Introducción

El sistema digestivo se ubica en el tracto gastrointestinal, que es un tubo cuyo diámetro va cambiando en su trayecto desde la boca hasta el ano, lo que determina segmentos con funciones distintas, aunque éstas no sólo dependen del diámetro, sino también del tipo de epitelio que reviste a cada uno de los segmentos. De éstos, el esófago es el único que tiene una función netamente conductiva, sin ninguna capacidad de absorción. Las funciones del sistema digestivo son reguladas por la inervación intrínseca y extrínseca, los péptidos gastrointestinales y los agentes endocrinos, paracrinos y neurocrinos (Figs. 1 y 2).

Figura 1. Inervación extrínseca gastrointestinal

Figura 2. Inervación intrínseca gastrointestinal

Las principales funciones del sistema digestivo son la motilidad, secreción, digestión y absorción. Los mismos agentes se encargan del trofismo y reparación después de una enfermedad y, además, participan en la génesis de algunas enfermedades (Figs. 3 y 4).

Figura 3. Regulación de la función gastrointestinal

Figura 4. Regulación de la función gastrointestinal

Los agentes endocrinos, paracrinos o neurocrinos no actúan por sí mismos; siempre participa otro agente que puede modificar la acción directa sobre el órgano blanco, de modo que cualquier modificación que se realice, del punto de vista terapéutico, puede lograr o no los objetivos propuestos.

Los trastornos de la motilidad son patologías frecuentes; probablemente la más frecuente de ellas es el reflujo gastroesofágico, que genera gran angustia en pediatras y gastroenterólogos, especialmente en patologías graves. La constipación, como problema, es muy frecuente, pero no corresponde a un trastorno de la motilidad propiamente tal.

Clasificación farmacológica

Los fármacos que se utilizan en los trastornos de la motilidad se clasifican en proquinéticos, agentes antimotilidad y antiespasmódicos. El término proquinético se refiere a los fármacos que aumentan o restauran la motilidad y mejoran la coordinación y la actividad peristáltica del tubo digestivo, sea modificando el tono colinérgico, como hace la cisaprida, que aumenta las concentraciones de acetilcolina; o bien, antagonizando algunos neurotransmisores o actuando como agonistas de algunos agentes que no son colinérgicos ni adrenérgicos, como, por ejemplo, la eritromicina (Tabla I).

Tabla I. Alternativas farmacológicas

Proquinéticos

El reflujo gastroesofágico (RGE) es uno de los trastornos de la motilidad más frecuentes en la práctica clínica y es la patología en la que más se han utilizado proquinéticos, fármacos que aumentan o restauran la motilidad, mejorando la coordinación y actividad peristáltica del tubo digestivo: modifican el tono colinérgico, son antagonistas de neurotransmisores y agonistas de agentes no colinérgicos, no adrenérgicos.

Las siguientes opciones terapéuticas están de acuerdo con las normas de la North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHN) que fueron publicadas en Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition de 2001, si bien en la actualidad se está trabajando en una nueva norma.

• Introducir modificaciones en la dieta del lactante, comenzando por aumentar el espesor de las comidas y fórmulas o bien, si se sospecha alergia alimentaria, modificando el aporte de proteínas lácteas.
• Utilizar la posición anti-reflujo.
• Introducir cambios en el estilo de vida, en el caso de niños mayores, adolescentes y adultos.
• Evitar alimentos que favorezcan la regurgitación o la relajación del esfínter esofágico inferior.
• Indicar terapias antisecretoras, que hoy día constituyen el estándar en el tratamiento del RGE, aunque en realidad no tratan el reflujo en sí, sino sus consecuencias.
• Terapia proquinética.
• Tratamiento quirúrgico: en la minoría de los casos.

En 2001, la NASPGHN afirmó que el único agente proquinético eficaz en el tratamiento del RGE es la cisaprida (1), pero en los Estados Unidos se dejó de utilizar este fármaco en la práctica clínica, por lo que en la actualidad no hay ningún tratamiento de este tipo disponible para el RGE.

