Introducción

continuación se presentarán algunos aspectos de epidemiología, definición y manejo general de la infección urinaria recurrente, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Europea de Urología. También se hablará sobre un nuevo elemento terapéutico, que se está utilizando en Europa desde hace algunos años y se basa en una forma de inmunoestimulación, con el objetivo de evitar las recurrencias de las infecciones urinarias.

Aspectos generales

Epidemiología: Casi la mitad de las mujeres presentan una infección urinaria (ITU) durante su vida; de ellas, 20% presentarán una nueva infección y 80% de las que presentan reincidencias tendrán 2 a 3 episodios de infecciones urinarias por año, lo que constituye un elemento de cronicidad. En mujeres de raza blanca, 20% a 30% presentan cistitis recurrentes. Varios factores aumentan el riesgo de presentar una ITU: la gestación; la menopausia y déficit estrogénico; la colonización de la vagina y, en forma retrógrada, del tracto urinario, en especial por Escherichia coli; la diabetes mellitus; el abuso de antibióticos, que conduce a la creación de resistencia bacteriana y en los ancianos, una combinación de varios de los factores descritos asociados con otros problemas, como el prolapso de los órganos pélvicos. La Sociedad Europea de Urología define infección del tracto urinario recurrente como la presencia de tres episodios de ITU por año, sin complicaciones de pielonefritis, es decir, tres episodios de cistitis o ITU baja.

Etiopatogenia: el desarrollo de este tipo de infección depende de la presencia, en varios tipos de bacilos coli, de factores de virulencia que facilitan la adherencia de éstos a la mucosa vesical a través de sus fimbrias y pili, como también de factores relacionados con la respuesta inmunológica. Los antígenos bacterianos pueden estimular, de manera específica e inespecífica, la secreción de inmunoglobulina A, la que ejerce un efecto protector frente a la adherencia de bacterias a la mucosa vesical; en este mecanismo se sustenta una nueva forma de tratamiento.

Tratamiento antibiótico de la cistitis aguda: en la actualidad se sugiere administrarlos por tres días y no sólo en dosis única, porque ésta es menos efectiva para lograr la erradicación total de las bacterias adheridas a la mucosa vesical. Entre los antibióticos que se puede utilizar se recomienda como primera línea a los antibióticos clásicos, como el trimetropin-sulfametoxazol y las fluoroquinolonas.

Profilaxis: en pacientes con cistitis recurrente se realiza profilaxis con antibióticos en dosis bajas, que se ingieren antes de dormir, por un tiempo largo que fluctúa entre seis meses y un año. A veces esta forma de profilaxis no resulta eficaz debido a sus limitaciones y efectos secundarios, en especial en el tracto digestivo, pero, por otra parte, cuando se interrumpe el uso de antibióticos aproximadamente la mitad de las mujeres se reinfectan dentro de cuatro a seis meses. Otros métodos profilácticos de alternativa son medidas básicas, como: acidificar la orina; incrementar la diuresis, ya que muchas personas, en especial las mujeres, no consumen suficiente líquido durante el día; realizar aplicaciones vaginales de lactobacilos y efectuar inmunoestimulación, mediante extractos de Escherichia coli.

Uro-Vaxom en el Tratamiento de la ITU Recurrente

El fármaco Uro-Vaxon se compone de extractos bacterianos producidos mediante la biotecnología y ha sido motivo de varios estudios, que en conjunto han incluido a más de 2000 pacientes, en los últimos quince años. Se presenta en una cápsula que contiene 6 mg del extracto lisado de 18 cepas de Escherichia Coli, correspondientes a las principales cepas causantes de las infecciones urinarias. La mitad de estas cepas provienen de la “Colección Nacional de Tipos de Cultivos (NCTC)” de Londres y la otra mitad, de la “Colección Nacional de Cultivos de Microorganismos” del Instituto Pasteur, de París. La preparación se realiza mediante un proceso de biotecnología muy avanzado y los cultivos tardan alrededor de un mes para obtener las 18 cepas de bacilos coli. El proceso tiene varias etapas: purificación, filtración, liofilización y adición de excipientes para la absorción gástrica.

