Resumen

Para los reumatólogos, los tiempos que corren son realmente fantásticos, a la luz de los datos que vamos a analizar, en lo que se refiere al tratamiento de la artritis reumatoídea (AR). Antes del advenimiento de la cortisona, era poco o nada lo que podíamos ofrecer a nuestros enfermos. En 1948, se presentó en la Clínica Mayo una paciente con AR que solicitó un tratamiento nuevo y se negó a abandonar la clínica sin recibirlo. Fue la primera paciente tratada con cortisona. Dado el éxito del tratamiento, con la consiguiente emoción y entusiasmo de la comunidad reumatológica, desde ese momento, la cortisona pasó a ser el fármaco de elección en el tratamiento de la AR y otras patologías inflamatorias. La noticia del éxito obtenido dio la vuelta al mundo y condujo al Premio Nobel a dos investigadores de la Clínica Mayo: Phillip Hench, jefe de reumatología, y Kendall, profesional bioquímico que realizó el trabajo en laboratorio.

Hench señaló, en ese entonces, que esta hormona debería utilizarse sólo bajo protocolo de investigación. Había mucho que aprender y se presentaba una gran oportunidad para develar parte del misterio de la patogénesis de la AR, y avanzar en el conocimiento, tanto de esta enfermedad en particular como de la inflamación en general. Sin embargo, esta oportunidad de estudiar seriamente los efectos del fármaco se perdió: fue tal la demanda que, incluso, surgieron mercados negros para los pacientes dispuestos a todo por adquirir cortisona. Así, no fue posible estudiar y aprender todo lo que se podía haber logrado con el estudio de estos tratamientos.

Si se analizan las patologías susceptibles al tratamiento con corticoesteroides, se puede observar que existen ciertas similitudes entre ellas, las que logramos vislumbrar mejor sólo ahora. Quizás, si hubiésemos tenido la oportunidad de investigar a fondo estos fenómenos en aquella época, hoy estaríamos mucho más avanzados en el conocimiento de estas patologías. Si observamos el tratamiento con metotrexato (MTX), la lista de patologías susceptibles al tratamiento es la misma que con los esteroides, con la excepción de la enfermedad de Addison. Son todas enfermedades inflamatorias crónicas.

La mayoría de los efectos de los corticoesteroides, y probablemente también del MTX, se pueden atribuir a su acción sobre el factor de necrosis tumoral (TNF). En los últimos años hemos aprendido mucho sobre el papel central del TNF en la patogénesis de la inflamación en AR y demás enfermedades inflamatorias crónicas.

Reseña histórica del factor de necrosis tumoral (TNF)

En 1890, un cirujano oncólogo notó que algunos de sus pacientes operados de cáncer, que se complicaban con infección postoperatoria, evolucionaban, además, con un fenómeno de necrosis del tumor. Se dedicó, entonces, a investigar qué propiedad de las bacterias o qué sustancia producida por ellas provocaba la necrosis tumoral.

Al mismo tiempo, otros investigaban las endotoxinas bacterianas. Cuando en 1936 se caracterizó el lipopolisacárido bacteriano, como causante de la necrosis hemorrágica del tumor. No fue sino muchos años más tarde cuando se reconoció que el TNF, sustancia endógena inducida por el lipopolisacárido, era el causante de este efecto.

En los años ochenta se reconoció la acción del TNF sobre diversos fenómenos, además de la necrosis tumoral, el ser la caquectina (sustancia causante de la baja de peso en pacientes oncológicos) y la inducción del shock séptico por lipopolisacáridos.

En los años noventa, las empresas farmacéuticas comienzan a producir agentes antiTNF para su uso en inflamación aguda, como el shock séptico, y en enfermedades inflamatorias crónicas.

Hace poco se identificó el receptor para lipopolisacáridos, conjunto de moléculas que actúan como los “ojos” del sistema inmune innato o natural, aquel sistema que puede atacar un patógeno sin exposición previa. Esto derivó a la síntesis del TNF.

