Revista Biomédica Revisada Por Pares
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada del Simposio Internacional "Obesidad y Diabetes: ¿La Epidemia que Viene?", organizado por Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) de la Universidad de Chile, a través de su Programa de Obesidad, el día 17 de octubre de 2001.
Directoras: Dra. Cecilia Albala, Prof. Juliana Kain, Prof. Sonia Olivares.
El motivo de incluir el síndrome de ovario poliquístico (SOP) en este simposio es que es el trastorno metabólico endocrino más frecuente de la mujer durante su etapa reproductiva y que además tiene la particularidad de asociarse, en un alto porcentaje, a la insulino resistencia y a la diabetes tipo II. De hecho, sobre 40% de las mujeres portadoras de este síndrome presentan intolerancia a la glucosa y diabetes tipo II en la cuarta década de la vida.
Cuando se describió el síndrome metabólico, se nombró el ovario poliquístico dentro de las manifestaciones del síndrome X. Este síndrome fue descrito por primera vez en 1935, en mujeres jóvenes que tenían la particularidad de ser obesas, hirsutas y sufrir trastornos menstruales. De acuerdo con la descripción original, las niñas presentaban ovarios aumentados de volumen, con una túnica albugínea engrosada y sin evidencias de ovulación. En la anatomía patológica, los ovarios aparecían agrandados y se encontraban quistes periféricos subcorticales y aumento del volumen del estroma ovárico.
Si bien este síndrome se describió hace muchos años, cuando se consideraba una rareza, posteriormente se vio que sus límites no eran tan claros, porque había mujeres que tenían las manifestaciones clínicas y bioquímicas del SOP, pero cuyos ovarios parecían normales, y, por otro lado, había personas aparentemente normales que en la ecografía tenían imágenes indicativas de ovario poliquístico.
Todo esto llevó a que, en 1990, el consenso del NIH-NICHD (National Institute of Child Health and Human Development) definiera este síndrome como “la presencia de hiperandrogenismo junto con anovulación crónica, sin otra causa específica de enfermedad adrenal o hipofisiaria.” O sea, el diagnóstico se hace por descarte de causas adrenales e hipofisiarias y deben coexistir el hiperandrogenismo con la anovulación. Esta definición permitió que se llegara a un acuerdo, pero tiene el defecto de ser muy amplia, con lo que probablemente abarca una serie de subfenotipos de entidades que aún no se han reconocido.
Es un síndrome muy heterogéneo, cuyas manifestaciones clínicas varían, según las series comunicadas y la edad de las pacientes. Por lo general, las primeras que consultan son las adolescentes y lo hacen por las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo que son hirsutismo, acné y seborrea. El acné postpuberal resistente al tratamiento, aunque sea aislado, puede ser una manifestación de ovario poliquístico.
El segundo motivo de consulta son los trastornos menstruales como la amenorrea y la oligomenorrea, aunque también suelen consultar por metrorragias disfuncionales, debido a la anovulación. Otro motivo de consulta frecuente es la obesidad, que puede estar acompañada de manifestaciones cutáneas e hiperandrogenismo, o puede ser una obesidad aislada. Las mujeres en edad reproductiva suelen consultar por infertilidad.
En los últimos años se ha visto que el SOP no es exclusivo de la mujer postmenárquica, sino que también puede presentarse en la niña premenárquica como una adrenarquia o pubarquia prematura, que se ha asociado a hiperinsulinismo y a antecedente de recién nacido pequeño para su edad gestacional (PEG). En un trabajo del grupo español de Lourdes Ibáñez se demostró que muchas niñas con pubarquia prematura son hiperinsulinémicas y a veces dislipidémicas, y que es frecuente en ellas el antecedente de haber sido PEG (1).
Una mujer con un ovario poliquístico típico consulta por acné e hirsutismo. Las mujeres obesas e hiperinsulinémicas presentan manchas negras denominadas acantosis nigricans que sirven como marcador directo de insulino resistencia. Característicamente, estas mujeres presentan una obesidad androide, con un índice cintura/cadera aumentado.
Criterios para el diagnóstico de SOP
La ultrasonografía, si bien con mucha frecuencia da una imagen característica, no es un requisito para el diagnóstico, ya que si una mujer tiene las características clínicas y bioquímicas del SOP y no tiene una ecografía típica, no se puede descartar el diagnóstico. Por otro lado, si existe una ecografía aislada sin el cuadro clínico, no se puede diagnosticar el SOP, porque hasta 20% de la población general puede tener imágenes de este tipo. Es frecuente que una madre consulte porque el ecografista le dijo que su hija tenía SOP, pero esto no puede ser, porque no se puede hacer el diagnóstico solamente con una ecografía.
