Resumen

Antecedentes históricos
En 1912, Harris publicó, por primera vez, en los Estados Unidos, un estudio de necropsias de pacientes, en el que expuso que el trombo era la causa de obstrucción en el IAM. En 1933 se describió por primera vez la actividad fibrinolítica del estreptococo betahemolítico grupo A de Lancefield. En 1945, Christensen dio el nombre de “estreptoquinasa” a la enzima y, en 1958, se la utilizó por primera vez para el tratamiento del IAM.

En 1979, Rentrop, en Alemania, realizó un cateterismo en cinco pacientes, demostrando que había trombos en el interior de la coronaria (en ese tiempo había una gran discusión acerca de si el trombo era causa o consecuencia de la obstrucción), que ellos eran la causa de la obstrucción coronaria y que era posible promover la lisis del trombo con la infusión de estreptoquinasa dentro de la arteria coronaria obstruida (Clin Cardiol 1979 Oct;2(5):354-63).

Luego Rentrop viajó a los Estados Unidos y yo tuve la oportunidad de llevar al Brasil su experiencia inicial, a partir de 1981. Sin embargo, era difícil realizar la técnica, porque se debía llevar al paciente a la sala de hemodinamia y colocar la infusión de estreptoquinasa rápidamente, por ello este tratamiento se utilizó sólo en pocos centros del mundo, debido a la dificultad de su realización.

La situación siguió así hasta que en 1983 Schroder, también alemán, demostró que si se usaba la estreptoquinasa en dosis altas, y con tiempo corto de infusión, los resultados eran muy similares a los que había obtenido Rentrop con la infusión intracoronaria (J Am Coll Cardiol 1983 May;1(5):1254-61) .

Esto renovó el interés por la estreptoquinasa y, en 1986, el grupo italiano GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasa nell'Infarto Miocárdico) publicó un estudio comparativo de estreptoquinasa versus control, en el que demostró la disminución de la mortalidad con el uso del trombolítico (Lancet 1986 Feb 22;1(8478):397-402).

En 1988, el grupo de Oxford, en el estudio ISIS 2 (Second International Study of Infarct Survival), comprobó los hallazgos del grupo GISSI, al demostrar menor mortalidad en el grupo tratado con estreptoquinasa versus placebo, y además comprobó la eficacia de usar aspirina junto a la estreptoquinasa. Con estreptoquinasa versus placebo hubo 25% de reducción de mortalidad, con aspirina versus placebo 23%, y con aspirina más estreptoquinasa versus placebo hubo más de 40% de disminución de la mortalidad (J Am Coll Cardiol 1988 Dec;12(6 Suppl A):3A-13).

En 1985, el grupo TIMI comparó por primera vez la estreptoquinasa con un nuevo trombolítico más específico para degradar la fibrina tPA (tissue plasminogen activator) y comprobó que, 90 minutos después de la infusión del medicamento, el tPA era mejor que la estreptoquinasa y producía una recanalización significativamente mayor. En los años 1990 y 1991, el estudio GISSI 2 comparó tPA y estreptoquinasa, y no encontró diferencias entre ellos en cuanto a mortalidad.

Esto ocurrió sin utilizar heparina; el tPA requiere de heparina, pues tiene una vida media muy corta y si no se utiliza pierde parte de su efecto. A raíz de esto, se desarrolló el GUSTO I (Global Use of Strategies for Total Occlusion), que tuvo cuatro brazos, uno de los cuales probó estreptoquinasa más heparina subcutánea, otro que probó estreptoquinasa más heparina intravenosa (iv), un tercero que utilizó tPA más heparina iv y un cuarto que utilizó tPA y estreptoquinasa más heparina iv. La conclusión de este estudio fue que el tPA asociado a heparina, es mejor que la estreptoquinasa, en cuanto a rapidez en obtener recanalización cardíaca y en cuanto a la mortalidad. A partir de ahí comienza la historia de los nuevos fibrinolíticos.

