Resumen

La angiogénesis (del griego angio = vaso sanguíneo; génesis = creación) también llamada neovascularización o formación de nuevos vasos sanguíneos, ocurre en los individuos sanos en procesos normales como restablecimiento del flujo sanguíneo a tejidos determinados luego de heridas o injurias. En las mujeres ocurre mensualmente durante el ciclo menstrual (para generar el endometrio o para formar el cuerpo lúteo) y también durante el embarazo (para formar la placenta).

En condiciones fisiológicas, las células endoteliales son capaces de proliferar muy rápido, pero en forma focal y de corta duración. La angiogénesis patológica, aún siendo un proceso focal, persiste durante meses o años.

La angiogénesis es un proceso esencial para el crecimiento tumoral progresivo y la capacidad de dar metástasis. Los nuevos capilares se forman en respuesta a sustancias angiogénicas secretadas por las células tumorales, así como por tejido normal que infiltra el tumor (como fibroblastos y macrófagos). Además de proveer al tumor de nutrientes y oxígeno, los nuevos capilares también sirven de ruta a las células tumorales para migrar a otros lugares, formando tumores secundarios, también llamados metástasis.

El crecimiento tumoral y su diseminación dependen del balance entre las acciones pro-angiogénicas y anti-angiogénicas. El control de estos procesos ha planteado un fundamento terapeútico para el cáncer, basado en evitar o detener la angiogénesis, como un proceso esencial para el desarrollo tumoral y capacidad de diseminación de las células tumorales.

El objetivo fundamental de toda terapia antiangiogénica es revertir los focos de proliferación microvascular a su estado natural, así como prevenir que vuelvan a proliferar.

Actualmente las terapias antiangiogénicas se divide en tres clases:

1. Agentes que inhiben el crecimiento de neovasculatura.
2. Agentes que destruyen los vasos sanguíneos tumorales existentes.
3. Agentes citotóxicos para células tumorales y endoteliales.

Actualmente se trabaja en el uso de sustancias antiangiogénicas que produzcan efecto sinérgico, en lo posible con los tratamientos convencionales (como quimio y radioterapia) y ya se están obteniendo los primeros resultados favorables.

Desarrollo histórico

Judah Folkman (cirujano de Harvard) trabajaba para el ejército norteamericano, desarrollando una forma de poder conservar la sangre para transfusiones y la quiso probar con las células que sabía crecían más rápido, las células tumorales.

Si la sangre era capaz de mantener esas células viables estaba bien. Pero descubrió que los tumores crecían hasta un límite de tamaño y se detenían. Posteriormente implantó los tumores en ratas y observó que continuaban creciendo. Estos hechos lo llevaron a plantear una hipótesis cuyo fundamento fue : “El crecimiento tumoral y la capacidad de metastatizar dependen de la angiogénesis” , la que fue formulada en el año 1971.

Folkman demostró que las células cancerosas implantadas en ratones, en sitios vascularizados crecían rápidamente y formaban tumores, en contraste con las células implantadas en sitios avasculares, las que eran incapaces de formar masas tumorales mayores a 2 mm de diámetro.

Los trabajos pioneros de Folkman fueron realizados en córnea de conejos. Para ello,
implantó tumores en la mitad de la córnea (sitio avascular, donde nunca ha habido vasos sanguíneos y no tiene porque haber) y después de un tiempo observó como a partir del limbo esclero-corneal (donde sí hay vasos) surgían capilares que crecían directamente hacia el tumor, como atraídos por él, sin que éste aumentara de tamaño. Cuando los vasos envolvían al tumor comenzaba el crecimiento y en dos semanas el tumor había logrado crecer 16 veces su tamaño inicial. Cuando extrajo el tumor, los vasos sanguíneos involucionaron y desaparecieron.

La terapia antiangiogénica no ataca a las células tumorales directamente, sino que de manera indirecta, a través de las células endoteliales. Así, atacando a las células que permiten el crecimiento y la “alimentación” tumoral o no permitiendo que ésta interactúe con el tumor.

Pero como muchas cosas en medicina son accidentales, se necesitaba una gran cantidad de células endoteliales para probar las sustancias y en 1987, uno de los investigadores observó que algunos de sus cultivos estaban contaminados por un hongo y las células cercanas estaban planas y muertas.

Cultivó el hongo y le comunicó a Folkman, quien pensó en probarlo, logrando una reducción en el tamaño tumoral en ratones de 67 %. A la nueva droga experimental se le llamó TNP-470.

D’Amato (estudiante de Folkman) propuso la acción de algún fármaco que causara inhibición de la angiogénesis y buscó en Internet una droga que produjera amenorrea y efecto teratogénico (pues de ser inhibida la angiogénesis durante el embarazo deberían existir graves malformaciones). Encontró seis drogas y la segunda lo dejó paralizado: la talidomida.

