Resumen

Introducción
Se analizará el beneficio del uso de los bloqueadores beta adrenérgicos en el IAM, según la evaluación que se ha hecho de ellos en estudios clínicos. Esta evaluación comenzó a fines de los años 70 e inicios de los 80, y tuvo su punto máximo a mediados de los 80, con el estudio ISIS 1. De ahí en adelante, una vez demostrados los beneficios de los bloqueadores beta, los estudios clínicos comparativos han sido escasos.

Parte de las evidencias que se van a mostrar, respecto a algunos aspectos que no están bien aclarados acerca de los bloqueadores beta, se basan en estudios epidemiológicos o en datos registrados en gran número de pacientes a quienes se han aplicado modelos de regresión, en busca de asociaciones entre los bloqueadores beta y varios factores, o en condiciones clínicas determinadas.

La base sobre la cual los bloqueadores beta se consideran útiles en la cardiopatía coronaria, especialmente en el IAM y en los síndromes coronarios agudos en general, está fundamentalmente en la inhibición de la actividad adrenérgica, que es un elemento deletéreo en el síndrome coronario agudo y en la insuficiencia cardíaca.

La disminución de la actividad adrenérgica disminuye la contractilidad miocárdica, la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Esto trae como consecuencia la disminución del consumo de O2, y, como efecto clínico, el alivio de la angina. Por otra parte, aumenta el umbral de la fibrilación ventricular y de todo tipo de arritmias complejas, lo que significa un beneficio en la evolución de los pacientes.

La disminución de la contractilidad, de la frecuencia y de la presión arterial, y por ende del consumo de O2, limita la extensión del infarto, que es uno de los beneficios más importantes de los bloqueadores beta. También se traduce en la disminución de la ruptura ventricular y de las complicaciones mecánicas en general, especialmente de la ruptura interventricular o de pared libre.

En el estudio ISIS 1 se encontró que las causas de reducción de la mortalidad debida a los bloqueadores beta eran, fundamentalmente, la disminución de la mortalidad por fibrilación ventricular y por ruptura ventricular.

Uso de bloqueadores beta adrenérgicos en el cuadro coronario agudo
Esto se refiere al paciente que llega entre las 12 y las 24 horas, en quien la evidencia más importante se basa en el uso de bloqueadores beta por vía i.v. inicial, pero, tanto en nuestro país como en otros registros, no es lo más habitual.

En un metaanálisis publicado en Circulation en 1990 se revisaron 26 pequeños estudios clínicos que se habían publicado en los diez años anteriores: el Miami Trial, con metoprolol i.v. en pacientes con IAM, y el estudio ISIS 1, con 16.000 pacientes incorporados.

Analizando la reducción de la mortalidad entre el día 0 y 7 de la primera semana de tratamiento que se inicia con el bloqueador beta en bolo i.v., se repite el bolo y después se continúa por vía oral, las reducciones de mortalidad oscilaban entre 9% y 15%; en el estudio ISIS 1, que fue el más grande, la mortalidad se redujo en 15%. Dentro de las primeras 48 horas, la reducción de la mortalidad fue de 25%, es decir, el uso en la etapa aguda logró reducir en un cuarto la mortalidad. El análisis de todos estos estudios con bloqueadores i.v. demuestra una reducción global de la mortalidad de 14% con el uso de bloqueadores beta adrenérgicos en la fase precoz en el infarto.

En el estudio ISIS 1 los pacientes fueron asignados a atenolol versus no uso de bloqueador beta, es decir, no hubo placebo. Se incorporó a más de 16.000 pacientes, quienes recibieron dos dosis sucesivas i.v. de atenolol de 5 mg, separadas por 10 a 15 minutos y fueron tratados durante 10 días con 100 mg por vía oral.

Hay aspectos que considerar, por ejemplo, que las dosis de atenolol son más altas que las que se utilizan en nuestro medio, ya que habitualmente usamos 50 mg, en cambio, aquí se usaron 100 mg. También la duración del tratamiento fue diferente a la práctica actual, ya que se usó el bloqueador beta solamente durante siete días.