El diagnóstico oportuno de esta enfermedad es muy importante para evitar sus repercusiones, ya que la mujer portadora está expuesta a riesgos reproductivos y complicaciones.
Riesgos reproductivos
Derivadas del trastorno en la ovulación
Se asocia con un hiperestrogenismo relativo que condiciona mayor riesgo de hiperplasia endometrial, cáncer de endometrio, cáncer de mama y probablemente también cáncer ovárico.
Derivadas de la hiperinsulenemia crónica
Casi 80% de estas mujeres son resistentes a la insulina e hiperinsulinémicas, por lo que tienen mayor riesgo de diabetes mellitus tipo II, diabetes gestacional, cardiopatía coronaria, dislipidemia e hipertensión arterial.
Algunas mujeres presentan la diabetes mellitus tipo II entre los 20 y 30 años, y en este caso la diabetes y la intolerancia a la glucosa son mucho más aceleradas que en la población general, probablemente, por un mecanismo que genera insulino resistencia, pero que no se conoce bien aún; constituyen un grupo particular de riesgo de diabetes precoz.
La fisiopatología del SOP es muy compleja y se destacan tres eventos relacionados entre sí:
El tercero es el componente más importante del SOP, porque es estrictamente necesario que exista para que se manifieste el ovario poliquístico, o sea, no basta que una persona presente resistencia a la insulina y sea hiperinsulinémica, porque, si así fuera, todas las mujeres obesas o diabéticas tendrían SOP. No todas las pacientes que en algún momento tiene hipersecreción de LH o son estimuladas van a presentar un SOP; por lo tanto, este componente puede estar o no asociado al componente metabólico o neuroendocrino, pero hay mujeres que pueden presentar los tres componentes.
La disfunción de la esteroidogénesis intraovárica se debe a la hiperactividad de la enzima citocromo P450 c17, que cataliza el paso de progesterona a 17-alfa hidroxiprogesterona y de ésta a androstenodiona, es decir, a andrógenos. Esta hiperactividad enzimática podría deberse a un defecto genético primario en los denominados “genes SOP”, que tienen relación con esta hiperactividad enzimática, pero también es activada por exceso de LH y exceso de insulina, de forma que estos dos componentes activan más aún esta enzima, que ya está actuando en forma acelerada y está produciendo una mayor cantidad de andrógenos en la teca del ovario.
En los cinco últimos años ha aparecido una gran cantidad de información respecto a este tema. Lo que se ha establecido, mediante estudios clínicos con distintos tests para medir la sensibilidad a la insulina, es que estas mujeres tienen una sensibilidad a la insulina más baja que las personas normales y las obesas.
En un estudio realizado por nuestro laboratorio en mujeres obesas, hiperandrogénicas y sanas, se hizo un test de tolerancia a la insulina, durante el cual se determinó un índice de sensibilidad a la insulina, y se observó que las mujeres hiperandrogénicas eran más resistentes que las obesas y que las mujeres normales. Además, se utilizó un test más sofisticado y sensible, que es la prueba de tolerancia a la glucosa i.v., con muestreo frecuente, y se observó que las hiperandrogénicas eran mucho más resistentes que las mujeres obesas y sanas. Esto quiere decir que la resistencia a la insulina de estas mujeres es intrínseca al SOP y que está agravada por la obesidad, pero no condicionada por ésta (2).
Esto llevó a plantear la teoría más aceptada en este momento, según la cual la insulino resistencia condiciona una hiperinsulinemia, que a su vez lleva a un hiperandrogenismo por efecto estimulador de la insulina sobre las células tecales del ovario. El ovario tiene receptores para la insulina en sus dos componentes, la teca y la granulosa, por medio de los cuales la insulina ejerce su efecto.
Se ha podido establecer lo siguiente:
Andrea Dunaif y su grupo, en una casuística muy pequeña de SOP, encontraron que 50% de estas pacientes tenían un defecto en la autofosforilación de la subunidad beta del receptor de insulina, el cual no se fosforila a tirosina, sino que a serina, lo que detiene la señal. En el otro 50%, el defecto podría estar en cualquier vía metabólica de la señalización de la insulina (3).
Nosotros estamos estudiando el sustrato 1 y 2 de insulina y algunas mutaciones relacionadas con la diabetes II, y tal vez más adelante podamos dar alguna explicación, pero hasta al momento no hay nada claramente establecido.