Hoy se necesitan nuevos fibrinolíticos, porque el tPA tiene muchas limitaciones: una vida media corta, de 3 a 8 minutos, un flujo TIMI 3 de 54% a los 90 minutos, y un inicio de acción entre los 30 y 60 minutos. La reoclusión con el tPA varía de 5 a 20%, en los estudios más antiguos, hasta 6,5%, en el GUSTO I, y tiene efectos protrombóticos. Su acción sobre la trombina y las plaquetas no es beneficiosa.

El uso del tPA en doble bolo no tuvo buenos resultados; en los estudios realizados con esta modalidad de administración se observó un aumento de la incidencia de hemorragia y de la mortalidad. Por lo tanto, el tPA presenta el problema de exigir una infusión continua en 90 minutos, ya que no se puede utilizar en bolos.

Por otra parte, el programa de utilización por infusión fue probado, analizado y publicado en el American Journal por Chris Cannon, quien estudió más de 50.000 pacientes, y demostró que 25% de los pacientes con IAM que son sometidos a tratamiento con tPA o estreptoquinasa reciben dosis erradas. Estos individuos tienen una mortalidad de 12%, que es el doble de la que se observa cuando se les administra la dosis correcta. O sea, la infusión en sí es un problema, porque si no se administra en forma correcta aumenta el riesgo del paciente.

El fibrinolítico ideal debe ser más potente, llegar a cerca del 100% del flujo TIMI 3 a los 60-90 minutos; tiene que comenzar su acción en forma rápida (5 a 15 minutos); debe tener un clearance del plasma lento, que permita utilizarlo en bolo único; debe ser más fibrinoespecífico para tener una acción menor sobre la degradación del fibrinógeno; debe producir menos sangrado, especialmente a nivel cerebrovascular, no más de 0 a 0,2; debe tener acción sobre el trombo plaquetario; y, por supuesto, debe ser de bajo costo.

Aunque estamos muy lejos de lograr estas condiciones ideales, se están dando algunos pasos para conseguirlas. El estudio in TIME (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early) probó uno de estos nuevos fibrinolíticos que se pueden administrar en bolos i.v., el lanoteplase (nPA), que es una variante del tissue plasminogen activator, con mayor poder fibrinolítico y menor clearance plasmático que el alteplase. El porcentaje de flujo a los 90 minutos fue mejor con lanoteplase y la seguridad fue similar (Circulation 1998 Nov 17;98(20):2117-25).

Debido a estos resultados se realizó el estudio in TIME-II, donde se analizaron pacientes con IAM hasta seis horas de evolución, que se sometieron a alteplase o lanoteplase. La meta principal del estudio fue comparar la mortalidad, a los 30 días de seguimiento, y los resultados fueron iguales con ambos medicamentos. Este era un estudio de equivalencia, no se pretendía mostrar que uno era mejor que el otro, sino que uno era igual al otro, y realmente se demostró que alteplase era igual al lanoteplase (Eur Heart J 2000 Dec;21(24):2005-13).

Entre tanto, hubo un problema inesperado con la utilización del nPA, debido a que la incidencia de la hemorragia cerebrovascular fue mayor con él (p=0,003), de modo que si bien estos medicamentos son equivalentes en su efecto sobre la mortalidad, difieren en la incidencia de hemorragia cerebrovascular, que es mayor con nPA.

Otro de los nuevos fibrinolíticos es el TNK tPA (tenecteplase), que es una variante del tPA obtenida por ingeniería genética, con clearance plasmático más lento, mayor especificidad por la fibrina y alta resistencia a inhibidores. Hay un estudio que observó la potencia del TNK contra el alteplase y encontró que el flujo TIMI a los 60 minutos era igual con ambos (Circulation 1998 Dec 22-29;98(25):2805-14).

Por esta razón, se desarrolló el estudio ASSENT 2 (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigator), con pacientes semejantes al anterior, con IAM de seis horas de evolución, que fueron asignados al azar para una infusión rápida de alteplase o un bolo único de tenecteplase. La meta de este estudio, igual que en el anterior, fue comparar la mortalidad a 30 días. Los resultados principales fueron: 6,2% de mortalidad a los 30 días con TNK y 6,2% con tPA. A diferencia del lanoteplase el TNK-bPA, no tuvo una incidencia mayor de hemorragia cerebrovascular, la que fue igual en ambos grupos (Lancet 1999 Aug 28;354(9180):716-22).