En 1960 se había usado este fármaco para tratar las náuseas matinales en embarazadas y los resultados fueron terribles: miles de niños con malformaciones graves, sobre todo agenesia o atrofia de extremidades.
Con el fin de ensayar el efecto anti angiogénico de la talidomida, el grupo de Folkman en Boston desarrolló un sistema de embriones de pollo para estudiar la angiogénesis en forma experimental y evaluar el efecto de drogas. En estos pequeños embriones se puso un pellet con talidomida activada y se observó ausencia de crecimiento vascular en la zona del pellet. Como ya se conocía el fármaco, comenzaron rápidamente los estudios clínicos en 1997.

Posteriormente otro colaborador de Folkman, descubrió una sustancia que llamó angiostatina (angio = vaso sanguíneo; statin = stop) y luego otra, la endostatina (endo=endógeno; statin =“stop”). Recientemente ha habido una explosión en la investigación de distintas sustancias antiangiogénicas para inhibir la vascularización tumoral, ya que se había demostrado que la angiostatina y la endostatina producían regresión de tumores sólidos en ratones y su estabilización en humanos.

Las asociaciones de antiangiogénicos con quimio o radioterapia, producen efectos sumatorios e incluso sinérgicos.

Proceso angiogénico

El tumor produce y libera factores de crecimiento angiogénico (proteínas), que difunden a los tejidos cercanos. Estas moléculas se unen a receptores específicos tirosina kinasas localizados en las membranas de las células endoteliales de los vasos sanguíneos cercanos preexistentes.

Algunas células endoteliales se activan y producen enzimas que forman pequeños agujeros en la membrana basal de los vasos que rodean al tumor. Otras células endoteliales, a consecuencia de fenómenos paracrinos, producen factores de crecimiento derivado del endotelio y citoquinas como IL-6 e IL-8, éstas proliferan y migran por los agujeros. Las moléculas de adhesión o integrinas sirven para ir dando forma al nuevo vaso.

Otras enzimas como las metaloproteinasas de la matriz (MMP) se liberan desde las células endoteliales y disuelven el tejido frente al nuevo vaso para que éste se vaya acomodando.
Los vasos sanguíneos pequeños, se van enrollando y uniendo entre sí para formar una red capilar por donde circula sangre.

Finalmente, células estructurales y musculares le dan el soporte suficiente a estos vasos recién formados.

El proceso de angiogénesis consta de una fase de activación y otra de resolución para lograr una microvasculatura madura (Figura 1).

Figura 1. Proceso angiogénico

Activación

1. Degradación de la membrana basal.
2. Migración celular.
3. Invasión de la matriz extracelular.
4. Proliferación de la célula endotelial.
5. Formación del lumen capilar.

Resolución

1. Inhibición de la proliferación.
2. Reconstitución de la membrana basal.
3. Cubierta del neovaso por pericitos.
4. Formación de complejos de unión.

Todo el proceso de angiogénesis está estrechamente regulado por factores estimuladores e inhibidores (Tabla 1).

Tabla 1. Factores estimuladores e inhibidores de la Angiogénesis.

Angiogénesis y sustancias naturales

En la naturaleza se han descubierto más de 300 inhibidores de la angiogénesis. Ej. champiñones, cartílago de tiburón, coral, ginseng, ajo, comino, té verde.

El consumo de te verde ha sido asociado con baja incidencia de cáncer e inhibición del crecimiento celular tumoral en animales de laboratorio. En 1999 se demostró que uno de sus componentes (epigallocatechin-3-gallate o ECGC) prevenía la angiogénesis. Cao estimuló a ratas con VEGF y les administró té verde en vez de agua (el equivalente a 2-3 tazas de té diarias para los humanos). Encontró que la habilidad de VEGF para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos disminuyó en más de un 50 %.

Angiogénesis y metástasis

Desde hace varios años se sabe que la extirpación de tumores, en algunos pacientes “despertaban” las micrometástasis y desarrollaban nuevos tumores que crecían con mucha rapidez. Folkman propuso que el tumor primario secretaba una cantidad pequeña de inhibidores de la angiogénesis, que no era suficiente para evitar el crecimiento de él, pero sí para mantener las micrometástasis en latencia. Así, al extirpar el tumor primario se quitaba la fuente secretora de inhibidores y por ello crecían las micrometástasis que antes “dormían”.Un colaborador de Folkman planteó que si la sustancia viajaba por la sangre debía eliminarse. Por ello decidió estudiar la orina de ratones con tumores y después de dos años descubrió una sustancia que llamó angiostatina.

Angiostatina
Forma parte del plasminógeno. Es el primer inhibidor de la angiogénesis capaz de hacer regresar carcinomas humanos en ratones a un estado quiescente microscópico, en los que prácticamente toda la vascularización ha sido bloqueada, sin toxicidad. El experimento que se diseñó consistía en disponer de dos grupos de ratones con sarcomas (que producen metástasis a los pulmones), uno no tratado y otro que recibió angiostatina. Cuando se realizó la disección se observó que todos los animales no tratados presentaban metástasis pulmonares múltiples y los tratados, pulmones sanos. Más tarde descubriría, nuevamente en la orina, otra sustancia parecida, la endostatina, que corresponde a un fragmento del colágeno 18. Pasarían 4 años más y muchos experimentos con ratones, antes que estuviera lista para los primeros ensayos en seres humanos.

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