Mecanismos de acción

Uro-Vaxon es un fármaco inmunoestimulante específico e inespecífico, que produce:

Activación de la inmunidad innata, principalmente vía TLR 4 (Toll-like receptor 4), receptores de membrana (CPAs), uniéndose a la molécula extraña que se considera como “señal de peligro”. A nivel de las placas de Peyer, grupo de folículos linfoides que se ubican en la lámina propia del intestino, esta activación se traduce en: estimulación de la actividad fagocítica de macrófagos y neutrófilos; incremento de la maduracón de células dendríticas; incremento de moléculas de adhesión sobre la superficie del neutrófilo; inducción de la producción de interferón alfa e interleuquina 12 por los macrófagos e incremento de la producción de interferón gamma por las células T.

Activación de la inmunidad adaptativa, mediante estimulación de la proliferación y actividad de las células T y B e incremento de IgA e IgG específicas para Escherichia coli, tanto en el suero como en la mucosa.

En suma, el fármaco produce una activación inmunitaria a nivel de las placas de Peyer y luego, una migración de los linfocitos T y B activados a todos los tejidos linfoides asociados con mucosa, en particular con la mucosa urinaria, aspecto de gran interés para el tratamiento de las infecciones urinarias (Fig. 1)

Figura 1. Mecanismo de acción de Uro-Vaxom (GALT: Gut Associated Lymphoid Tissue; UALT: Urinary Associated-Lymphoid Tissue)

La inmunoestimulación se puede realizar de dos formas, según el nivel en que se estimule a las inmuglobulinas: puede ser a nivel del tejido linfático, mediante una inmunización general por vía parenteral, por medio de una vacuna clásica; o a nivel del tejido mucoso por vía oral, mediante comprimidos que se absorben en el intestino e inducen una reacción en las placas de Peyer. Lo anterior aumenta el número de linfocitos y de células natural killer y estimula la secreción de inmunoglobulinas específicas contra Escherichia coli e inespecíficas contra otras bacterias, las que van a actuar en distintos niveles del tejido mucoso. En un experimento efectuado en dos grupos de ratas, uno que recibió Uro-Vaxom y otro control, se demostró un aumento significativo de la IgA específica contra las 18 cepas más frecuentes de bacilos coli (Fig. 2).

Figura 2. La administración oral repetida de Uro-Vaxom (R ) en ratas induce la producción de IgA sérica específica contra las 18 cepas de E. coli (Huber, Int. J. Immunopharmacol 2000, 22; 57-68)

Lo anterior demuestra que una de las propiedades de este producto es actuar como estimulante del sistema inmune del huésped, facilitando que el organismo reaccione con prontitud contra bacilos coli y otras bacterias como Klebsiella, al desencadenar una repuesta inmune específica e inespecífica. Además, tendría propiedades antiinflamatorias. Todo esto lleva a plantear que este fármaco podría mejorar la sintomatología urinaria o reducir la severidad de los síntomas y sería útil en la prevención de infecciones urinarias recurrentes.

Uro-Vaxom: evidencia clínica

El uso de Uro-Vaxom está respaldado por más de 15 años de estudios, con una casuística de 2000 pacientes. En la década de 1990, en Alemania, se realizó un estudio comparativo, doble ciego, que se considera como la base del concepto de inmunoestimulación. Se estudió a un grupo de 120 pacientes con ITU, la mitad de los cuales conformó un grupo control; la otra mitad recibió una cápsula de Uro-Vaxom al día durante tres meses. Se utilizaron como criterios de inclusión el haber presentado por lo menos dos recurrencias de infecciones urinarias en los seis últimos meses y presentar una ITU aguda en el momento de iniciar el tratamiento, durante el estudio. Luego se realizó seguimiento de ambos grupos durante tres meses, para determinar la tasa de reincidencia. Como resultado final, la recurrencia fue dos veces menor en el grupo tratado con Uro-Vaxom, en comparación con el grupo control, durante los seis meses que duró el estudio; además, durante un período adicional de cinco meses de seguimiento después del término del tratamiento, el grupo que recibió Uro-Vaxom tuvo casi la mitad de reincidencias (Fig. 3).