Resulta interesante ver que la incidencia de transfusiones sanguíneas fue significativamente menor en el grupo que usó TNK. Así, en este momento, el TNK está comenzando a comercializarse en los Estados Unidos, ya que es un medicamento tan eficaz como el alteplase, pero con la ventaja de que se puede usar en un bolo único.

Hay un metaanálisis en más de 100.000 pacientes sometidos a tratamiento fibrinolítico, acerca de la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico. El reinfarto es igual en los pacientes sometidos a bolo que en los sometidos a infusión y el accidente cerebrovascular es igual. Cuando se analizan los nuevos trombolíticos contra los antiguos, se ve que existe 25% más de incidencia de sangrado cerebrovascular con los nuevos.

Cuando se analiza un mismo agente, que en este caso se probó en infusión y también en doble bolo, la incidencia de sangrado cerebrovascular es 75% mayor. Cuando se analiza, en general, bolo contra infusión, es 25% mayor. Ahora se debe esperar los resultados postmarketing, después de que se empiecen a utilizar en gran escala. Todo indica sin embargo, que en el caso del TNK, la incidencia de sangrado cerebrovascular no va a ser mayor.

Pero se necesita algo más que la recanalización del fibrinolítico, porque hay pacientes con síndromes isquémicos agudos, angina inestable o IAM, y en todas estas situaciones hay formación de trombos plaquetarios y también de pequeñas embolías que salen desde la placa rota. Estos trombos y émbolos van a la microcirculación, donde hay inflamación, espasmos, disfunción endotelial y, finalmente, obstrucción y oclusión vascular. Es importante actuar en ambos lados para lograr reperfusión miocárdica óptima.

De manera más elaborada, en las arterias coronarias epicárdicas existe ruptura de placa, inflamación y remodelamiento de la placa. En los vasos pequeños se pueden observar microembolías, disfunción, espasmos, inflamación y el fenómeno de no-reflow. A nivel de las células se produce isquemia, alteraciones del equilibrio ácido-base y bioquímico, ruptura de las células y, finalmente, necrosis. A nivel de la matriz extracelular la que, según se sabe, tiene un papel muy importante en estos pacientes, se produce la acción de los radicales libres, las citoquinas, las neurohormonas de la inflamación, las metaloproteinasas que llevan, finalmente, a la degradación de la matriz.

Todos estos aspectos son importantes, además de la recanalización. Es preciso actuar a nivel de la reperfusión y recuperación miocárdica y de la recanalización, y también hay que mantener las funciones y la integridad de la vasculatura. Se debe mejorar la tolerancia metabólica y es necesario prevenir el daño inflamatorio.

Existen medicamentos, como la solución glucosa-insulina-potasio, medicamentos que actúan sobre la bomba sodio-hidrógeno y, además, medicamentos que actúan aumentando el precondicionamiento. También se hablará de medicamentos que actúan como antileucocitarios, antiadhesión y anticomplemento, que actuarán a este nivel.

Ahora se tratará el tema de los antiplaquetarios y antitrombínicos, como terapia coayuvante a actuar en los trombolíticos.

Inhibidores del receptor IIb/IIIa
El estudio IMPACT-AMI probó la integrilina contra placebo en pacientes con IAM y supradesnivel del segmento ST. Con dosis plenas de trombolíticos e inhibidores y IIb/IIIa, se observó que el flujoTIMI 3, a los 30 minutos, era mucho mejor en los pacientes que recibieron el inhibidor IIb/IIIa, en comparación con el placebo, y que la recuperación del segmento ST era más rápida, demostrando así, por primera vez, que la integrilina era útil como adyuvante del sistema fibrinolítico para facilitar la reperfusión (Circulation 1997 Feb 18;95(4):846-54).

