Resumen

¿Quién desarrollará AR y qué es lo que determina su gravedad?
El primer concepto importante es que no existe sólo un antígeno de histocompatibilidad demostradamente asociado con la AR. Sabemos que la AR tiene un componente hereditario y hay estudios concordantes en gemelos monocigóticos, que demuestran que un tercio de los hermanos gemelos sanos de gemelos afectados de AR desarrollarán la enfermedad. Es un riesgo muy elevado, comparado con la tasa de 1% de riesgo en la población general. También sabemos que el riesgo es dos a tres veces mayor que en la población general, cuando se trata de gemelos dicigóticos. Por lo tanto, debe existir algún grado de susceptibilidad, pero en ésta debe haber un componente genético polimórfico; es decir, hay algún tipo de restricción en algún gen de la población, pero no en un individuo en particular, que determina dicha susceptibilidad. Esto limita la probabilidad de predecir si una persona determinada va a presentar AR o no.

Uno de los determinantes principales de esta susceptibilidad son los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH; MHC). En lo que respecta a la AR, interesan fundamentalmente los genes del MHC clase 1, que son HLA A, B y C; y los genes del MHC clase 2, que son HLA DR, DP y DQ. La importancia de los alelos HLA DR, que Stasni definió en 1978, es que, al menos en la población del norte de Europa, la presencia de HLA DR 4 confiere un riesgo relativo de AR de 3,5 aproximadamente. Se encuentra presente en 75% de nuestros pacientes. Sin embargo, en estudios realizados en poblaciones no caucásicas, como las poblaciones indígenas en Chile y en otras poblaciones indígenas del mundo, se ha visto que las asociaciones con HLA DR son distintas. No obstante, los alelos podrían compartir algo en común, en términos de epítope compartido.

La molécula MHC posee dos cadenas principales: alfa y beta. El epítope en cuestión se encuentra en la cadena beta y comparte los aminoácidos de las posiciones 67,70, 71 y 74. Dicho de otra manera, hay varios alelos del gen DR que comparten los mismos AA en las posiciones mencionadas. El alelo más conocido es el DR4, pero también el DR10, DR6 y DR1, y tal vez otros, comparten el mismo epítope. Este sería en parte responsable de la susceptibilidad de contraer AR.

Cómo se asocia este hecho con la AR no se sabe con certeza. Se postulan varias hipótesis. Una forma podría ser que, mediante un proceso de mimetismo molecular, estos aminoácidos reconozcan secuencias en autoantígenos del organismo. Otra forma posible es que estos cuatro aminoácidos respondan en forma directa a un antígeno exógeno. La última explicación sería que esta secuencia de aminoácidos sea inmunogénica per se y que el solo hecho de su presencia produzca la estimulación de las células, lo que derivaría en el proceso inflamatorio que conocemos como AR. No sabemos exactamente cómo sucede, pero estas son las tres maneras de explicarlo. Este alelo está asociado con susceptibilidad y también con gravedad de la enfermedad.

¿Cómo se acumulan las células en el tejido sinovial afectado con AR y cómo hacen daño?
En primer lugar, las células activadas deben llegar al tejido sinovial, lo que ocurre por el torrente sanguíneo. La migración tiene lugar principalmente en las células endoteliales de las vénulas de endotelio alto, en el revestimiento sinovial. En la articulación reumatoídea hay proliferación de la membrana sinovial. En articulaciones normales, ésta es muy fina y delgada, su espesor se compone de unas pocas capas de células y membrana basal. En la AR esta membrana sinovial se hipertrofia, aparecen vasos de neoformación, lo que permite el crecimiento de la sinovial y la acumulación de células inflamatorias.

Las células migran a través de la pared vascular y se extravasan hacia el tejido, sea éste sinovial, pulmonar o cualquier otro tejido afectado por la AR. Para lograrlo, primero deben adherirse al endotelio. Dos procesos reducen la velocidad de tráfico de los linfocitos activados que viajan en el torrente sanguíneo, y dependen de dos grupos principales de moléculas (moléculas de adhesión) que permiten la unión celular al endotelio. La L-selectina en los linfocitos T se une a moléculas de adhesión glicosiladas, expresadas en el endotelio. Esta unión prácticamente detiene la célula, la que rueda sobre la superficie del endotelio, se aplana y migra a través de los poros endoteliales hacia el tejido; aquí se encuentra con macrófagos y otras células residentes presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, que están activadas. Cómo llegan los antígenos al tejido y cómo los macrófagos los identifican, son interrogantes: ¿será por medio del mismo mecanismo? ¿ Hay otra forma de llegar? Este aspecto es aún desconocido en la patogenia de la AR, pero su consecuencia en la aparición del proceso inflamatorio es un misterio. Particularmente el linfocito T helper es activado en el torrente sanguíneo por una CPA, ese linfocito T activado viaja luego a través del endotelio hacia la membrana sinovial, donde esa célula activa macrofagos residentes y células dendríticas.