Figura 3. Protección a largo plazo en pacientes con ITU tratados con Uro-Vaxom (Tammen, 1990, British Journal of Urology, 65, 6-9)

En otro estudio, aleatorio, multicéntrico, doble ciego y controlado, efectuado en Bélgica, 160 pacientes de edad promedio 45 años, se asignaron a un grupo placebo o a un grupo que recibió tratamiento con Uro-Vaxom. En este estudio se aplicó el mismo esquema de tratamiento por tres meses, con una cápsula de Uro-Vaxom al día. Los criterios de inclusión fueron similares: haber presentado al menos 2 infecciones urinarias por año, historia de ITU bien conocida por el médico, estar cursando una ITU aguda (más de 105 bacterias/ml) y consentimiento informado escrito. El objetivo primario fue determinar el número de recurrencias, la necesidad de utilizar antibióticos durante los seis meses siguientes y la presencia de síntomas de ITU. Los resultados demostraron un efecto positivo de Uro-Vaxom sobre los parámetros de piuria, nitritos y disuria, con reducción significativa de ellos. Además, se logró disminuir en 50% la bacteriuria y reducir el uso de antibióticos después del uso de Uro-Vaxom, en comparación con el grupo control. Lo anterior demuestra la efectividad de este tratamiento, además de disminuir el riesgo de desarrollar resistencia bacteriana en el futuro. Como conclusión final de este estudio, se logró validar la utilidad de la inmunoestimulación específica e inespecífica en el paciente que presenta infecciones urinarias recurrentes; en este sentido, Uro-Vaxom es una droga valiosa y tiene un cociente riesgo/beneficio favorable (Fig. 4).

Figura 4. Disminución de recurrencia de ITU y de días de tratamiento, con el uso de Uro-Vaxom (Schulman, 1993, Journal of Urology, 150,917-921)

En 2005 se publicó el resultado de un gran estudio multicéntrico (9 países), aleatorio, doble ciego que se realizó en más de 450 mujeres, separadas en un grupo control y un grupo que recibió tratamiento con Uro-Vaxom durante tres meses. Se realizó seguimiento por otros tres meses, durante los cuales los pacientes no recibieron tratamiento y después se agregó otro período de tres meses, en el que recibieron tratamiento durante los diez últimos días del mes. Los criterios de inclusión fueron los habituales; el objetivo primario fue comparar la tasa de recurrencia de ITU durante 12 meses y los objetivos secundarios fueron investigar el efecto de Uro-Vaxom y determinar la duración de las ITU agudas, la intensidad de los síntomas y el consumo de antibióticos. Los dos grupos que participaron en el estudio fueron comparables entre sí y la suspensión prematura del tratamiento, por diversos motivos, fue similar en ambos.

Un dato interesante es que en casi 70% de los pacientes el agente causal de la ITU fue Escherichia coli y en el 30% restante, otras bacterias, lo que demuestra que el Uro-Vaxom produce una inmunoestimulación inespecífica, que actúa sobre otras bacterias causantes de ITU. El resultado observado en el control al año fue la disminución de las ITU en más de 40%, durante los últimos seis meses de seguimiento, en el grupo que recibió el Uro-Vaxom, debido al efecto de refuerzo de la toma de una cápsula al día durante los diez últimos días de cada mes, durante tres meses. Este efecto de refuerzo es útil para disminuir y prevenir las recurrencias en pacientes con antecedente de infecciones urinarias frecuentes (Fig. 5).

Figura 5. Disminución de ITU recurrentes con el uso de Uro-Vaxom (Bauer, 2005, Eur Urology, 47, 542-548)

Otro hecho interesante que se observó en este estudio es que el efecto beneficioso del Uro-Vaxom se acumula con el tiempo, ya que las recurrencias disminuyen cada vez más, al igual que los síntomas de ITU, el uso de antibióticos y la duración total de los episodios de infección (Fig. 6).