El betanecol se sigue recomendando en los Estados Unidos, a pesar de que la NASPGHN desaconsejó el uso de otros proquinéticos. En Chile no hay experiencia con este fármaco, que es un proquinético de tipo colinérgico y podría tener utilidad en algunas otras patologías. Actúa sobre el músculo liso mediante la estimulación de los receptores muscarínicos, por lo tanto, es un colinérgico directo y también actúa en el sistema nervioso central. Sus efectos son: aumenta la presión del esfínter gastroesofágico, mejora el aclaramiento esofágico y el tono gástrico y estimula la fase III del complejo motor migratorio, que es un componente motor del tubo digestivo en las fases de ayuno, cuyo objetivo es limpiar el intestino. Este proquinético no mejora la peristalsis y, por lo tanto, no acelera el vaciamiento gástrico ni el tránsito intestinal. Los efectos colaterales son: dolor abdominal, diarrea, alteración de la frecuencia miccional, cefalea, hipertensión arterial y visión borrosa. Se utiliza en dosis de 0,2 mg/kg/día, fraccionada cada 8 horas.

La metoclopramida se usó mucho en Chile y, desafortunadamente, aún se sigue utilizando. Este fármaco apareció cuando se descubrió el papel de la serotonina en la fisiología del tubo digestivo; actúa como agonista de los receptores serotoninérgicos tipo cuatro (5TH4) y antagonista de los receptores serotoninérgicos tipo tres (5TH3) y dopaminérgicos. Actúa liberando acetilcolina de las neuronas colinérgicas del plexo mientérico, acción que es bloqueada por la atropina. Tiene un efecto proquinético clásico: aumenta la amplitud y duración de las contracciones del cuerpo esofágico; aumenta la presión de reposo del esfínter esofágico inferior; aumenta la actividad antral; relaja el píloro y el bulbo; intensifica la actividad peristáltica del duodeno y yeyuno y acelera el vaciamiento gástrico y el tránsito del intestino delgado. Este fármaco sería un buen proquinético, pero tiene alta capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y en 10 a 30% de los casos se presentan efectos colaterales, en especial los de acción central, entre ellos: ansiedad, fatiga, somnolencia, cefalea, síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia, que causa galactorrea y amenorrea en la mujer y ginecomastia e impotencia en el hombre. Debido a sus efectos extrapiramidales, este fármaco no se debe utilizar en el tratamiento del reflujo en pacientes pediátricos.

La cisaprida es un agonista de los receptores serotoninérgicos 5HT4 y antagonista de los receptores serotoninérgicos 5HT3, sin efecto dopaminérgico ni colinérgico directo. Aumenta la liberación fisiológica de la acetilcolina desde las neuronas postganglionares del plexo mientérico; estimula la liberación de beta-endorfinas, sustancia P y motilina, que estimulan la motilidad en general y disminuye los niveles plasmáticos de colescistoquina. La ventaja principal respecto a la metoclopramida es que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Una complicación conocida es el aumento de la tolerancia, que obliga a aumentar las dosis para obtener el mismo efecto a medida que pasa el tiempo, de modo que se llegan a prescribir dosis altas, si bien no se han descrito mayores problemas. Este fármaco está indicado en el RGE, por su potente efecto proquinético; en la gastroparesia; en la dispepsia no ulcerosa secundaria a trastornos de la motilidad gástrica; en la pseudo-obstrucción intestinal; en la constipación y en el síndrome de intestino irritable asociado a constipación. Los efectos colaterales derivados de su actividad proquinética son escasos. Se metaboliza a nivel hepático mediante la enzima p450 3A4, que también participa en el metabolismo de otras drogas, entre ellas macrólidos, antifúngicos azoles, algunos antidepresivos como la nefasodona y algunos inhibidores de proteasa; por esto, el uso de alguno de estos fármacos en conjunto con la cisaprida aumentan los niveles plasmáticos de ésta, pudiendo alcanzar niveles tóxicos. Este efecto es particularmente peligroso en prematuros y lactantes, debido a la baja actividad de esta enzima hasta los seis a doce meses de vida.