Luego de numerosos estudios se llegó a la conclusión de que todo proceso inflamatorio es básicamente igual, en enfermedades ya sea agudas o crónicas, independientemente de si el iniciador es la inmunidad innata o el sistema inmune específico o adaptativo (aquel que desarrolla respuesta específica a antígenos a los que existió exposición previa). En todos los casos, el TNF sería una molécula central en el proceso.

El TNF tiene un sinnúmero de acciones. Por ejemplo, es causante de la quimiotaxis de células inflamatorias al sitio de injuria, de la producción de proteínas de fase aguda y de la estimulación de otras citoquinas.

Si se compara la administración de dosis altas de cortisona con un agente anti TNF, se observan similitudes en su efecto en el sitio de la inflamación. Esto podría plantear que la acción de la cortisona está condicionada, al menos en parte, por su acción sobre el TNF. Con ambos fármacos se observa una rápida mejoría, aunque hay un porcentaje de pacientes que no responden al tratamiento. Si se suspende o se disminuye la dosis de cualquiera de los medicamentos, se produce una recaída en un plazo predecible, y su efecto sobre el perfil de las otras citoquinas es muy parecido. Se sabe, además, que los corticoesteroides tienen cierto efecto sobre la expresión génica del TNF: la translocación, la trascripción y la traducción de éste son inhibidas por la cortisona.

El MTX también ejerce un efecto inmunosupresor y antiproliferativo. Su acción antiinflamatoria se ha observado por su efecto sobre la producción de citoquinas en cultivos celulares. Induce un aumento en la producción de receptores para TNF y una disminución en la producción de éste.

En resumen, lo más probable es que muchos de nuestros medicamentos siempre hayan actuado de una u otra forma en el ámbito del TNF.

El TNF y las enfermedades inflamatorias mediadas en forma inmunológica

Constituyen un grupo de patologías, entre ellas, AR, psoriasis, uveítis, espondilitis anquilosante, pioderma y enfermedad de Crohn, las que presentan tantas similitudes que pueden agruparse bajo el nombre genérico de “Enfermedades inflamatorias crónicas mediadas inmunológicamente”. Algunas semejanzas entre ellas son las siguientes: su etiología es desconocida, hay susceptibilidad genética y relación con factores ambientales, la mayoría aún no bien definidos. Los factores desencadenantes no están claros, aunque se ha avanzado bastante en el conocimiento de su patogenia. En todas, el elemento central es una activación del sistema inmune con alteración de la regulación de éste. Aunque el compromiso puede ser de diferentes órganos y la manifestación clínica es diferente, por ejemplo, entre una AR y una enfermedad de Crohn, el papel de las células presentadoras de antígenos y el perfil de citoquinas es el mismo en todas ellas.

Todas estas enfermedades, responden a tratamientos con corticoesteroides e inmunosupresores, así como a fármacos más específicos, como las anticitoquinas, disponibles actualmente. Podríamos considerar el TNF como la cortisona del nuevo siglo.

En el futuro lograremos entender mejor la patogenia de la AR y de las demás patologías ya mencionadas, pero este es el estado actual del conocimiento y aquí el TNF cumple un papel central.

¿Por qué es tan importante el TNF?
El antígeno que desencadena la AR no se conoce, pero sabemos que se produce una activación de las células T, las que, a partir de su estado de reposo, T0, se transforman en células TH1 activadas, proceso que conlleva la liberación de citoquinas como IL-1, IL-2 y TNF. En el curso del proceso se reúnen macrófagos, los que, a su vez, liberan más citoquinas: IL-1, IL-6 y TNF. Este último pone en marcha los mecanismos necesarios para la infiltración celular y la formación del pannus en la articulación. Además, al aumentar la producción de IL-1, IL-6 e IL-8, conduce a la estimulación de fibroblastos y condrocitos. Estas células producen metaloproteinasas, causantes de la destrucción ósea y cartilaginosa que caracteriza la AR.

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