Se observó que las curvas comenzaron a separarse rápidamente y dieron, por último, un beneficio significativo al uso del bloqueador beta frente al grupo control.

Basándose en esto, el bloqueador beta por vía i.v., seguido por v.o., se debería administrar a todos los pacientes con IAM.

Contraindicaciones de los bloqueadores beta en la fase aguda del IAM
La primera es la bradicardia sinusal inferior a 60 por minuto, aunque se puede ser un poco más conservador, es decir, los pacientes que tengan menos de 60 y más de 50 podrían recibir bloqueador beta.

En el estudio ISIS I se usó como criterio de exclusión una frecuencia cardiaca menor de 50 latidos por minuto en forma persistente; por lo tanto, esta cifra es más bien conservadora y sin duda hay que evaluarla en relación con el paciente y ver si hay agregados bloqueos de rama, bloqueos AV, etc.

Hay consenso en que si la presión arterial sistólica es menor de 100 mmHg tampoco es recomendable el uso de bloqueadores beta.

También está contraindicado si hay un compromiso moderado o grave de la función ventricular, que se refiere fundamentalmente al compromiso clínico, es decir, si el paciente tiene una congestión pulmonar que es clínicamente audible, con crepitaciones en el tercio basal pulmonar.

El bloqueo en segundo y tercer grado, el asma y la enfermedad obstructiva bronquial son otras contraindicaciones.

Uso de bloqueadores beta adrenérgicos a largo plazo
En cuanto a la prevención secundaria, que debe partir en el momento en que la persona presenta el episodio, es importante saber lo que pasa con estos medicamentos en el largo plazo.

En un metaanálisis publicado por Yusuf se ve que en varios estudios con tiempos diferentes en la duración del seguimiento, hasta 2 años, la reducción de la mortalidad global es de 22%; del IAM no fatal, de 27%; y de la muerte súbita, de 32%. Se entiende muerte súbita, no como la muerte de una persona que nunca ha tenido síntomas, sino la muerte que ocurre bruscamente por arritmias ventriculares, por paro respiratorio etc.

O sea, que hay una reducción significativa, que probablemente tenga relación con el efecto antiarrítmico de los bloqueadores beta.

Actualmente, están en estudio muchos otros aspectos de distintos tipos de bloqueadores beta, como su grado de liposolubilidad, vida media, selectividad beta 1, beta 2, etc.

La dosis que se debe emplear plantea la disyuntiva que se mencionó anteriormente, entre lo que se ha utilizado en los estudios disponibles y lo que se usa realmente en clínica.

En cuanto al uso de otros medicamentos en forma concomitante con los bloqueadores beta, hay datos indirectos, que no provienen de estudios clínicos con uso de bloqueador beta, sino de los resultados obtenidos según la presencia o no de este tipo de medicamento en un determinado tratamiento.

Bloqueadores beta adrenérgicos y amiodarona
En el estudio EMIAT (The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) se evaluó la mortalidad en 486 pacientes con infarto, con una fracción de eyección menor de 40%, o sea, con compromiso de la función ventricular y riesgo de insuficiencia cardiaca, asignados a amiodarona o placebo.

Cuando el paciente estaba recibiendo digitálicos no había diferencias entre el grupo que estaba con medicación frente al que estaba sin medicación; si estaba recibiendo inhibidores de la enzima de conversión, tampoco había diferencias significativas; sin embargo, cuando el paciente estaba con amiodarona y recibía bloqueadores beta, había beneficios muy cerca del nivel significativo, dando a entender que el uso de amiodarona asociada a bloqueadores beta determina una mejor evolución (Eur Heart J 1998 an;19(1):85-95). Resultados similares se observan en el estudio Argentino GEMIRA (Eur Herat J, 2000).

