Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Simposio Prebióticos en la Alimentación Humana y su Efecto en la Salud, organizado por el Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos de la Universidad de Chile (INTA) el día 25 de septiembre de 2003.
Editor científico: Dr. Oscar Brunser.
De acuerdo con la definición enunciada por Gibson y Roberfroid, publicada en Journal of Nutrition en 1995, un prebiótico es un componente de la dieta que tiene una vía de fermentación específica dirigida a estimular poblaciones de bacterias intestinales que son beneficiosas para la salud (Gibson GR, Roberfroid MB: Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics, J Nutr. 1995 Jun; 125(6):1401-12). Esta definición es la que mejor describe las propiedades de estos nutrientes.
Fisiología y fisiopatología de los prebióticos
Una característica distintiva de los prebióticos es que, al contrario del almidón, no son hidrolisados por la amilasa salival ni el ácido clorhídrico del estómago y son resistentes a la acción de las disacaridasas y de la alfa-glucoamilasa de la mucosa intestinal; tampoco son susceptibles a la acción de los enzimas pancreáticos; por lo tanto, los prebióticos llegan en una proporción muy alta al ciego, colon ascendente y transverso, donde sirven de sustrato a la microbiota residente, que los somete a un proceso de fermentación. Además, los prebióticos funcionan como un factor de selección, ya que estimulan de manera selectiva el crecimiento de bacterias beneficiosas para la salud, como es el caso de las bífidobacterias y los lactobacilos.
Como se ha manifestado anteriormente, los prebióticos no son afectados durante su paso por la cavidad bucal, el estómago y el intestino delgado y en los pacientes ileostomizados es posible recuperar alrededor de 90% de un prebiótico ingerido; en la orina se detecta aproximadamente 1% del prebiótico, pues una cantidad traza es capaz de atravesar la barrera representada por el epitelio del intestino delgado; adicionalmente 8% a 9% de la cantidad total del prebiótico ingerido sufre un fenómeno de fermentación en el ileon, segmento del intestino delgado que tiene una flora formada por aproximadamente diez mil (104) unidades formadoras de colonias (CFU) por mililitro de contenido. Por lo tanto, 90% de la fermentación total de los prebióticos se producirá en el intestino grueso, que es el lugar donde tiene lugar la actividad funcional de estos hidratos de carbono.
La síntesis, y por lo tanto la estructura química de los prebióticos se deriva de dos moléculas:
La inulina, que es sintetizada en la raíz de vegetales, especialmente de la achicoria, a partir de una molécula de sacarosa; como este disacárido está formado por una unidad de glucosa y una de fructosa, y como a esta última se agregan sucesivamente unidades de fructosa en número variable, se forma una cadena lineal de hasta cincuenta unidades de fructosa unidas entre sí por enlaces beta 2—1 que incluye una unidad de glucosa en un extremo. Para el enlace beta 2—1 no existe a nivel del tubo digestivo humano ningún enzima con capacidad para hidrolisarlo y por esta razón la inulina y los demás prebióticos son capaces de transitar por el intestino delgado sin sufrir modificaciones.
Otros prebióticos son sintetizados a partir de una molécula de fructosa a la que, al igual que en el caso de la inulina, se unen sucesivamente otras unidades de fructosa mediante el mismo enlace beta 2—1 dando origen a una cadena lineal de polifructosa llamada un fructopolisacárido; éstos están formados generalmente por seis a treinta unidades de fructosa y su diferente longitud constituye un factor que regula la velocidad con que se produce su fermentación en el intestino grueso.
Tanto la inulina como los fructopolisacáridos pueden ser hidrolizados mediante procesos industriales que resultan en productos con cadenas de seis a nueve unidades de fructosa, los fructooligosacáridos (FOS).
La inulina y los fructopolisacáridos se encuentran ampliamente difundidos en el reino vegetal; por ejemplo, la principal fuente industrial de inulina y de fructopolisacáridos es la achicoria, la que es cultivada y cuya raíz es procesada en muchos países del mundo; otros vegetales con contenidos importantes de prebióticos son el topinambur (también llamado alcachofa de Jerusalén), los rábanos, las cebollas, el ajo, los espárragos y las hojas de todos los vegetales.