En resumen, el exceso de insulina causado por la resistencia insulínica va a interactuar con el propio receptor de insulina en el ovario. Esto es curioso, porque el ovario no es resistente a la insulina como el músculo, lo que permite que la insulina interactúe con su propio receptor. En ese órgano sinergiza con LH y FSH y produce una hiperestimulación ovárica, cuyo resultado es un ovario grande e hiperestimulado que podría secretar estrógenos y andrógenos; pero, además, la insulina inhibe a nivel hepático la proteína transportadora de hormonas sexuales IGF-1, con lo que aumentan los andrógenos libres en el seno del ovario, no sólo en la periferia sino también a nivel intraovárico. Esto va a llevar a una detención del desarrollo folicular y a un hiperandrogenismo debido al mayor paso de andrógenos a la sangre.
Así se explican los componentes del SOP de hiperandrogenismo y detención del desarrollo folicular. El aumento de andrógenos intraováricos inhibe el desarrollo de los folículos que están creciendo y da origen a los quistes que se observan en la periferia, en la anatomía patológica. Los quistes más pequeños son más androgénicos que el folículo en desarrollo, porque secretan proporcionalmente menos estrógenos y producen un desbalance entre andrógenos y estrógenos.
Desde el punto de vista genético, para que se produzca un ovario poliquístico deben coexistir, a lo menos, dos alteraciones genéticas: El denominado gen SOP, que sería el gen o los genes relacionados con la actividad del citocromo P450, que estaría alterado en la esteroidogénesis, y también tendría que coexistir un gen relacionado con la acción insulínica.
El estudio del ovario poliquístico, desde el punto de vista de la genealogía o de la herencia, ha sido muy difícil, porque siempre se ha considerado una enfermedad de índole femenina, y, por tanto, en la genealogía ha faltado el hombre. Sin embargo, algunos estudios dan a entender que el fenotipo masculino del ovario poliquístico sería el hombre con recesos temporales prematuros o entradas. Cuando estos recesos aparecen en hombres menores de 30 años, son patológicos, como lo vimos en un varón, hermano de una niña con SOP, que a los 20 años ya presentaba una dislipidemia e hiperinsulinemia, es decir, era insulino resistente.
Obesidad
Al igual que todos los componentes del síndrome X, el ovario poliquístico se agrava con este cuadro. La adolescente debuta con este trastorno cuando aumenta de peso, se alteran sus ciclos y aparece el vello. También puede aparecer en mujeres jóvenes que se embarazan, suben mucho de peso y después del destete empiezan a tener etapas de amenorrea y otros trastornos de los ciclos.
Es decir, la obesidad aparece como un factor desencadenante muy importante de este trastorno y es uno de los factores que es preciso tratar, porque agrava la insulino resistencia, aumenta los niveles de leptina, la que también interactúa a nivel ovárico con la esteroidogénesis ovárica, y aumenta el sistema opioide, que estimulan la secreción pancreática de insulina y el apetito.
Antecedente de haber sido PEG
También se considera un factor ambiental, ya que es la consecuencia de un ambiente intrauterino adverso, que produciría una reprogramación fetal y crearía una insulino resistencia favorable al desarrollo del síndrome metabólico si, en su vida adulta, la paciente se expone a una alimentación desbalanceada. Nosotros vemos un porcentaje no despreciable, mayor que en la población general, de hijos nacidos de estas mujeres, que son PEG, y las propias mujeres con SOP, frecuentemente, también lo han sido.
En un estudio realizado en 60 mujeres chilenas con SOP, comparadas con 60 mujeres control pareadas por edad, se observó que las mujeres con SOP tenían mayor índice de masa corporal, mayor número de alteraciones menstruales como oligomenorrea, menor paridad y un número de abortos notablemente mayor. Además, el porcentaje con antecedente de haber sido PEG al nacer, o sea, que habían pesado menos de 2.500 gramos, era mucho más alto que en el grupo control (18,4 versus 7,5%).
Al estudiar la prevalencia de patologías metabólicas en parientes de estas mujeres, se encontró que el porcentaje de diabetes y obesidad era mayor que en las familias normales, con un riesgo aumentado. Los hermanos y los padres de las mujeres con ovario poliquístico tenían un porcentaje mayor de diabetes y obesidad que los padres y hermanos de la mujeres controles, y los abuelos de las mujeres con SOP tenían un porcentaje más alto de hipertensión, diabetes y obesidad que los de las mujeres controles (4).
Esto indica que el ovario poliquístico no es un evento aislado, sino que es un marcador de patología familiar, porque, si se analiza cuidadosamente, todos los parientes, padre, madre e incluso hermanos de sexo masculino, presentan alguna alteración. En el caso de una niña con SOP que presentaba acantosis y aumento de vello, su hermano presentaba recesos temporales, el papá era calvo y la madre era obesa y tenía acantosis nigricans.
