Resumen

Principales efectos de la radioterapia adyuvante

1. El objetivo principal de la radioterapia adyuvante en el cáncer de mama temprano es la disminución de la tasa de recidiva locorregional. Este efecto se ha demostrado en ensayos aleatorios y en los metaanálisis basados en datos particulares (1,2) . La radioterapia disminuye en general tres veces el riesgo relativo de recidiva locorregional y este fenómeno se ha demostrado aun si el riesgo de recidiva es bajo, como en el carcinoma ductal in situ (3). Evidencia de nivel I.
2. Este efecto es independiente de los tratamientos adyuvantes sistémicos (quimioterapia, tamoxifeno) como ha quedado demostrado en estudios aleatorios publicados recientemente (4-6). Evidencia de nivel I.
3. El efecto de prevención de recidiva locorregional podría disminuir la tasa de metástasis a distancia si realmente existe un mecanismo de diseminación secundaria (a partir de nidos tumorales residuales dejados en el lecho operatorio) (7-8). Por este mecanismo se podría explicar el efecto beneficioso demostrado en términos de reducción de mortalidad específica por cáncer de mama (2) y de sobrevida global (4-7). Sin embargo, este efecto no ha quedado demostrado en todos los estudios aleatorios. Evidencia de nivel III.
4. La desventaja principal es la toxicidad tardía de la radioterapia adyuvante. La toxicidad más importante es la cardiaca (2-9), pero también podría haber un componente pulmonar. Evidencia de nivel I. Este efecto negativo anularía en la práctica el efecto beneficioso que la radioterapia podría ejercer en la tasa de sobrevida global.
5. Los puntos 3 y 4 han llevado a postular que la técnica de radioterapia es fundamental para lograr un mayor beneficio del tratamiento (8-10). Evidencia de nivel IV.

Post mastectomía.
La radioterapia se puede evitar en pacientes con bajo riesgo de recidiva locorregional (tasa actuarial <10% a 10 años), como es el caso de las pacientes mastectomizadas que presentan linfonodos axilares negativos (11). En cambio, los grupos de pacientes con axila positiva presentan un riesgo alto de recidiva, incluso aquellas con 1 a 3 linfonodos invadidos (4,6,11).

Post tratamiento conservador.
No se ha podido identificar de manera confiable a una población de bajo riesgo de recidiva local, en los estudios aleatorios de la radioterapia adyuvante en las pacientes tratadas con cirugía conservadora (2). Para determinar dicha población se necesita un número importante de pacientes en cada subgrupo y un seguimiento largo, ya que interesan los resultados a largo plazo con intervalos de confianza estrechos.

Los factores pronósticos y predictivos de recidiva local
Es necesario diferenciar estos dos tipos de factores, ya que la metodología para su determinación no es la misma.

Los factores pronósticos son aquellos que tienen un valor independiente (determinados en análisis multifactorial) en la determinación del futuro de una población de pacientes, ya sea desde el punto de vista de sobrevida o de un acontecimiento tumoral o tóxico. En el caso particular, nos interesamos en definir una población que tenga un riesgo muy bajo de recidiva (<5%-10% a 10 años). Para este estudio basta con una serie prospectiva no aleatoria, con la condición de disponer de un número importante de pacientes (varios cientos) y de un seguimiento a largo plazo (mínimo 10 años).

Los factores predictivos son aquellos que determinan un efecto diferencial de un tratamiento (mayor o menor efecto) en un subgrupo del estudio. En el caso particular, nos interesaría definir una población no afectada por la radioterapia. Este tipo de determinación se puede hacer de manera válida sólo en una población en la que se ha asignado en forma aleatoria el tratamiento en estudio (para evitar sesgos incontrolables en el análisis).

Los factores pronósticos de recidiva local en las series de cirugía conservadora varían de un estudio a otro. Sin embargo, los que se encuentran de manera más coherente son la edad (mayor riesgo en pacientes jóvenes) y el grado histológico, entre los factores no ligados al tratamiento. En cuanto al tratamiento, la presencia o ausencia de radioterapia (evaluada por estudios aleatorios) y los márgenes quirúrgicos (evaluados solamente en series retrospectivas).

El estudio de varias series de factores pronósticos ha llevado a postular que el subgrupo de pacientes que presentan una acumulación de características (70 años o más, T1, RE(+), márgenes quirúrgicos negativos y tratadas con tamoxifeno adyuvante) se podría tratar sin radioterapia postoperatoria. Sin embargo, hasta ahora no ha habido estudios prospectivos controlados que permitan corroborar esta hipótesis (12,13).

