Resumen

Introducción
En esta conferencia se hablará del espectro clínico de la enfermedad de hígado graso no alcohólica, antes denominada NASH (Non-alcoholic steatohepatitis).

El cambio de nombre fue importante, porque parte de la confusión que existía en el pasado se debía al hecho de que la atención se centraba en la lesión inflamatoria. En la actualidad, se considera todo el espectro de la enfermedad llamada hígado graso no alcohólico, que comprende la esteatosis, la esteatohepatitis y la cirrosis.

Últimamente ha aumentado mucho el interés de clínicos e investigadores por este cuadro, lo que se ha traducido en un crecimiento logarítmico de las publicaciones desde que Luck W. lo describiera, en 1980. El mayor conocimiento del tema que este hecho ha generado debe beneficiar a los pacientes en un futuro próximo.

El hígado graso no alcohólico abarca un amplio espectro de patologías. Por un lado está la presencia de grasa en el hígado, la esteatosis; por el otro, hay cirrosis; entre estas dos entidades hay una combinación de grasa con inflamación, que es la esteatohepatitis. La enfermedad es progresiva, pero en grado variable: algunos pacientes nunca sobrepasan la esteatosis y unos pocos llegan a la cirrosis.

No se conoce la causa del hígado graso no alcohólico ni se sabe si es una enfermedad o la manifestación común de muchas etiologías diferentes que dan el mismo resultado: el hígado afectado por esteatohepatitis presenta un infiltrado de células inflamatorias, principalmente neutrófilos, contra un trasfondo de grasa macro y microvacuolar.

Se sabe que con el tiempo los pacientes portadores de esteatohepatitis presentan cirrosis. A veces pueden tener un indicio de la causa, como la presencia de grasa en los nódulos hepáticos, pero muchos de ellos llegan a la biopsia cuando toda la degeneración grasa ha desaparecido y queda solamente la cirrosis, lo que da origen a la que se denomina cirrosis criptogénica.

Prevalencia

Cuando se describió por primera vez esta enfermedad en la clínica Mayo, en 1980, apareció una plétora de informes y comunicaciones que describían grupos de pacientes que tendrían una histología similar, pero generalmente se trataba de casuísticas poco numerosas y pacientes fuera de la norma, por ejemplo, pacientes con obesidad mórbida sometidos a cirugía de derivación yeyunoileal. Por eso, se pensó que se trataba de una patología rara, que se presentaba en pacientes fuera de la norma.

Alrededor de 1990 se empezaron a recoger datos acerca de dos enfermedades hepáticas importantes: la colelitiasis y la hepatitis viral, mediante grandes estudios poblacionales realizados en los Estados Unidos, América del Sur, Europa y Asia, con lo que aumentó mucho el caudal de conocimientos acerca del hígado graso no alcohólico. Algunos estudios presentaban ecografías, para documentar la proporción de individuos de la población que eran portadores de cálculos, y este examen detectó que una de cada cinco personas presentaba degeneración grasa hepática. Lo interesante fue que este hallazgo se repitió en las distintas poblaciones estudiadas.

En ese entonces, este hecho no llamó mucho la atención, porque el interés se centraba en el tema de los cálculos y de la causa de la hepatitis postransfusional. Después del descubrimiento de los virus de la hepatitis A y B, se sabía que había una nueva hepatitis no A no B, de tipo infeccioso, y se alimentaba la esperanza de que, si se excluía a los dadores de sangre con alaninaminotransferasa (ALT) elevada, se podría prevenir la hepatitis postransfusional. Por lo tanto, se realizó screening de transferasas en todos los productos sanguíneos, descartando los que estaban alterados.

Cuando estuvo disponible él test para el virus no A no B, se aplicó a las unidades que se habían descartado y se encontró que la mayoría de ellas, aunque tenían ALT elevada, no tenían hepatitis C. En esos casos, los pacientes eran obesos o tenían diabetes tipo 2, pero nuevamente esa información no se tomó en cuenta, porque el interés estaba en la hepatitis C.

Sin embargo, desde fines de 1999 se comenzó a pensar activamente en el hígado graso no alcohólico. Hoy se piensa que esta enfermedad es una verdadera pandemia, ya que en grandes estudios poblacionales, la mayoría realizados en Europa, se ha observado que 20% de la población tiene hígado graso, cifra compatible con la que señalan los estudios ecográficos y de hepatitis postransfusional ya descritos.