Este es un concepto muy importante, porque la niña con SOP tiende a consultar precozmente por la presencia de vellos, acné o trastornos menstruales y, si se estudia a los demás miembros de la familia, se pueden pesquisar casos de alto riesgo o que ya están diabéticos, hipertensos, dislipidémicos o con intolerancia a la insulina.
En un grupo de personas con SOP y en controles sanos se hizo una prueba de tolerancia a la glucosa con una sobrecarga de glucosa de 75 g y se observó que la prevalencia de diabetes tipo II en las familias de mujeres con SOP era más alta, casi el doble, que en los controles. Si se analizan los parámetros de insulino resistencia, como insulinemia basal e insulinemia postcarga, entre otros, en los padres que no eran diabéticos, separados por edad e IMC, se vio claramente que el padre tenía mayor riesgo de ser insulino resistente que la madre. Al analizar a los padres según IMC persistía en ellos una mayor prevalencia de insulino resistencia que en las madres. Hasta el momento, no se sabe por qué ocurre este fenómeno.
En resumen, la insulino resistencia es la base de la enfermedad metabólica del ovario poliquístico, y esto, asociado a otros factores genéticos, dietas ricas en grasas saturadas, azúcares o bebidas, obesidad androide y sedentarismo, va a precipitar el desarrollo de dislipidemias, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo II, y a favorecer el desarrollo de enfermedad cardiovascular, que en estas mujeres suele ser mucho más precoz que en la población general.
Obesidad y SOP
El índice cintura/cadera es muy útil en la práctica clínica. Cuando está sobre 0,85 es un índice patológico, y denota una obesidad androide. Existe una clara relación entre el índice cintura/cadera y el riesgo de cardiopatía coronaria, de modo que es un muy buen índice clínico para orientarse (5).
Por otra parte, en el perfil lipídico de mujeres con SOP, que tienen dislipidemias, se observa una cantidad de triglicéridos significativamente mayor que en las mujeres normales, colesterol HDL más bajo y LDL más elevado (6).
Diabetes y SOP
Numerosos estudios, como el de Legro en 254 casos (7) y el de Erhman en 122 casos (8), demuestran que entre 31% y 45% de las mujeres con SOP y obesas tienen intolerancia a la glucosa (lo que es bastante alto) y que 7,5% a 10% de ellas tienen diabetes. Las mujeres con SOP no obesas tienen intolerancia en 10,3% y diabetes mellitus en 1,5% de los casos, es decir, tienen menos intolerancia y menos diabetes, pero, desde un punto de vista global, el riesgo es mayor que en la población general.
En un estudio de Conn, en el que estudiaron a pacientes diabéticas premenopáusicas para determinar la prevalencia de ovario poliquístico, se encontró 82% de imágenes tipo SOP, lo que es muy alto, y 52% de SOP clínico. O sea, entre las mujeres diabéticas premenopáusicas, la probabilidad de tener SOP es mucho más frecuente que en la población general (9).
El tratamiento del SOP está destinado a tratar tres elementos fundamentales: la anovulación, el hiperandrogenismo y las alteraciones metabólicas.
Tratamiento del hiperandrogenismo
Se puede manejar con un anticonceptivo oral de baja dosis, junto con algún antiandrógeno, ya sea esteroidal, como la ciproterona acetato o la espironolactona, para disminuir el nivel de andrógenos, o bien no esteroidal, como la flutamida o los inhibidores de la 5 alfa reductasa, para bloquear el efecto androgénico.
Nuestro equipo no usa la ciproterona en las mujeres con insulinorresistencia, porque la agrava, como ocurre en las niñas cuyo ginecólogo les indica algún medicamento que contiene ciproterona sin hacerles primero una buena evaluación, y resulta que son insulino resistentes, con lo que el cuadro se agrava y engordan 5 a 10 kilos. Los corticoides tampoco se deben usar, porque también agravan la insulino resistencia. Los análogos de GnRH se pueden utilizar, pero su problema es el costo, por eso no se utilizan en Chile.
Tratamiento de la anovulación crónica
Para este problema existen tratamientos médicos y quirúrgicos. En el manejo médico, lo primero que se debe hacer es corregir la obesidad, quiera o no la paciente embarazarse. Si al corregir la obesidad no tiene ciclos normales, se pueden utilizar progestinas en forma cíclica. Si desea embarazarse y no ha podido hacerlo en forma espontánea una vez que se ha tratado la obesidad, la primera línea de tratamiento es el citrato de clomifeno, con o sin dexametasona. Sin embargo, lo más importante es tratar la obesidad, porque, una vez que se produce una baja de 10% del peso corporal inicial, la mujer reanuda su ciclicidad. Nosotros tenemos un alto porcentaje de embarazo en estas mujeres sin necesidad de recurrir a inductores de la ovulación.