Bloqueadores beta adrenérgicos e inhibidores de la enzima de conversión (IECA)
Otro estudio que ha entregado muchas informaciones, desde una base de datos de más de 200.000 pacientes, es el Cooperative Cardiovascular Project, que es un registro del IAM en los Estados Unidos, que permite ver lo que sucede con los pacientes tratados con bloqueadores beta, en distintas situaciones.

En este estudio se evaluó la asociación entre bloqueadores beta e inhibidores de la enzima de conversión (IECA), con insuficiencia cardíaca postinfarto, en un subgrupo de 20.000 pacientes mayores de 65 años, con fracción de eyección menor de 40%.

La reducción del riesgo de mortalidad a un año fue de 20%, con el uso de los IECA, y de 24%, con los bloqueadores beta. Por otra parte, la asociación de IECA más bloqueadores beta redujo el riesgo en 32%, en comparación con el no uso.

Esto reafirma lo que ya se sabe: que los bloqueadores beta y los IECA son fármacos que se deben emplear en el período post infarto, siempre que no haya contraindicaciones para ello.

Bloqueadores beta y antiarrítmicos
Recordemos que con el uso de los antiarrítmicos de la clase 1c aumentó la mortalidad.

En el CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), conocido estudio sobre antiarrítmicos, al analizar todas las causas de mortalidad, ésta era mucho mayor con el uso de antiarrítmicos, pero, si el paciente recibía antiarrítmico más bloqueador beta, se anulaba parcialmente el efecto deletéreo del primero y disminuía la mortalidad, es decir, el bloqueador beta tenía un efecto protector de la muerte causada por antiarrítmicos (Am J Cardiol 1994 Oct 1;74(7):674-80).

En un subanálisis del estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy), se ve una disminución de la mortalidad en la insuficiencia cardíaca postinfarto, en tratamiento con bloqueadores beta. En este estudio se analizaron los pacientes que estaban recibiendo bloqueadores beta, a pesar de que se sabía que estaban en insuficiencia cardíaca clínica, que correspondió a 22% de los pacientes.

Al analizar estos datos retrospectivos en subgrupos de pacientes, se debe tener cuidado, porque los bloqueadores beta se usaron probablemente después de la compensación de los pacientes, que ingresaban clínicamente descompensados, con congestión pulmonar; no se trata del uso de bloqueadores beta en pacientes descompensados. En todo caso, ese 22% de los pacientes que recibieron bloqueadores beta tuvieron menor mortalidad que los que no los recibieron (Heart 1999 Jan;81(1):25-32).

Tipo de bloqueador beta
Tampoco hay ensayos clínicos prospectivos que comparen propranol con atenolol o metoprolol, de modo que nuevamente hay que basarse en datos obtenidos de registros y evidencias epidemiológicas.

En el registro cooperativo cardiovascular de los Estados Unidos se hizo una comparación entre atenolol, metoprolol y propranolol postinfarto. Se analizaron 70.000 pacientes de un registro muy detallado, paralelo al registro nacional de infarto del miocardio de los Estados Unidos, con características bastante similares. Se encontró que había una pequeña diferencia, con una mayor mortalidad de 15,9%, en el grupo que recibía propranol, en comparación con los que recibieron los cardioselectivos; sin embargo, la diferencia fue muy significativa, en relación con los pacientes que no recibieron bloqueadores beta.

Estos no son estudios aleatorios, sino registros corregidos estadísticamente; no obstante, se puede decir, en general, que no hay mayores diferencias en el beneficio según el tipo de bloqueador beta.

Uso de bloqueadores beta según las características del IAM
En una publicación de 1998, en la que se analizaron los datos registrados entre 1979 y 1981 en el Beta-blockers Heart Attack Trial, se describió el uso de propranolol comparado con placebo, en pacientes con IAM divididos en un grupo con infradesnivel del segmento ST, otro grupo sin infradesnivel de segmento ST y un tercero con infradesnivel persistente.