En los individuos que ya albergan una microbiota madura, los prebióticos ingeridos son sometidos a la acción de las bacterias cuando llegan al colon, donde se produce el proceso de fermentación a que nos hemos referido anteriormente. Los prebióticos no son las únicas moléculas que llegan indigeridas al colon; otras moléculas que sufren igual proceso en el colon incluyen los almidones retrogradados y resistentes a la digestión, mucinas de diversos tipos y proteínas y péptidos resistentes a la digestión por la tripsina, quimotripsina y demás enzimas proteolíticos. De manera que la microbiota residente del colon recibe una variedad de moléculas que le sirven de fuente de nitrógeno y de energía y que permiten su persistencia en dicho ambiente.
Las moléculas que llegan al colon sirven de sustento a una población de bacterias cuyo número de individuos por gramo de contenido supera al de todos los seres humanos habitantes de la Tierra; más aún, el número total de bacterias de la microbiota residente del organismo humano supera en proporción de diez a uno al número de células eucariotas que forman el organismo humano. El proceso de fermentación bacteriana en el colon genera una variedad de productos terminales que contribuyen, por un lado, a alimentar y mantener a la masa bacteriana del lumen y ejerce efectos tales como mejorar los síntomas de la constipación, ya que la mitad de la masa fecal está constituida por cuerpos bacterianos vivos o muertos. En la actualidad se sabe que los efectos de los productos de la fermentación son locales y sistémicos; por ejemplo, la actividad de las bacterias sobre los aminoácidos azufrados da lugar a la formación de hidrógeno sulfurado mientras que su acción sobre otros aminoácidos da lugar a la formación de amonio, ácidos grasos ramificados de cadena corta, derivados del fenol, escatol, indol y otros compuestos policíclicos; la fermentación de los hidratos de carbono no absorbidos, incluyendo los prebióticos produce la formación de gases como el hidrógeno, el anhídrido carbónico y el metano, y una variedad de compuestos entre los que se cuentan los ácidos grasos de cadena corta, el lactato, el piruvato, el succinato y el etanol; algunos de estos compuestos son absorbidos por la mucosa colónica y son utilizados por el metabolismo del huésped. Otros, como el hidrógeno, el metano y el anhídrido carbónico, son excretados en el aire espirado; por último algunas moléculas son excretadas por la orina y las heces. El transporte de los ácidos grasos de cadena corta a nivel del epitelio del intestino grueso se efectúa junto con sodio y agua.
El hecho de que en el proceso de fermentación de los prebióticos se sinteticen productos que participan en la formación de masa bacteriana, tiene como consecuencia que estos FOS en vez de rendir 4 kcal/g, tengan un rendimiento de sólo 1,2 a 1,8 kcal/g; es decir, consumir un prebiótico significa consumir un hidrato de carbono cuyo metabolismo entrega al organismo mucho menos energía que el metabolismo de un gramo de hidrato de carbono digerido y absorbido en el intestino delgado. Por otra parte, es importante tener en cuenta que pese a tratarse de hidratos de carbono no digeribles, no toda la energía que representan los prebióticos se pierde, sino que la cantidad de energía antes mencionada (1,2 a 1,8 kcal/g) es aprovechada por el organismo a través del proceso de fermentación (rescate colónico).
La inulina tiene la característica y la ventaja adicional de que al ser mezclada y batida con agua da lugar a la formación de una masa con características visuales, gustativas y táctiles similares a las de los triglicéridos, pero con un rendimiento energético por gramo mucho menor (1,2 –1,8 kcal/g para el prebiótico versus 9 kcal/g para los triglicéridos); como resultado, esta mezcla de inulina y agua está siendo utilizada en la preparación de alimentos con bajo contenido de energía y de grasa.
Los recuentos bacteriano fecales en voluntarios que recibían suplementos de 15 g de sacarosa, oligofructosa o inulina, muestran que Bacteroides, Eubacteria, Enterobacter, Clostridium, etc. prácticamente no presentan cambios significativos pero, en cambio, las bífidobacterias y lactobacilos experimentan un alza importante que puede llegar a ser de aproximadamente 1,2 log (es decir, diez veces más) para el caso de las bífidobacterias, en comparación con el efecto producido por la ingestión de la sacarosa. La proliferación selectiva de las bífidobacterias y de los lactobacilos es el principal efecto funcional de los prebióticos y representa la estimulación selectiva de la proliferación de un número limitado de especies; también puede ser interpretado en el sentido que algunos componentes de la dieta son capaces de modificar fenómenos en los segmentos más distales del tubo digestivo, como es el caso del intestino grueso. Bífidobacterias y lactobacilos son componentes de la llamada microflora acidófila del recién nacido, la que es considerada beneficiosa para la salud ya que ejerce efectos protectores frente a enteropatógenos y además es capaz de modular algunos procesos relacionados con la maduración del aparato inmune local. Por este motivo se piensa que la estimulación del desarrollo de este tipo de microbiota colónica mediante la administración de prebióticos podría tener efectos beneficiosos en el corto, y tal vez en el largo plazo, sobre la salud humana.