En 1998, Janssen Pharmaceutical Research Foundation, laboratorio que fabricó la cisaprida, publicó una nota de advertencia acerca de los efectos colaterales, a raíz de publicaciones sobre casos de arritmias muy graves asociadas al fármaco: taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsión de punta y prolongación del intervalo QT, sin generar, a veces, una arritmia propiamente tal. Por tal motivo, la European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHN) y la NASPGHN recomendaron no sobrepasar las dosis recomendadas por el laboratorio y evitar el uso concomitante de estos fármacos. La Food and Drug Administration (FDA), en 2000, haciendo caso omiso de esto, decidió retirar a la cisaprida del mercado, aparentemente por recomendación del laboratorio. En Chile, el Instituto de Salud Pública (ISP) inicialmente aconsejó lo que publicaron la ESPGHN y la NASPGHN, advirtiendo sobre los efectos colaterales y reforzando la necesidad de respetar la dosis y evitar asociaciones no recomendadas; pero en 2002 se publicó una resolución exenta del ISP que prohíbe el uso de la cisaprida en niños (2). En la actualidad no se puede usar la cisaprida, excepto en situaciones muy especiales.

Otra patología que se puede beneficiar con el uso de proquinéticos es la gastroparesia. El tratamiento se resume en una revisión publicada en el American Journal of Gastroenterology en 2006 (3), la que recomienda como primera línea el manejo dietético, evitando los alimentos que retardan el vaciamiento gástrico, como aquellos ricos en grasas, hiperosmolares o hiposmolares, o muy ácidos. En el caso de la gastroparesia diabética, el control de la glicemia es fundamental. En el tratamiento de esta patología se puede utilizar una serie de agentes farmacológicos, entre ellos la metoclopramida, la domperidona y la cisaprida, esta vez como un análogo (ATI-7505) que se diferencia de la cisaprida en que no es metabolizado por el citocromo p-450, por lo que tendría menos efectos tóxicos. Otros fármacos útiles son la eritromicina, el tegaserod y el sildenafil, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa-5, lo que explicaría sus efectos favorables en el tratamiento de la gastroparesia, aunque esto está en estudio. También se ha utilizado la inyección intrapilórica de toxina botulínica, que deja una conexión amplia y permanente del estómago con el duodeno. Se utilizan también técnicas quirúrgicas y semi-quirúrgicas, como la gastrostomía, la yeyunostomía y la estimulación eléctrica mediante marcapasos.

La eritromicina es un fármaco motilino-mimético, es decir, estimula los receptores de motilina en la musculatura lisa intestinal. La motilina estimula el complejo motor migratorio, que, especialmente en la fase III, cursa con aumento de los niveles de motilina, lo que coincide con el momento de máxima secreción y motilidad del tubo digestivo, desde el estómago hasta el íleon; además, aumenta la presión del esfínter gastroesofágico y las contracciones antrales y mejora la coordinación antro-duodenal, cosa que no hacen todos los proquinéticos. La eritromicina tiene la particularidad de que contrae la vesícula y aumenta la actividad motora colónica. Se utiliza eritromicina en gastroparesia, vómitos cíclicos y pseudo-obstrucción intestinal y también se podría utilizar en la constipación. En el caso de los vómitos cíclicos su uso es complicado, porque el ciclaje de los vómitos puede ser muy alejado y el uso de eritromicina por tiempo prolongado puede ser contraproducente. Se utiliza, además, para colocar sondas de alimentación, porque este fármaco genera tanta motilidad que puede ayudar a migrar una sonda que está en el estómago hacia el duodeno. Es útil para realizar procedimientos endoscópicos terapéuticos en hemorragia digestiva alta, en los que el estómago se llena de sangre e impide visualizar el vaso sangrante; si se inyecta eritromicina endovenosa antes del procedimiento, el estómago se vacia de coágulos en forma muy rápida. En estos casos también se ha utilizado neostigmina, con iguales resultados. Los efectos colaterales son principalmente el dolor abdominal. Se utilizan dosis sub-antibióticas, es decir, 20 mg/kg/día, en 2 a 4 dosis. En el adulto se usan 250 mg antes de las comidas.

En un artículo en que se hizo una revisión sistemática del uso de eritromicina como proquinético en el íleo del neonato prematuro, el autor concluyó que este fármaco es útil para mejorar el inicio de la actividad peristáltica en el prematuro, en el cual el inicio precoz de la alimentación enteral y el abandono de la alimentación parenteral lo antes posible son beneficiosos para evitar patología hepática, enterocolitis necrotizante y problemas nutricionales; también evita la sepsis debida a traslocaciones bacterianas (4).