Algunos de mis colaboradores en él Johns Hopkins realizaron un estudio poblacional en gran escala en los Estados Unidos y llegaron a la conclusión que 25% de los estadounidenses tienen hígado graso no alcohólico. La evidencia acumulada en muchos países permite afirmar que, en los últimos 20 a 30 años, alrededor de 25%, o sea, uno de cada cuatro a cinco individuos de la población adulta, tiene una alteración de las enzimas hepáticas, que en la mayoría de los casos se debe a hígado graso no alcohólico.

Además, muchos estudios apoyan la fuerte asociación del hígado graso no alcohólico con varias entidades que se agrupan con el nombre de Síndrome dismetabólico o Síndrome X, entre las cuales se cuentan la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperglicemia, la diabetes tipo 2 y otras anomalías de los lípidos, especialmente la hipertrigliceridemia y los bajos niveles de HDL.

Importancia clínica

Los internistas y los hepatólogos piensan que la enfermedad no es una entidad sino una curiosidad, porque las enzimas hepáticas están levemente alteradas, pero los pacientes no están enfermos; sin embargo, hay evidencias que demuestran que esta interpretación de los datos no es la correcta.

Por una parte, la persona portadora de hígado graso no alcohólico podría presentar hipertensión portal o cáncer hepatocelular, que son enfermedades específicamente hepáticas; pero hay otro aspecto muy importante que considerar: el efecto que esta enfermedad hepática podría tener sobre las demás enfermedades que se asocian con ella. Por ejemplo, la enfermedad hepática podría aumentar la probabilidad de obesidad, dificultar el control de la diabetes o empeorar el pronóstico cardiovascular.

Efectos específicos sobre el hígado
Como en cualquier otra enfermedad hepática, los resultados específicos sobre el hígado se relacionan con la etapa histológica. Las personas que tienen solamente grasa en el hígado tienen muy poca probabilidad de sufrir complicaciones específicas de este órgano, pero las personas que ya sufren de cirrosis tienen mucho más probabilidad de experimentarlas. La esteatohepatitis queda en el medio.

Algunos han planteado que si esta enfermedad fuera realmente importante, como causa de cirrosis, muchos pacientes con hígado graso deberían llegar a las manifestaciones extremas de la enfermedad hepática terminal; sin embargo, es importante recordar que, como en todo tipo de enfermedades hepáticas, la cirrosis también tiene resultados finales variables.

Cuando la cirrosis está compensada no se producen manifestaciones ni síntomas de descompensación como ascitis, ictericia, encefalopatía o hemorragia gastrointestinal. La probabilidad de morir en 10 años alcanza sólo a 10% y la de presentar una complicación, a 30%. Sin embargo, una vez que el paciente se descompensa, la mortalidad aumenta de modo dramático.

Vista de otra manera, la cirrosis típica es indolente, desde el punto de vista clínico, de modo que, después de 10 años, 70% de los pacientes aún no muestran signos de hipertensión portal; después de 20 años, 40% están aún libres de cirrosis; e incluso a los 30 años, en 10% de los pacientes todavía no habrá cirrosis clínicamente evidente, y se sabe que las muertes relacionadas con enfermedad del hígado ocurren en la fracción de pacientes que presentan cirrosis sintomática.

Por lo tanto, es imposible saber cuántas personas con hígado graso no alcohólico tienen cirrosis y de hecho se puede predecir que en la mayoría de los casos no van a tener cirrosis aparente. La única manera de responder a esta pregunta es hacer una biopsia hepática, que es una herramienta muy sensible para la etapificación, a todas las personas que tienen hígado graso, pero ni los pacientes ni los comités de ética de los hospitales aprobarían este proceder, porque la biopsia hepática tiene riesgos, su costo es elevado y, lo que es más importante, no hay en la actualidad ninguna evidencia de que su resultado afecte el manejo del paciente. Entonces, si el procedimiento no va a ser beneficioso, es muy difícil justificar el riesgo.