Los tratamientos quirúrgicos se utilizan sólo cuando no ha habido respuesta a los tratamientos anteriores. Antiguamente, se utilizaba la resección cuneifome del ovario o la fulguración laparoscópica de la superficie ovárica, que consiste en hacer unas pequeñas quemaduras en la superficie, con lo que algunas mujeres reanudaban su ciclicidad ovárica.
Tratamiento de la alteración metabólica
Es lo más importante en el manejo del SOP. Cada vez que se hace este diagnóstico, lo primero es combatir la obesidad, para lo cual se debe recomendar una dieta de 1.200 a 1.500 calorías con un bajo índice glicémico, cuyo diseño debe estar a cargo de una nutricionista. Además, se le agrega media hora de ejercicio diario. Es el tratamiento más simple y el que ha dado mejor resultado para el tratamiento de la obesidad.
En segundo lugar, se debe hacer el manejo farmacológico de la insulino resistencia en las mujeres que además son hiperinsulinémicas. Para esto se puede utilizar la metformina, y actualmente se están introduciendo las glitazonas, fármacos que tratan la resistencia insulínica y que en este momento están en estudio en pacientes con SOP. Se pueden utilizar en forma aislada o en combinación para tratar la insulino resistencia.
Finalmente, se debe tratar la hipertensión arterial, la dislipidemia y la intolerancia a la glucosa, y, si no se corrigen con estas medidas, se deben manejar como se hace habitualmente.
El hecho de que la insulino resistencia tenga tanta participación en la fisiopatología del SOP hace suponer que estos fármacos, que actúan como sensibilizantes a la insulina, van a tener una gran utilidad. En nuestro medio, la metformina es la más utilizada, porque es un fármaco antiguo, de bajo costo y con escaso riesgo. En el SOP, esta droga aumenta la actividad de la fosfo inositol 3-kinasa del receptor de insulina, que es uno de los pasos en la vía metabólica de la señalización de la insulina, y además es muy importante porque disminuye la actividad del citocromo P450 c17 ovárico y adrenal.
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada del Simposio Internacional "Obesidad y Diabetes: ¿La Epidemia que Viene?", organizado por Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) de la Universidad de Chile, a través de su Programa de Obesidad, el día 17 de octubre de 2001.
Directoras: Dra. Cecilia Albala, Prof. Juliana Kain, Prof. Sonia Olivares.
Expositora:
Teresa Sir Peterman[1]
Citación: Sir T. Polycystic ovarian syndrome, obesity and hyperinsulinemia: a path to diabetes. Medwave 2002 Jun;2(5):e3187 doi: 10.5867/medwave.2002.05.3187
Fecha de publicación: 1/6/2001
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Ibáñez L, Potau N, Chacon P, Pascual C, Carrascosa A. Hyperinsulinaemia, dyslipaemia and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche. Diabetologia 1998 Sep;41(9):1057-63.
| PubMed |Sir T, Castillo T, Muñoz S, López G, Calvillán m. Effects of metformin on insulin resistance in obese and hyperandrogenic women. Rev Med Chil. 1997 Dec;125(12):1457-63.
| PubMed |Rui L, Aguirre V, Kim JK, Shulman GI, Lee A, Corbould A, et al. Insulin/IGF-1 and TNF-alpha stimulate phosphorylation of IRS-1 at inhibitory Ser307 via distinct pathways. J Clin Invest 2001 Jan;107(2):181-9. | CrossRef | PubMed | PMC |Benítez R, Sir-Petermann T, Palomino A, Angel B, Maliqueo M, Pérez F,et al. Prevalence of metabolic disorders among family members of patients with polycystic ovary syndrome. Rev Med Chil. 2001 Jul;129(7):707-12. | PubMed |Larsson B, Bengtsson C, Björntorp P, Lapidus L, Sjöström L, Svärdsudd K, et al. Is abdominal body fat distribution a major explanation for the sex difference in the incidence of myocardial infarction? The study of men born in 1913 and the study of women, Göteborg, Sweden. Am J Epidemiol. 1992 Feb 1;135(3):266-73. | PubMed |Talbott E, Guzick D, Clerici A, Berga S, Detre K, Weimer K, et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Jul;15(7):821-6. | CrossRef | PubMed |Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Jan;84(1):165-9 
Estudios originales