Los productos finales del proceso de fermentación de los prebióticos en el colon tienen diferentes destinos; algunos, como por ejemplo el etanol, se absorben fácilmente en el colon y sirven como drenaje de electrones que contribuye a mantener la anaerobiosis del lumen; el lactato tiene acciones antimicrobianas y junto con el piruvato sirve de sustrato a los colonocitos y contribuye a la síntesis de ácidos grasos en dichas células; por último, el hidrógeno (cuya medición en el aire espirado es utilizada como índice de fermentación en el colon) se excreta parcialmente por el pulmón y además es consumido por las bacterias, que lo utilizan para sus procesos de óxido-reducción.
El acetato, el propionato y el butirato son los ácidos grasos de cadena corta más importantes y su producción depende del tipo de prebiótico que llega al colon; por ejemplo, la inulina genera la formación de más butirato porque, al parecer, su fermentación es más lenta; en cambio, cuando la fermentación es más rápida, se forma de preferencia más propionato y acetato. El acetato es metabolizado por el músculo estriado, el cerebro, el riñón y el miocardio e induce aumentos de la síntesis hepática de triglicéridos y de colesterol LDL. En cambio, el propionato es un precursor de la glucogénesis hepática y tiene un efecto opuesto al del acetato, ya que inhibe la síntesis de colesterol en el hígado y disminuye los niveles de triglicéridos plasmáticos. La suma algebraica de los efectos metabólicos del propionato y del acetato muestra que el primero tiene un efecto mucho más intenso que el acetato y, como resultado, el consumo de prebióticos hace disminuir el nivel de los triglicéridos y colesterol LDL sanguíneos. Un estudio realizado en Bélgica por Delzenne y colaboradores demuestra que, al administrar fructooligosacáridos, se observa un descenso en el colesterol total y modificaciones del glicerol-3- fosfato (Delzenne NM, Williams CM: Prebiotics and lipid metabolism. Curr Opin Lipidol. 2002 Feb; 13(1):61-7).
El butirato es un compuesto muy interesante desde el punto de vista de la fisiología del colon: los colonocitos, las células epiteliales que recubren el lumen del colon, obtienen 75% de sus requerimientos de energía a partir de este compuesto; además, al ser metabolizado por el epitelio colónico, actúa como regulador del crecimiento celular ya que retarda la proliferación celular y favorece la diferenciación y la apoptosis o muerte celular programada de aquellas células que han cumplido su vida útil o que han sufrido algún daño metabólico. A través de estos mecanismos el butirato favorece el establecimiento de un epitelio colónico diferenciado y ejercería un efecto preventivo sobre la aparición de tumores malignos en el epitelio colon. Cuando se incuba deposiciones humanas con fructooligosacáridos o con lactulosa, la producción de ácidos grasos de cadena corta es considerable y se genera en un plazo breve, de unas seis horas. De manera que los efectos de los ácidos grasos de cadena corta podrían comenzar en un plazo breve, ya que son absorbidos en forma eficiente y rápida, y quedaría por dilucidar la persistencia de dichos efectos para poder obtener una imagen más completa de su funcionalidad.
Las cantidades de prebióticos consumidos en la dieta en un período de veinticuatro horas dependen de las costumbres alimentarias y del acceso a determinados alimentos. Las encuestas de que se dispone en la actualidad revelan que en los Estados Unidos la población consume entre 1 y 3 g de prebióticos al día; en Europa esta cifra es mayor y se sitúa alrededor de 10 g al día, lo que se explica por el hábito de un consumo mayor de verduras en este último continente. Si se analiza el origen de los prebióticos, resulta obvio que provienen de alimentos que la especie humana ha consumido durante miles de años y que han demostrado ser totalmente inocuos desde el punto de vista toxicológico; por este motivo la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos engloba los prebióticos en el concepto GRAS o Generally Recognized As Safe. De acuerdo con esto, los prebióticos son considerados componentes de uso libre en la alimentación humana, siendo la única limitante para su consumo las molestias que pueden derivarse de los procesos de fermentación en el colon.
Principales efectos de los prebióticos
1. Efectos locales
Los efectos locales producidos por los prebióticos son fundamentalmente el aumento de la masa fecal explicado por el aumento del número de bacterias; la producción y el aumento selectivo de la producción de ácidos grasos de cadena corta, el aumento de la absorción colónica de algunos minerales y el aumento de la síntesis de ácido fólico.