Un gran número de moléculas de adhesión participan en la AR, pero sólo mencionaremos algunas. Están la LFA-1, molécula de adhesión constitutiva de los linfocitos, cuya expresión se puede estimular; V-CAM o molécula de adhesión vascular; e I-CAM, que es constitutiva e inducible. La V-CAM es solamente inducible, por lo que en general está silente hasta que algún proceso inflamatorio la estimula. La función de estas moléculas es básicamente dirigir el tráfico celular al foco y contribuir al proceso inflamatorio a través de la producción de up-regulation de las citoquinas. Otra forma de regulación muy interesante es por citoquinas. La IL-1 y el TNF alfa pueden regular la expresión de las moléculas de adhesión celular; ambas aumentan la adhesión celular para que los linfocitos que viajan por los vasos sanguíneos disminuyan su velocidad y puedan pasar al tejido inflamatorio.

¿Cómo se identifican estos linfocitos T? ¿Qué hacen?
Las células T se designan con la nomenclatura internacional CD, que significa Cluster Differentiation (diferenciación por grupos) y se refiere a antígenos de membrana que identifican subpoblaciones de linfocitos in vitro. Aunque en rigor no corresponde, se utiliza también esta nomenclatura para designar subpoblaciones celulares in vivo. Los linfocitos B se definen por la presencia de CD19 y CD20, y los linfocitos T se definen por la presencia de CD4 (helper) y CD8 (supresores). Los linfocitos T que se acumulan en el líquido sinovial, activados con moléculas MHC clase 2, son predominantemente CD4(+). Las células de memoria correspondientes expresan un fenotipo, CD40. Estos linfocitos CD4 (+) o helper pueden diferenciarse en Th1 o Th2.

El proceso patogénico esencial en la AR es una reacción de hipersensibilidad retardada mediada por Th1. Las células Th1 producen citoquinas proinflamatorias, que son interferón gamma, IL-2, IL-3 y TNF alfa, las que median la reacción de hipersensibilidad retardada. Es lo mismo que sucede en todas las reacciones de hipersensibilidad retardada de cualquier origen. Las células Th2 producen IL-3, IL-4, IL-6 e IL-10, las cuales ayudan en la diferenciación de los linfocitos B, y algunas de ellas, como IL-4 e IL-10, son reguladoras y tienden a disminuir el proceso inflamatorio. También hay linfocitos T no diferenciados, que se pueden diferenciar a cualquiera de los dos tipos.

La histopatología de la actividad celular en la articulación es, al comienzo, una reacción de hipersensibilidad retardada, seguida, más tarde, por la activación de los sinoviocitos. Los sinoviocitos son de dos tipos: los tipo macrófago, capaces de procesar antígenos; y los sinoviocitos B, que tienen actividad fibroblástica. El efecto de su activación es la proliferación sinovial y la invasión del cartílago subyacente por el pannus, con la consiguiente destrucción de este cartílago. Esto se debe, en parte, a la atracción de neutrófilos (principalmente por IL-8) a la zona inflamatoria. Los neutrófilos producen citoquinas, proteasas y colagenasas, y destruyen directamente el cartílago. También contribuye la regulation positiva (up-regulation) de IL-6, ya mencionada, que promueve la diferenciación de células B y aumenta la destrucción tisular.

Los linfocitos T son importantes, no sólo en la cascada inflamatoria sino también en la inducción y proliferación de clones artritogénicos. Aunque, como se señaló antes, la AR no puede considerarse una patología monoclonal, hay clones de células T artritogénicos en los pacientes con AR, los que contribuyen a que la enfermedad persista.

También hay evidencias de la importancia de los linfocitos B. Hay una nueva tendencia a usar agentes anti linfocitos B como tratamiento. Varios estudios ya están terminados y otros están en proceso, por ejemplo, con el uso de Rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20). Se observan efectos importantes, al menos en la regresión clínica de síntomas y signos. Se está ganando terreno en la apreciación del papel patogénico directo de los linfocitos B en la AR.

