Resumen

Cuando, en 1983, comenzamos a estudiar el estado nutritivo de los alcohólicos, pensamos que íbamos a encontrar más daño hepático en los desnutridos, pero fue todo lo contrario: los pacientes con hepatitis o cirrosis en la biopsia tenían un índice peso/talla más alto que los que tenían un hígado normal, y la grasa braquial también era mucho mayor en los que tenían daño que en los que no lo tenían. Todos los pacientes eran alcohólicos absolutamente asintomáticos, desde el punto de vista hepático. Analizando el porcentaje de pacientes con daño hepático grave, según índice peso/talla, observamos que 45% de las personas cuyo índice peso/talla era mayor de 120% tenía hepatitis alcohólica o cirrosis en la biopsia.

Basados en dichos hallazgos, planteamos que estos dos factores patogénicos: la obesidad y el alcoholismo, potenciaban el daño y, en los años siguientes, nos abocamos a tratar de averiguar qué tenían en común los alcohólicos y los obesos que pudiera explicar esta potenciación.

Lo primero que se planteó fue que la resistencia a la insulina y el aumento de lipólisis podrían estar asociados. Para comprobarlo, se midió en los alcohólicos la tolerancia a la glucosa administrada por vía endovenosa, para evitar el problema del retardo del vaciamiento gástrico que presentaban estos pacientes. Comparando la velocidad de desaparición de la glucosa en controles y en alcohólicos, se observó que estos últimos se mostraban intolerantes a los hidratos de carbono, por lo que se pensó que eran resistentes a la insulina.

Sin embargo, al medir la insulina, se vio que el problema no era la resistencia a ésta; el análisis de las curvas de la insulinemia demostró que los alcohólicos producían menos insulina en respuesta a la carga de glucosa. Curiosamente, al comparar sujetos sin daño hepático asintomático y sujetos con daño hepático asintomático, se observó que estos últimos se comportaban como resistentes; en cambio, el grupo en el cual el daño hepático no tenía influencia, que era el más interesante, se caracterizaba por una menor secreción de insulina, y no por una resistencia.

Debido a estos hallazgos, se diseñó otro experimento conocido como clamp de glucosa, que hasta hoy es la técnica clásica para medir la resistencia a la insulina. Consiste en administrar una carga de insulina en presencia de una carga de glucosa suficiente para mantener al sujeto euglicémico durante 2 horas. Comparando individuos normales y alcohólicos, nuevamente se observó que éstos no se comportaban como resistentes a la insulina: tenían intolerancia a los hidratos de carbono, pero seguramente por otro mecanismo.

Entonces, se planteó que la resistencia a la insulina y la asociación con el daño hepático podían explicarse por una mayor movilización periférica de ácidos grasos. Para demostrarlo, se diseñó un experimento destinado a medir el turnover de lípidos con uso de palmitato marcado, el que demostró que el alcohol hacía exactamente lo contrario: bloqueaba violentamente la producción o la movilización periférica de ácidos grasos, tanto en alcohólicos como en sujetos normales, de modo que no se logró aclarar absolutamente nada.

La segunda hipótesis que se manejó fue que estos pacientes podrían tener la permeabilidad intestinal aumentada y una mayor población bacteriana, y, por lo tanto, mayor producción de linfoquinas. Otra vez, los experimentos que se realizaron para demostrarlo tampoco arrojaron resultados claros. Se midió la permeabilidad intestinal por medio de la razón lactulosa/manitol y, al comparar sujetos alcohólicos con sujetos normales, no se encontró ninguna diferencia en la permeabilidad intestinal.

Los estudios con endotoxinas y anticuerpos contra antitoxina tampoco tuvieron éxito, aunque permitieron sacar conclusiones; pero, al medir la producción de linfoquinas por los monocitos periféricos, se observó que había una relación directa entre la IL-1 y el score de daño, y una correlación positiva entre la producción periférica de IL-1 y la cantidad de grasa corporal, concretamente, de grasa abdominal. Por lo tanto, no sólo TNF alfa desempeña un papel, sino que es probable que la II-1 también lo haga.

Otro estudio, ya mencionado, que se diseñó para determinar la composición de los ácidos grasos en biopsias hepáticas, demostró que la acumulación de ciertos ácidos grasos en el hígado pudiera cumplir un papel patogénico en el daño hepático y que los principales efectos del alcohol eran la inhibición de la delta-6-desaturasa y el aumento de la producción de delta 9 desaturasa, probablemente debido a un fenómeno de inducción microsomal. Para esto se comparó la razón 18/0 y 18/1, y, para medir la acción de delta 6, se comparó 20/3 y 20/4. La razón 18/1 resultó mayor en sujetos con daño que en los sin daño, lo que, probablemente, reflejaba la composición de los ácidos grasos del hígado y la inducción microsomal favorecida por el alcohol. Curiosamente, se observó que los sujetos con daño tenían una menor proporción de 20/4 que de 20/2; la explicación es que sería un mejor sustrato para la peroxidación.

Por último, en cuanto a la inducción microsomal, que era el aspecto que más nos interesaba, fue decepcionante encontrar ratas que no expresan el citocromo P450 2, pero igual presentan daño hepático.

Midiendo el área bajo la curva de clorzoxazona, que es un marcador clínico que permite visualizar la inducción microsomal y la acción del citocromo P450 2E, se pudo comparar a individuos controles con alcohólicos obesos, alcohólicos no obesos y obesos no alcohólicos, y se observó que todos ellos se comportaban igual y tenían una mayor metabolización de la clorzoxazona en relación con los individuos normales, o sea, todos se comportaban como inducidores microsomales.

La razón entre 6-hidroxiclorzoxazona y clorzoxazona, que es marcador de inducción mejor y mucho más sencillo, porque sólo se toma una muestra a las 2 horas, demostró exactamente el mismo fenómeno: la razón de los sujetos controles no alcohólicos no obesos era menor que en todos los demás sujetos: obesos alcohólicos, obesos no alcohólicos y alcohólicos no obesos; todos ellos se comportaban como un solo grupo que estaba bajo inducción. O sea, aquí hay, probablemente, un fenómeno de inducción microsomal.

Otros experimentos señalan que la inducción microsomal se puede explicar en parte por la inducción de formación de cuerpos cetónicos. Si se inyecta alcohol en un individuo alcohólico o control, se logra inducir la producción de betahidroxibutirato y se sabe que éste puede inducir el sistema microsomal.

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