En el subgrupo con infradesnivel persistente del segmento ST había una gran reducción de 75% de la mortalidad cuando el paciente recibía propranolol, pero la evidencia que se está mostrando a fines de los años 90 está basada en análisis de datos de fines de los años 70 (Am Heart J 1998 Feb;135(2 Pt 1):261-7).

En cuanto al tipo de infarto, Q y no Q, es conocido el beneficio de los bloqueadores beta en el infarto no Q y en la angina inestable. Un estudio que también es un análisis del Cardiovascular Project comprueba una reducción significativa de la mortalidad en ambos tipos de infarto, lo que demuestra que los bloqueadores beta se deben usar independientemente del tipo de infarto, si no hay contraindicaciones.

Dosis
En este aspecto hay mucho menos información y los datos también son indirectos. En el Lancet del año 2000 se publicó una evaluación de 13.623 pacientes con dosis baja, dosis estándar y dosis alta de bloqueadores beta, según la clasificación de estos autores. La reducción de mortalidad en un grupo de pacientes de 65 años fue bastante similar con las distintas dosis utilizadas, aunque sí se observó que con las dosis bajas de bloqueadores beta había una mayor reducción de las hospitalizaciones a largo plazo (Lancet 2000 Aug 19;356(9230):639-44).

Bloqueadores beta en la insuficiencia cardíaca postinfarto
El beneficio de los bloqueadores beta en la insuficiencia cardíaca en general ha llevado a proponer su uso en este campo. Actualmente hay datos del estudio clínico CAPRICORN, en el cual un bloqueador beta con características cardioselectivas y propiedades vasodilatadoras, el carvedilol, se comparó con un placebo.

En este estudio, pacientes con fracción de eyección de 40% o menos fueron asignados a carvedilol o placebo; el tratamiento se inició entre el día 3 y 21 después del infarto; todos recibieron, además, inhibidores de la ECA y se les hizo seguimiento durante 15 meses. Es decir, el bloqueador beta se usó en aquellos pacientes en que la congestión pulmonar estaba controlada, tal como se está recomendando.

La mortalidad global con carvedilol fue de 11,9% y con placebo, de 15,3%, lo que significó una reducción de riesgo de 33%, significativa. Sin embargo, los que estuvieron a cargo del diseño del estudio plantearon, como end point primario, no la mortalidad global, sino la mortalidad global más las hospitalizaciones, y este end point no fue significativo; por tanto, cuando los autores quieran presentar estos resultados a organismos reguladores para aprobación de indicación, se les va a cuestionar el tipo de end point primario decidido, en relación con lo que finalmente se demostró (Lancet 2001 May 5;357(9266):1385-90).

Probablemente, en el futuro, habrá más información sobre éste y otros fármacos, en los cuales el agregado de bloqueador beta podría ser beneficioso después del infarto agudo, una vez que el paciente esté compensado de la congestión pulmonar, lo cual es previsible, debido a los numerosos efectos benéficos de estos medicamentos en pacientes que no tienen síndromes coronarios agudos y en la isquemia.

En resumen, la evidencia del beneficio de los bloqueadores beta tiene varios años, tanto en infarto Q como en infarto no Q, y está demostrado que el uso del bloqueador beta por vía i.v. reduce la mortalidad dentro de las primeras 48 horas.

Esto se contrapone con los registros, tanto nacionales como internacionales, acerca de la frecuencia del uso de los bloqueadores beta.

En datos del grupo GEMI se ve que en 1993-1994 había 30% de uso de bloqueadores beta post-infarto agudo del miocardio y que actualmente esta cifra es de 54-55% en nuestra población. Si se considera que 15% de la población tiene contraindicaciones para recibirlos, aún hay una diferencia de 25% de pacientes que también deben recibirlos.

Esto es un desafío, pero varios de los aspectos expuestos aquí deberían orientar al aumento de la utilización de estos fármacos, con el consiguiente beneficio que tienen en el IAM.

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