Muchos autoanticuerpos han sido detectados en AR. Los Ag blanco de estos autoanticuerpos son numerosos. Podría ser la IgG del factor reumatoídeo, producida por las células plasmáticas. Hay otros antígenos posibles, incluso se han descrito varios anticuerpos anticartílago humano. Según diversos autores, la isomerasa de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa sería importante, aunque algunos artículos recientes plantean lo contrario. Se ha especulado sobre el papel de las CCP, proteínas citrulinadas, que se usan en el ensayo de CCP para la detección de AR inicial. Algunos postulan que podría ser importante en el proceso de la enfermedad y no sólo para su detección; incluso un grupo en Bélgica ha encontrado CCP en la sinovial reumatoídea; sin embargo, considero que su implicación en la patogenia de la enfermedad no está aún demostrado.

Los neutrófilos migran hacia el foco inflamatorio y destruyen los patógenos, principalmente por medio de radicales libres de oxígeno. Sus enzimas llevan a la producción de superóxido y peróxido. Todas estas especies reactivas de oxígeno son tóxicas y se producen en todos los estados inflamatorios, incluyendo la AR.

El óxido nítrico es importante en el mantenimiento del tono vascular y también es un neurotransmisor. Se produce constitutivamente en macrófagos, neutrófilos, células Natural Killer y células endoteliales. Participa en la destrucción de algunos patógenos intracelulares y células tumorales. Produce apoptosis directa de los condrocitos y afecta la proporción Th1: Th2, con aumento de los Th1. Cumple un papel importante en la destrucción tisular de la AR. Esta destrucción tisular, al menos en modelos animales, se puede prevenir o aminorar con el bloqueo de la síntesis de óxido nítrico, aunque, hasta ahora, no se ha encontrado ningún método práctico para lograr lo mismo en seres humanos.

A nivel tisular, en la AR ocurre lo siguiente: luego de la estimulación antigénica, se liberan citoquinas proinflamatorias tales como la IL-8 atrae neutrófilos, el INF gamma, el TNF alfa y la IL-1; todas ellas llevan a inflamación y daño tisular. Sobreviene destrucción de cartílago por apoptosis de condrocitos, mediada por el óxido nítrico. La apoptosis de condrocitos y de otras células también puede estar mediada por NO, IL-1 y TNF alfa, entre otros. La consecuencia de lo anterior es la hipertrofia sinovial y la destrucción característica del cartílago y del hueso subcondral, cuyo aspecto conocemos bien en las imágenes de AR.

Uno de los nuevos mecanismos descubiertos en este daño directo tisular, además de la apoptosis por óxido nítrico, es uno mediado por osteoprotegerina (OPG), que es una proteína protectora del hueso. La OPG es inhibidora de la osteoclastogénesis. Los linfocitos T activados pueden expresar ligando de OPG, el cual se une a la OPG y la inactiva. La OPG, en estas condiciones, es incapaz de proteger el tejido óseo y cartílago. El TNF alfa y la IL-1, activadores de los linfocitos T, hacen que el osteoclasto exprese el ligando de OPG, que va a inhibir su efecto fisiológico. Puede ser la causa principal de osteopenia y destrucción ósea en la AR. Cuando se inhibe la acción de la OPG, el osteoclasto se activa y diferencia sin ninguna oposición, y así causa en forma directa gran destrucción del tejido.

Se piensa que este efecto en la AR inicial es mediado por el tejido sinovial. De hecho, se ha encontrado el TRAP (tartrate resistant acid phosphatase), que es un marcador de osteoclastos, en células multinucleadas en la sinovial y en el cartílago inflamado, con señales de activación y diferenciación de osteoclastos. También se ha encontrado receptor activator de factor nuclear kappa B (RANK), marcador de diferenciación osteoclástica, en la interfaz sinovial-cartílago.

Otro mecanismo de daño tisular es la apoptosis. Sabemos que es la muerte celular programada normal. Mencioné ya el mecanismo de daño de los condrocitos por apoptosis y señalé algunos de los otros mecanismos posibles. Llama la atención que la inhibición de la apoptosis de la células proinflamatorias pueda contribuir a la persistencia de la inflamación. La inhibición de la apoptosis cumple un papel en la AR, porque las células activadas no se eliminan debidamente. Por esta razón hay un aumento no controlado de la actividad inflamatoria y daño de tejidos. En la mayoría de las células, la apoptosis ocurre mediante la unión del fas en la superficie celular, con su ligando. La unión del fas con el fas ligando inicia la apoptosis. En reumatología, es interesante ver que la IL-1 y el TNF alfa inician la muerte celular mediante el mismo mecanismo, ocupando receptores en la superficie celular. Existen además otras proteínas que también promueven la apoptosis.