1.1 Absorción de calcio: En los seres humanos, uno de los efectos más importantes de la ingestión de prebióticos es una disminución moderada de la excreción urinaria de calcio; este hecho probablemente traduce el hecho que la presencia de un prebiótico en el lumen del colon induce una disminución del pH local debido a la formación de compuestos ácidos (láctico, pirúvico, ácidos grasos de cadena corta) y al aumento del contenido acuoso en el lumen, secundario a su efecto osmótico, lo que favorece la absorción del calcio. Considerada en términos absolutos, esta mayor absorción no representa cifras considerables, pero hay que considerar que este efecto de los prebióticos es un proceso de reversión de la situación de balance desfavorable de calcio que ocurre sobre todo en mujeres postmenopáusicas y en los varones mayores de sesenta y cinco años. El aumento diario de la retención de calcio estimulado por los prebióticos contribuye a establecer un balance positivo de este mineral y a disminuir los riesgos asociados con este fenómeno en ausencia de aumentos de la ingesta de calcio. En un estudio con ratas gastrectomizadas para dificultar la absorción de calcio, la administración de calcio asociado con fructooligosacáridos hizo que las concentraciones de calcio en el esqueleto fueran mayores al compararlos con los de aquellos animales que sólo recibieron sacarosa.
1.2 Prevención de la tumorigénesis: Uno de los efectos más importantes que se observan en el colon de ratas al inyectarles azoximetano es la aparición de tumores que se manifiestan en un plazo de cincuenta semanas. En un primer momento se establece un estado premaligno, con focos de criptas aberrantes que se observan como pequeños solevantamientos en la mucosa; posteriormente casi todos los animales desarrollan lesiones malignas, aunque no todos los focos de criptas aberrantes se transforman en tumores malignos. La respuesta de la mucosa al estímulo con carcinógenos como el azoximetano se usa para medir efectos preventivos del cáncer por diversos compuestos. Los animales del grupo control desarrollan ocasionalmente alguna cripta aberrante con epitelio atípico pero en ellas sólo participan algunas criptas; al administrar 10% de oligofructosa con la dieta de los animales tratados con azoximetano el número de criptas aberrantes disminuye y su evolución hacia el desarrollo de tumores malignos en la mucosa del intestino grueso es mucho menor y más lenta.
Los estudios de corta duración acerca de los efectos de los fructooligosacáridos en la prevención del carcinoma del colon en el ser humano son relativamente fáciles pero el ideal sería llegar a realizar seguimientos de largo plazo, en los cuales se pudiera correlacionar las cantidades de prebióticos contenidos en la dieta con la incidencia de cáncer de colon, o bien con la concentración y actividad de enzimas fecales que han sido relacionadas con la tumorigénesis colónica. El requerimiento de seguimientos de largo plazo se origina del hecho que la carcinogénesis a nivel del colon es un proceso que puede demorar diez o más años. Es posible que muchos de los efectos preventivos del cáncer de colon atribuidos a la fibra en los estudios de Trowell puedan ser adjudicados también a los prebióticos presentes en la dieta de la población africana.
2. Efectos a nivel sistémico
Los efectos sistémicos de los prebióticos consisten en la disminución del colesterol (aunque algunos prebióticos son capaces de aumentarlo), de los triglicéridos, la insulina, la glicemia, el amonio y la urea plasmáticos; los prebióticos son capaces de aumentar los niveles de vitaminas del grupo B, la glutamina plasmática y se supone que aumentarían la función inmunitaria, tanto local como sistémica como respuesta a la mayor proliferación de las bífidobacterias. Por último, se está explorando la posibilidad de que después de un tratamiento con antibióticos se produciría una restitución de la flora intestinal normal. Respecto de este aspecto, con Sylvia Cruchet y Martin Gotteland estamos realizando un estudio que evalúa el efecto de una mezcla de prebióticos administrados a niños con bronquitis, después de un tratamiento con amoxicilina de una semana de duración, sobre la restitución de la flora. Es un estudio en doble ciego, que está en curso y esperamos tener resultados en unos seis meses.
Por último, es interesante considerar el concepto de sinbiótico, es el resultado de la administración conjunta de un prebiótico y de una bacteria probiótica, en que ésta se beneficia de la presencia en el medio luminal colónico de un sustrato específico que le permitiría una mejor sobrevivencia y potencialmente beneficiaría la salud del paciente.
Esta
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