La domperidona es un antagonista dopaminérgico con baja permeabilidad en la barrera hematoencefálica, pero ese pequeño paso es útil, porque le confiere un potente efecto antiemético. Se pensó que era útil en el RGE, pero esto en la actualidad se discute ampliamente; podría tener alguna utilidad en niños que presentan motilidad gástrica alterada, cosa difícil de determinar, pero en el niño que vomita alimentaciones antiguas este fármaco podría tener alguna utilidad, por lo que sería útil en la gastroparesia y en la anorexia nerviosa. Los efectos colaterales son: sequedad de boca, cefalea, cólicos, galactorrea y trastornos menstruales, debido a sus efectos en la producción de prolactina; tiene también efectos extrapiramidales, que se pueden ver en niños muy pequeños, porque su barrera es más permeable. Algunos pediatras lo utilizan para estimular la lactancia materna, con buenos resultados. En la actualidad, la domperidona se debe usar como antiemético y no como tratamiento del RGE. Las dosis que se utilizan son: 0,3 mg/kg, 3 a 4 veces al día, por vía oral; la dosis rectal en niños de 1 a 3 años es de 30 mg cada 12 horas y en el grupo de 4 a 7 años, 30 mg cada 8 horas.

El tegaserod es otro proquinético, agonista de los receptores serotoninérgicos 5HT4; mejora la peristalsis y la actividad motora basal; disminuye la sensibilidad visceral y es útil en el tratamiento del síndrome de intestino irritable asociado a constipación. Como efectos colaterales se describen diarrea, vértigo y cefalea. Han aparecido algunos artículos en los que se atribuye al tegaserod algunos trastornos del ritmo cardíaco, efecto que está en discusión. La dosis que se utiliza en adultos es 6 mg dos veces al día.

Pseudo-obstrucción intestinal

Esta patología causa gran angustia en el gastroenterólogo. Se ha intentado el uso de todo tipo de proquinéticos, pero quizás lo más útil en la actualidad es el octeotride, análogo sintético de la somatostatina, asociado a eritromicina. El octeotride se clasifica entre los fármacos que disminuyen la motilidad intestinal; se usa en intestino corto y en diarreas prolongadas difíciles de tratar, porque disminuye la secreción y la motilidad; pero, como induce la fase III del complejo motor migratorio, tendría utilidad en la pseudo-obstrucción intestinal. Se debe administrar junto con eritromicina, ya que ésta, además de tener un efecto proquinético, disminuye el píloro-espasmo que produce el octeotride; si éste se utiliza solo no tiene un efecto favorable, debido al píloro-espasmo. Se ha demostrado que esta medida mejora clínicamente la pseudo-obstrucción intestinal.

La neostigmina, que aumenta los niveles de acetilcolina por inhibición de la colinesterasa, es utilizado principalmente por los anestesistas, porque revierte el bloqueo neuromuscular causado por los bloqueadores no polarizantes durante la anestesia; se usa también para el tratamiento de la crisis miasténica y en el íleo paralítico, especialmente en el síndrome de Ogilvie, que es una dilatación no obstructiva del colon; la inyección de una dosis de neostigmina en este cuadro puede mover un asa intestinal. Se dice que ningún fecaloma resiste la inyección de neostigmina, pero esto tiene su riesgo, porque el vaciamiento se efectúa mediante el trabajo de la musculatura del intestino grueso. Los efectos colaterales son los muscarínicos: bradicardia, disminución de la presión arterial, broncoconstricción, hipersecreción y miosis, entre otros. En la crisis miasténica se usan dosis muy altas, de 15 a 375 mg vía oral, pero se pueden utilizar dosis más bajas para tratar el Ogilvie o el íleo paralítico (0,05/mg/kg dosis, por vía intravenosa).

Agentes antimotilidad

Los fármacos antimotilidad disminuyen la velocidad del tránsito intestinal, de modo que se utilizan en el tratamiento de la diarrea crónica; algunos de ellos tienen propiedades antisecretoras y se pueden utilizar en el intestino corto.