En lo que se refiere a los factores predictivos estudiados en los ensayos aleatorios, tampoco se ha encontrado un subgrupo que se pueda beneficiar de una ausencia de tratamiento. Los estudios multifactoriales destinados a identificar un subgrupo de excelente pronóstico local, sin radioterapia, han encontrado un riesgo superior a 5%-10% a 5 años (14,15).

El efecto de la radioterapia adyuvante en presencia de tratamientos sistémicos
Aun cuando se sabía que el efecto sobre las recidivas era independiente de los tratamientos sistémicos aplicados, ciertos estudios publicados recientemente han demostrado que el efecto beneficioso es también independiente desde el punto de vista de la sobrevida global (4-6). Evidencia de nivel II.

Estos resultados estarían a favor de un mecanismo de acción distinto de los tratamientos sistémicos que actuarían por esterilización de micrometástasis subclínicas, en comparación con la radioterapia que prevendría la diseminación secundaria a partir de tumor residual microscópico en la región operatoria (8).

El problema de la toxicidad tardía
Es un problema importante que se ha hecho evidente desde los años 80 (16,17). Los últimos estudios (9,10) han podido precisar que el mayor componente de la toxicidad es cardíaco, pero no se puede descartar una toxicidad tardía pulmonar, como se ha encontrado en el marco de la radioterapia adyuvante pulmonar (18). Estos hechos determinan que no puede haber un beneficio del tratamiento en términos de sobrevida global si la técnica de irradiación no respeta los órganos torácicos en riesgo. Queda por demostrar, sin embargo, que una técnica moderna cuidadosa puede disminuir sensiblemente la toxicidad tardía; por esto se siguen haciendo estudios aleatorios para evaluar los volúmenes que se debe irradiar.

Volúmenes que se deben irradiar (volúmenes blancos)

1. Después de cirugía conservadora: la glándula mamaria operada. Evidencia de nivel I (2).
2. Irradiación de lecho operatorio: sobreimpresión. Evidencia de nivel III. En espera de resultados de estudios aleatorios específicos (19,20).
3. Después de mastectomía: pared torácica en pacientes con alto riesgo de recidiva local (axila N+). Evidencia de nivel II (2,4-8). Se pueden agregar las pacientes que presentan tumores con extensión histológica a piel o a músculo, o cuya resección haya sido incompleta.
4. Cadena mamaria interna (CMI) y linfonodos supraclaviculares (SC): en pacientes con axila N+. Evidencia de nivel III (2,4-8,17). Estudio específico en curso (EORTC-GOCCHI.9903).
5. Región axilar en axila N+: solamente si la disección axilar fue incompleta o hay invasión importante de la grasa axilar (21-24). Evidencia de nivel III.

Energía

1. Fotones: Co60 o 4-6 MV (acelerador lineal), haces mixtos posibles en función de dosimetría. Evidencia de nivel V.
2. Electrones: obligatorios si se piensa irradiar CMI. La irradiación de la CMI por campos tangenciales es insuficiente y agrega toxicidad pulmonar. Evidencia de nivel III. La energía de los electrones depende de la profundidad del volumen que se debe determinar en cada paciente (ecografía, escáner, o cintigrafía). Se recomienda haz mixto con 60% de electrones y 40% de fotones. Evidencia de nivel V.

Dosis de radioterapia

1. Mama, pared torácica y linfonodos regionales, Dosis total: 45-50 Gy y Dosis por sesión: 1.8-2.0 Gy.
2. Lecho tumoral (sobreimpresión): 15 Gy (véanse volúmenes). Técnica de acuerdo a experiencia local. Evidencia de nivel III (25-28).

El problema de la CMI

1. Los ensayos aleatorios que han demostrado un efecto beneficioso en la sobrevida global han incluido la CMI (4-7). Evidencia indirecta de nivel III.
2. Puede causar toxicidad cardíaca importante (2,9). Evidencia de nivel I.
3. La técnica puede ser un factor de gran importancia (10,11). Evidencia de nivel IV.
4. Evidencia directa se investiga en ensayos en curso (EORTC-GOCCHI)

Secuencia de radioterapia y quimioterapia adyuvantes
Mucha literatura y pocos hechos.

• Si el riesgo metastásico es alto (N+), es preferible comenzar con la quimioterapia (29). Evidencia de nivel III.
• La administración concomitante puede aumentar la toxicidad o disminuir la calidad del resultado estético en caso de cirugía conservadora. Evidencia de nivel 4.

Secuencia de radioterapia y tamoxifeno adyuvante

• La administración concomitante puede disminuir el efecto biológico de las radiaciones, pero los resultados experimentales han sido conflictivos (30).
• La administración concomitante puede disminuir la calidad de los resultados estéticos (31) o aumentar la toxicidad pulmonar (JNCI)(32), pero el nivel de demostración es bajo. Evidencia de nivel IV.

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