Algo interesante es el aumento de expresión de las células de memoria CD28, que promueven la resistencia a la apoptosis; es decir, promueven la persistencia de células proinflamatorias y, probablemente, también favorecen la producción de clones de células autorreactivas en la sinovial. Estas células son importantes no sólo en AR, sino también en otras patologías. Uno de mis asociados ha estudiado particularmente el papel de estas células en la enfermedad cardiovascular. Sabemos que la patología cardiovascular es más frecuente en pacientes con AR, quienes tienen un riesgo de infarto dos veces mayor. Debe haber un proceso inflamatorio en los vasos sanguíneos, similar a lo que ocurre en la sinovial, que de alguna manera contribuye a la enfermedad coronaria. En las coronarias resecadas, en pacientes con AR y cardiopatía coronaria, se ha observado que aumentan las células CD20+/CD28-.

Enfoques terapéuticos

Lo más importante es que todos estos nuevos conocimientos fisiopatológicos desemboquen en la formulación de tratamientos mejores, más dirigidos y específicos que los disponibles hasta el momento. En el pasado reciente, utilizábamos fármacos antiinflamatorios inespecíficos, como corticoesteroides, metotrexato, hidroxicloroquina y otros de ese tipo.

Ahora la meta es dirigir la terapia a moléculas específicas, por ejemplo, los complejos recombinantes de receptores de TNF solubles, como el etanercept; o los anticuerpos monoclonales contra TNF alfa, como infliximab y adulimumab, de reciente aparición en el mercado. También hay anticuerpos monoclonales dirigidos contra células, por ejemplo, los linfocitos B, como el rituximab. Una nueva alternativa reciente está dirigida al BLyS, molécula estimuladora de linfocitos B. Es un proyecto nuevo de Human Genomic Science y la Clínica Mayo entre otros y seguramente este año ya se podrá ver algunos ensayos clínicos con BLyS.

También están los antagonistas de receptores de IL-1, el llamado anakinra o Kineret. Ha habido intentos de producir agonistas de IL-4 e IL-10. Como ya se dijo, los ensayos clínicos con IL-10 no han tenido éxito. También hay mucho interés por atacar los linfocitos T globalmente, ya sea mediante anticuerpos monoclonales para CD4+ o anticuerpos panlinfocitarios, como el Campath, que redujo eficazmente la inflamación en la AR, pero que tuvo consecuencias extraarticulares desastrosas para los pacientes.

Debemos formular terapias basadas en los actuales conocimientos moleculares de la AR, dirigidas a bloquear la interacción entre los linfocitos y las células presentadoras de antígenos. Se desconoce el antígeno causante del inicio del proceso, por lo que no es posible intervenir en ese punto, pero sí se puede interferir en el procesamiento del antígeno. Un péptido, desarrollado por Dennis Carson en San Diego, se une al bolsillo para péptidos de la molécula HLA DR y en los pacientes que tengan esa configuración del bolsillo para péptido, se podría bloquear la presentación del antígeno causante. Estamos realizando un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que evalúa esta posibilidad en pacientes con AR inicial.

Se ha intentado el uso de vacunas contra receptores de linfocitos T. Hubo un ensayo con vacunas contra receptores 10, 13 y 17, que no tuvo éxito. No creo que este enfoque vaya a funcionar, porque el proceso patológico y los propios receptores son demasiado pleomórficos.

Los intentos terapéuticos deben ir dirigidos específicamente a eliminar sólo los malos actores, no todos ellos, es decir, las moléculas y células que participan en la patogenia, y no todas las células que entran en el proceso inflamatorio. Una manera de realizarlo es con el desarrollo de oligonucleótidos antisense, o terapia génica, mediante la cual se podría inhibir la producción de citoquinas y de otros mediadores inflamatorios. Otro proceso, que está en curso de modificación, es la transferencia de genes que median la apoptosis, dirigido específicamente al proceso reumatoídeo y a los tejidos sinoviales. Conozco por lo menos un estudio, en un modelo en conejos, en que se inyecta fas-ligando en la sinovial y provoca la muerte de los sinoviocitos, sin afectar los condrocitos. Ha tenido éxito en los conejos, pero aún no se ha ensayado en seres humanos.

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