La somatostatina y su derivado sintético, el octeotride, es el agente antimotilidad típico. Este fármaco se aisló desde el hipotálamo, como factor inhibidor de la secreción de la hormona del crecimiento (GH-RIF); posteriormente se vio que se liberaba en las células D de estómago, duodeno y páncreas. Tiene efecto antisecretor y es el gran inhibidor de todas las secreciones del tubo digestivo; disminuye la motilidad antral, lo que es una dificultad para usarlo como tratamiento en la pseudo-obstrucción, pero este efecto farmacológico se anula al asociarlo con eritromicina: en teoría disminuye el tránsito intestinal, pero es útil en la pseudo-obstrucción. Se usa en la diarrea secretora, en los tumores endocrinos digestivos como carcinoides, vipomas, gastrinomas e insulinomas, y en la hemorragia digestiva. Es mucho más seguro usar octeotride que vasopresina. Los efectos colaterales son: anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, esteatorrea, hipoinsulinismo y litiasis biliar, debido a que causa estasia biliar. La dosis pediátrica es 1 a 10 µg/kg/día, en 1 a 2 dosis por vía intravenosa; se utiliza por vía subcutánea en diarrea crónica. La dosis de adultos es 0,1 a 0,25 mg, subcutáneo tres veces al día, sobre todo en diarrea asociada con SIDA.

La morfina es un opiáceo que actúa sobre los receptores mu y delta del plexo mientérico; disminuye la motilidad de todo el tubo digestivo y puede causar constipación e íleo; disminuye el vaciamiento gástrico, aumenta el tono antral y del intestino delgado, disminuye la actividad peristáltica, aumenta el tono del esfínter anal y disminuye el reflejo rectoanal. No se utiliza morfina para disminuir la motilidad digestiva, porque causa gran adicción.

La loperamida es un derivado sintético de la morfina; actúa en los receptores mu de la musculatura lisa del tubo digestivo, con mínimo efecto central, de modo que no causa adicción y produce poca somnolencia o sedación. Disminuye la actividad peristáltica y se usa con buenos resultados en síndrome de intestino irritable asociado a diarrea, en intestino corto y en casos de diarrea prolongada. También se puede utilizar en la enfermedad inflamatoria intestinal, pero con precaución, porque puede agravar el cuadro. Los efectos colaterales son: dolor abdominal, náusea y constipación. La loperamida se usa mucho en el tratamiento de la gastroenteritis aguda en los adultos, pero en niños está proscrita para esos efectos. La dosis en niños es 0,5 a 1,5 mg/kg/día, en 3 a 4 dosis; en adultos se administra 4 a 8, hasta 16 mg/diarios.

Síndrome de intestino irritable

El tratamiento del síndrome de intestino irritable se resume en dos artículos, publicados en 2002 y 2005. Lo primero es la intervención dietética para aumentar la ingesta de fibra y disminuir la lactosa o los antígenos que pudieran estar provocando alergia. Segundo, en cuanto al tratamiento farmacológico no hay evidencia que apoye el uso de antiespasmódicos; los bloqueadores H2 o antisecretores en general sólo serían beneficiosos en niños con dispepsia; la loperamida es similar al placebo, por lo que no se debe usar, excepto en los casos que se asocian a diarrea; el uso de antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5HT3, como alosetrón, estaría indicado en mujeres con síndrome de intestino irritable asociado a diarrea, pero este fármaco no está disponible en Chile y se han descrito muchas complicaciones, entre ellas la colitis isquémica, incluso con perforación intestinal, por lo que no se utiliza; en cambio, el tegaserod, que es un agonista de los receptores serotoninérgicos 5HT4, estaría indicado en mujeres adultas con constipación. El uso de antidepresivos y ansiolíticos, como antidepresivos tricíclicos y citalopram, es controvertido; hay experiencia con los antidepresivos tricíclicos y se ha descrito buen resultado con el uso de amitriptilina, fármaco que, además de causar ciertos efectos sedativos, tiene también un efecto analgésico visceral (5, 6).

El ondasentrón es un fàrmaco antiserotoninérgico que bloquea los receptores 5HT3, de modo que tiene efectos antieméticos y disminuye el tránsito colónico. Yiene utilidad clínica en la hiperemesis y el síndrome de intestino irritable. Se sabe que una o dos dosis de 0,15 mg/kg disminuyen los vómitos y la necesidad de hospitalización y permiten aumentar la ingesta, en casos de gastroenteritis aguda (7, 8). Muchos artículos hablan a favor del uso de ondasentrón en la gastroenteritis aguda, pero otros señalan que falta evidencia científica para cambiar las normas actuales (9). En éstas, para tratar la gastroenteritis aguda se recomienda fraccionar la alimentación y utilizar soluciones hidratantes, sin ningún tipo de medicamento adicional, pero esta visión es muy teórica; en la práctica, los médicos se ven tan presionados en el servicio de urgencia que están utiliza ondasentrón, por vía intravenosa o sublingual, en los pacientes que necesitan hidratación, con lo que se logra una mejoría clínica espectacular.

