamaño del tumor primario, la infiltración de ganglios linfáticos regionales y la presencia de metástasis, y que, en consecuencia, permite hablar un lenguaje común al evaluar los resultados, comparar las estadísticas y determinar el tratamiento más apropiado.

Las terapias son cada vez más numerosas: no sólo fármacos, sino radioterapia, terapia génica, etc., las que se evalúan mediante estudios en distintas fases. La fase 1 se concentra en evaluar la toxicidad del fármaco y consiste en administrar medicamentos a pacientes que no tienen otra posibilidad, hasta que se alcanza el nivel tóxico.

En los estudios de fase 2, cuando ya se ha determinado el efecto terapéutico con baja toxicidad, se somete a un grupo de pacientes a este tratamiento, en forma pareja, para ver cuál es el efecto sobre la enfermedad misma. En la fase 3, el nuevo medicamento se compara con el tratamiento estándar de la enfermedad.

Hasta hace algunos años, el tratamiento del cáncer se hacía con cirugía, quimioterapia y radioterapia; hoy se dispone además de la inmunoterapia y la terapia génica. Por otra parte, cuando se habla de cáncer, de inmediato se piensa en fármacos, pero, al analizar a los pacientes con cáncer, 40% de ellos fallecen y, de los que sobreviven, alrededor de la mitad se curan con cirugía y el resto, con tratamientos combinados con cirugía y otros. Es decir, la cirugía sigue siendo el pilar del tratamiento del cáncer y un tercio de los casos se curan solamente con tratamiento quirúrgico.

Análisis de sobrevida

Para evaluar los resultados de los tratamientos, se realizan los análisis de sobrevida. La tasa de sobrevida es la proporción de pacientes que sobreviven, del total de pacientes afectados por la enfermedad en un lapso determinado: la curva de sobrevida es un resumen de las tasas de sobrevida en el tiempo.

Cuanto mayor sea la tasa de sobrevida, más eficaz es la terapia, pero el análisis de sobrevida no es tan simple, ya que en su diseño se puede producir un sesgo en el tiempo de sobrevida de los pacientes que se incorporan en forma tardía al estudio, de tal modo que algunos pacientes pueden estar en observación durante siete años y otros, durante dos.

Por otra parte, no es posible saber el estado final de todos los pacientes, ya que se pierden o fallecen por causas que a veces no es posible determinar.

Para corregir estos sesgos, se calculan las tasas de sobrevida cada seis meses, de modo que las tasas, al comienzo, son de 100% y luego van bajando. Para presentar esto correctamente, se formularon dos métodos:

En el primero, el tiempo se divide en períodos regulares, definidos por el autor (pueden ser meses, años, etc.) y se calcula la tasa de sobrevida al final de cada período, según el número de episodios observados que, en el caso del cáncer, es el número de muertes.

La tasa de sobrevida acumulada corresponde a la probabilidad de sobrevivir a ese intervalo, multiplicada por la probabilidad de sobrevivir a los intervalos anteriores.

El otro método, llamado de Kaplan Meier, es muy parecido, porque también corrige según los pacientes que se van perdiendo y logra un acercamiento bastante bueno a la realidad. La diferencia es que no se trata de intervalos regulares, sino que la caída de la tasa ocurre cada vez que hay un episodio (muerte de un paciente), de modo que las caídas de la curva son irregulares, pues no dependen del tiempo sino de la ocurrencia del episodio.

La tasa global de sobrevida corresponde al número de pacientes vivos al término del período de observación, con enfermedad o sin ella. La sobrevida libre de enfermedad es la tasa de pacientes vivos sin enfermedad; ésta refleja mucho mejor el éxito del tratamiento, pero las dos son importantes.

La tasa de sobrevida observada contempla el número de muertes independientemente de la causa, es decir, los pacientes pueden haber muerto de cáncer, de infarto, de accidentes vasculares encefálicos, etc. En cambio, la tasa de sobrevida ajustada se refiere a los sobrevivientes a una causa específica; para eso hay que tener muy bien determinadas las causas de muerte, y eso es muy difícil de realizar.

Debido a esto, se creó la tasa de sobrevida relativa, que se calcula según el porcentaje de la tasa de sobrevida observada frente a la prevista en esa misma población, según sexo, raza y edad. Se usa en estudios grandes, de 2000 a 3000 pacientes.

Otro punto que se debe definir cuando se empieza un estudio, es el momento que se va a tomar como fecha del diagnóstico: cuando el paciente fue por primera vez al hospital, cuando comenzó el tratamiento, cuando lo terminó, etc. Lo importante es que la fecha quede precisada claramente en el protocolo.

En los pacientes que no reciben tratamiento, la fecha es la fecha en que se decide que no tengan tratamiento, pero si se quiere comparar un grupo de pacientes sin tratamiento con un grupo de pacientes tratados, lo ideal es comenzar con la fecha en que se diagnosticó la enfermedad.

Es muy importante evitar que se pierdan pacientes, sobre todo en estudios con pocos casos, en los que una deserción influye mucho en el resultado final.

El intervalo de seguimiento se selecciona de acuerdo con la enfermedad que se está estudiando. Por ejemplo, en el cáncer pulmonar, que es muy agresivo y rápido, basta un plazo de 2 a 3 años para saber si el tratamiento sirvió o no; en otros cánceres, como el melanoma o el cáncer de colon y de mama, es preciso seguir a los pacientes hasta por 20 años para llegar a la misma conclusión.

Cuando se habla de cáncer, interesa conocer en qué medida respondió el tumor al tratamiento, aunque el hecho de que un tumor responda no quiere decir forzosamente que el paciente vaya a sobrevivir más. Se considera que una respuesta es completa cuando el tumor desaparece totalmente, desde el punto de vista tanto imagenológico como histológico, y que es parcial sí el tumor involuciona en 50% o más. La falta de respuesta se define por un incremento o una estabilización del tamaño del tumor.

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