Figura 6. Disminución en tasa de recurrencia de ITU con el uso de Uro-Vaxom (Bauer, 2005, Eur Urology, 47, 542-548)

Además, la tolerancia al fármaco es muy buena, similar a la que se observó en el grupo que recibió placebo. Las conclusiones finales de este estudio fueron que este fármaco es muy efectivo para evitar recurrencias de las infecciones urinarias, con balance riesgo/beneficio muy favorable y con un buen perfil de seguridad; y que una alternativa para pacientes con recurrencias muy frecuentes de ITU es la administración de un refuerzo con una cápsula diaria de Uro-Vaxom durante diez días al mes, durante tres meses después de los tres meses de tratamiento habitual.

Uro-Vaxom en niñas y mujeres embarazadas

Con respecto a las niñas, hace algunos años se publicó un estudio realizado en 40 pacientes que fueron separadas en dos grupos: un grupo recibió Uro-Vaxom y el otro, nitrofurantoína y se comparó si había diferencias entre ellos. Los criterios utilizados fueron la presencia de infecciones urinarias recurrentes, en ausencia de malformaciones congénitas asociadas. Se observó que la eficacia de Uro-Vaxom era muy similar a la de nitrofurantoína, pero evitaba el consumo de este antibiótico y por lo tanto, disminuía el riesgo de desarrollar resistencia. En el seguimiento a largo plazo, durante un año y medio Uro-Vaxom mostró ventajas en comparación con nitrofurantoína, además de presentar buen perfil de tolerancia y seguridad (Fig. 7).

Figura 7. Uro-Vaxom previene las infecciones urinarias recurrentes en niñas (Lettgen, 1996, Curr Ther Res, 57, 6, 464-75)

Con respecto a las embarazadas, se estudiaron 62 mujeres en gestación, separadas en un grupo control y otro que recibió tratamiento con una cápsula diaria de Uro-Vaxom desde el momento del diagnóstico de ITU hasta el momento del parto, es decir, entre dos y cinco meses de tratamiento. En el estudio se utilizaron los criterios habituales de evaluación del número de infecciones urinarias y se observó una disminución de casi 20% de éstas durante la gestación, además de reducción del uso de antibióticos, al comparar el grupo que utilizó Uro-Vaxom con el grupo control. El estudio concluyó que Uro-Vaxom es una alternativa muy bien tolerada en las embarazadas, con muy buena relación riesgo/beneficio, tanto para la madre como para el feto y futuro niño (Baertschi 2003, Int J Immunoth 19, 1, 25-31).

Conclusiones

La inmunoestimulación es un concepto nuevo, que se introdujo hace algunos años en varios países de Europa, donde ya forma parte de la práctica clínica diaria del urólogo y del médico general. En este contexto se ha desarrollado el fármaco Uro-Vaxom y la evidencia sugiere que:

• Uro-Vaxom es útil para la prevención de las recurrencias de ITU, con un cociente riesgo/beneficio favorable.
• La recurrencia de ITU se reduce a la mitad con Uro-Vaxom, en comparación con placebo, al final del período de estudio de 6 meses.
• Uro-Vaxom acorta a la mitad la duración total de las ITUs agudas, reduce la intensidad de los síntomas de ITU y la incidencia de bacteriuria y piuria, y reduce la necesidad de drogas anti-infecciosas (antibióticos, antisépticos).
• Los refuerzos contribuyen a prolongar el efecto preventivo de Uro-Vaxom, con reducción de 43% de las ITUs recurrentes durante los últimos 6 meses del periodo total de estudio de 12 meses
• El fármaco tiene buen perfil de seguridad y se puede administrar a niños mayores de 4 años para la prevención de la recurrencia de una ITU, después de descartar cualquier otra causa anatómica ( Bauer 2005, Eur Urology, 47, 542-548; Magasi, 1994, Eur J Urol, 26, 137-140 ; Schulman, 1993, J Urol, 150, 917-21).