Ultimamente, el estudio TIMI 14 probó diferentes asociaciones de trombolíticos (estreptoquinasa, tPA, rPP) con abciximab y sus conclusiones más importantes fueron que la utilización de abciximab, aisladamente, permite una permeabilidad a los 90 minutos igual a la que se obtuvo con estreptoquinasa. Con el uso del tPA convencional, la permeabilidad fue de 60% y la mejor combinación en el TIMI 14 fue que el abciximab en dosis normal asociado a un bolo de reteplase en media dosis, con la cual se obtuvo una permeabilidad, a los 90 minutos, de 77%, significativamente mejor que con abciximab solo; la resolución completa del segmento ST a los 90 minutos se alcanzó en 56% de los pacientes que usaron la asociación, y en 48% con reteplase aislado (p=0,0009) (Eur Heart J 2000 Dec;21(23):1944-53).

A raíz de lo anterior, se están realizando dos estudios. El mayor de ellos es el GUSTO -V, que comprende a pacientes con infarto hasta de seis horas de evolución, que reciben reteplase en dosis normal o reteplase en media dosis, más el IIb/IIIa en dosis normal. La meta principal de este estudio es comparar la mortalidad a los 30 días. Ya se terminó la parte de recepción de pacientes y los resultados se darán durante el congreso de la ESC.

El otro estudio es menor, el ASSENT 3, y cubre tres posibilidades: TNK dosis normal más heparina no fraccionada, TNK dosis normal más heparina de bajo peso molecular, y TNK en la mitad de la dosis normal más el inhibidor IIb/IIIa abciximab, en dosis plena. La meta de este estudio es comparar muerte a los 30 días, infarto o isquemia refractaria; también ya terminó la fase de recepción y, al igual que el anterior, sus resultados estarán en el congreso de la ESC (Clin Cardiol 2001 Mar;24(3 Suppl):I12-4).

Heparinas de bajo peso molecular
Para TNK y tPA se debe utilizar la heparina no fraccionada, porque la heparina de bajo peso molecular no se ha estudiado como adyuvante de fibrinolítico. Para intentar responder a este tema se realizó un estudio con 400 pacientes sometidos a tPA y aspirina, y asignados al azar para heparina de bajo peso o heparina no fraccionada. Los pacientes sometidos a cateterismo lo recibían en 90 minutos y los otros, entre los días 5 y 7.

Los principales resultados fueron: igual permeabilidad con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular, y flujo TIMI 3 mejor, pero no significativo, con la heparina de bajo peso molecular con relación a la heparina no fraccionada.

Lo más importante fue que, en el primer cateterismo, los pacientes que presentaban flujo TIMI 3 y que se ocluyeron en el segundo cateterismo fueron menos en el grupo con heparina de bajo peso que en el grupo con heparina no fraccionada. Los pacientes que tenían flujo TIMI 3 a los 90 minutos de infusión y que se ocluyeron una semana después fueron un tercio en el grupo de heparina de bajo peso con relación al grupo de heparina no fraccionada. Este fue el motivo de que, en el estudio ASSENT 3, se analizara la hipótesis de que la heparina de bajo peso molecular puede ser muy útil en pacientes en tratamiento con fibrinolíticos.

En cuanto a los antitrombínicos mismos, hay varios estudios, todos ellos negativos; o sea, no hay buenos resultados con estos medicamentos. En 1999, en una presentación en el Congreso deAmerican Heart Association, se describe la comparación de una heparina no fraccionada con el antitrombínico efegatran, que es la molécula más pequeña de todos los antitrombínicos que se conocen. La meta principal era observar la permeabilidad coronaria 90 minutos después de la infusión del tPA; el TIMI 3 fue mejor en el grupo efegatran contra heparina. Algo interesante fue que el TIMI 3, entre tres y seis horas de evolución, fue mejor en el grupo efegatran contra heparina. El timeframe (el número de cuadrados en el cateterismo) también fue significativamente mejor en el grupo de efegatran que en el de heparina, pero este estudio es muy pequeño y no permite concluir nada definitivo en relación a este aspecto (Am Heart J 1999 Oct;138(4 Pt 1):696-704).

Diversos estudios con más de 75.000 pacientes están en curso en este momento. Uno de ellos está probando un antitrombínico, el hirulogi, específico como adyuvante de la estreptoquinasa (HERO-2). El estudio mostrará sus resultados en el Congreso europeo de cardiología, en agosto de este año, y parece que será la última oportunidad de los antitrombínicos en esta situación.

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