En la literatura se describe que alrededor de 20% de los adultos estadounidenses tienen hígado graso no alcohólico, lo que significa que hay 40 millones de personas afectadas, entre 10% y 30% de las cuales tienen fibrosis avanzada o cirrosis. La cifra más baja (10% de 40 millones) indica que hay 4 millones de personas con cirrosis por hígado graso en los Estados Unidos, donde hay gran preocupación por la hepatitis C, la que según datos confiables afecta a 2% de los adultos estadounidenses, es decir, a 4 millones de personas, 25% de quienes van a presentar cirrosis. O sea, sólo hay 1 millón de estadounidenses con cirrosis por hepatitis C, número muy inferior al que ocasiona el hígado graso.

De hecho, los estudios europeos señalan que el hígado graso no-alcohólico podría ser la causa de la cirrosis en las personas con hepatitis C, porque es el mejor predictor de cirrosis en estos pacientes, mejor aún que el nivel del virus.

Varios grupos han publicado datos compatibles con esta línea de pensamiento. El primero fue el grupo de la Universidad de Virginia, que analizó a pacientes con cirrosis criptogénica para buscar la causa subyacente y llegó a la conclusión de que la causa más común de cirrosis criptogénica es, probablemente, el hígado graso no alcohólico.

Si se supone que un número importante de casos de cirrosis se deben al hígado graso no alcohólico, la próxima pregunta es si la cirrosis va a ser causa de muerte en ellos, ya que se sabe que puede mantenerse asintomática durante muchos años. De esto se sabe muy poco, pero una publicación muy importante del año 1999, realizada por el grupo de la Cleveland Clinic, describe que, de los pacientes con hígado graso no-alcohólico que tenían fibrosis avanzada en la biopsia hepática y a quienes se contactó 8 años después, 10% habían muerto. Este resultado es exactamente lo que se habría previsto en cualquier grupo de pacientes con cirrosis clínicamente compensada, detectada por biopsia, y demuestra que el hígado graso se debe enfrentar como otra causa más de enfermedad crónica hepática, sin olvidar que es la más común de todas ellas.

Conclusiones

Actualmente, la causa de esta enfermedad se desconoce. Se sabe que se asocia con obesidad y diabetes, y según ciertos datos, la obesidad y la diabetes aumentan el riesgo de cirrosis en las formas avanzadas de hígado graso no alcohólico.

Lo anterior sugiere que algunas de las alteraciones hormonales y metabólicas que se asocian con el síndrome X podrían promover el hígado graso no alcohólico y si esto fuera verdad, habría que ver el síndrome X como una caja que encierra la obesidad, la diabetes tipo 2 y ciertas anomalías de los lípidos. En tal caso, el hígado graso no alcohólico sería una de las complicaciones del síndrome X.

Si lo dicho fuera así, habría que investigar la relación entre el hígado graso no alcohólico y los demás componentes del síndrome X. Los pacientes afectados por estas patologías ¿tienen peor evolución si se asocia el hígado graso no alcohólico? Los gastroenterólogos o hepatólogos no piensan en esto muy a menudo, pero podría ser muy importante para los pacientes, puesto que en los Estados Unidos la prevalencia de obesidad va aumentando en forma dramática. Un estudio reciente realizado en Baltimore demostró que 33% de los niños de tercero básico sufren de obesidad.

Es posible que el motivo por el cual no se han visto tantas muertes por enfermedad hepática, en los casos de hígado graso no alcohólico, sea que las demás enfermedades limitan el pronóstico, de modo que los pacientes mueren antes por las complicaciones de la obesidad, la diabetes o la enfermedad cardiovascular. Tal vez el hígado graso no alcohólico exacerba las otras enfermedades y, en una visión extrema, es posible que el hígado graso no alcohólico cause el síndrome X y no a la inversa. En ese caso, la composición de lugar sería distinta: el síndrome X quedaría dentro de la caja y el hígado graso no alcohólico sería la caja.

En resumen, el hígado graso no alcohólico es una entidad muy común, ya que, en muchos países del mundo, entre 20% y 25% de los adultos tienen exceso de grasa en el hígado. La enfermedad evoluciona de manera indolente y no se sabe cuántos llegan a cirrosis, pero sí que puede ser fatal.

En este momento, la mayoría de los clínicos están renuentes a hacer la biopsia, porque no hay tratamiento, pero se han propuesto varias posibilidades. Es importante que los médicos se sientan estimulados a hacer estudios clínicos, porque hay muchas ideas nuevas acerca de las causas de la enfermedad y numerosas terapias potenciales.

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