Los antiespasmódicos relajan la musculatura lisa, porque desactivan la miosina debido a que aumentan las concentraciones de GMP. Se utilizan en el tratamiento de la acalasia, del espasmo difuso del esófago y del síndrome de intestino irritable. Los nitratos, como el isosorbide o la nitroglicerina, relajan la musculatura lisa y disminuyen la presión del esfínter gastroesofágico; su efecto colateral más importante es la cefalea. Existe alguna experiencia en acalasia con nifedipino, que sirve como puente para el tratamiento quirúrgico (el expositor refiere experiencia personal al respecto). La dosis de estos fármacos en adultos es: isosorbide, 5 mg sublingual antes de las comidas; nitroglicerina, 0,4 mg sublingual antes de las comidas o ante la presencia de dolor. En escala de utilidad en el tratamiento de la acalasia están: primero, los antiespasmódicos; después la toxina botulínica, la dilatación neumática y, por último, la cirugía, que es la solución definitiva. A veces la dilatación neumática también es definitiva, pero en los pacientes desnutridos el uso de nifedipino por un par de semanas permite mejorar el estado nutricional previo a la cirugía.

En un artículo reciente, publicado en el British Journal of Surgery, se comparó la toxina botulínica con cremas de nitroglicerina para el tratamiento de la fisura anal crónica (10). Se sabe que, cuando el esfínter anal está muy contraído por el estímulo irritativo que provoca la fisura anal, la mucosa subyacente tiende a presentar isquemia, lo que impide que cicatrice adecuadamente; por tal motivo, si se logra relajar la musculatura mejora la irrigación de la mucosa y la úlcera tiende a cicatrizar. Se puede utilizar nifedipino en crema en algunos casos de hipertonía anal transitoria del lactante; no es recomendable utilizar nitroglicerina, porque tiene mayores efectos centrales cuando se absorbe. En concentraciones bajas el nifedipino relaja la musculatura del esfínter anal, con excelentes resultados. El problema es que la hipertonía anal puede ser fisiológica o secundaria a un proceso alérgico, de modo que siempre hay que tener presente que, cuando el lactante tiene muchas molestias, se debe buscar la causa y no sólo usar la terapia tópica. El nifedipino relaja la musculatura, porque impide el flujo de calcio a lo largo de los canales y disminuye las presiones del esfínter gastroesofágico, por lo que es útil en la acalasia. También es útil en el esófago en cascanueces o en el espasmo difuso del esófago. Su efecto colateral es la cefalea, porque es vasodilatador cerebral.

Otros medicamentos, como la trimebutina o mebeverina tienen un efecto antiespasmódico. Existe experiencia con el uso de trimebutina en el manejo del sindrome de intestino irritable.

Referencias

1. J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol 32, Suppl. 2, 2001.
2. Gobierno de Chile, Ministerio de Salud, Instituto de Salud Pública, Completa resolución exenta Nº 4392 del 6 de junio 2001 sobre uso de productos que contengan cisaprida. Resolución exenta Nº 2586, Marzo 2002.
3. Am J Gastroenterol 2006; 101:1129-39.
4. S. Patole, S. Rao, D. Doherty. Erythromycin as a prokinetic agent in preterm neonates: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F301-F306. doi: 10.1136/adc.2004.065250.
5. Am J Gastroenterol 2002; 97:S1-S5.
6. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:569-574.
7. Reeves, Pediatrics 2002;109:e62.
8. Freedman, N Engl J Med 2006;354:1698-705.
9. Albano, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:546-547.
10. G. Brisinda, F. Cadeddu, F. Brandara, G. Marniga and G. Maria. Randomized clinical trial comparing botulinum toxin injections with 0.2 per cent nitroglycerin ointment for chronic anal fissure. British Journal of Surgery 2007; 94: 162-167.