Resumen

En los próximos minutos trataré de sintetizar el estado del arte actual, en lo que se refiere a infecciones por hongos, especialmente en lo que concierne a los progresos más recientes en tratamiento.

En los diez últimos años se ha visto un aumento en la prevalencia de las infecciones por hongos en los pacientes hospitalizados. En los datos de 49 hospitales de los Estados Unidos, participantes en el proyecto SCOPE del CDC, se puede apreciar que la septicemia por Candida es la cuarta en orden de frecuencia, con 7,6% de los casos. Esta cifra, aunque no muy alta, es importante, ya que da cuenta de 40% de la mortalidad general.

Otra característica que se está observando es el cambio en las diferentes especies de Candida que producen las septicemias. La C. albicans es, lejos, la más común y, probablemente, la más susceptible a las drogas antimicóticas empleadas actualmente. Su frecuencia se ha mantenido en un rango estable, entre 52 y 56%, en los últimos cuarenta años. Sin embargo, en los diez años recientes se ha observado un cambio hacia las especies de Candida más resistentes, como C. glabrata y C. krusei. Estas especies son importantes, porque son relativamente resistentes a los triazoles, que son las drogas más utilizadas en estos diez últimos años, debido a su excelente perfil de seguridad y eficacia. Voy a analizar las características y la toxicidad de las drogas que tenemos disponibles ahora, como la anfotericina B, los preparados liposomales y los triazoles antifúngicos actualmente patentados. Me referiré brevemente a los nuevos agentes triazólicos, hoy en curso de investigación. Finalmente, mencionaré una nueva y emocionante clase de antimicóticos, que pertenecen a la clase de la Acanocandina, los que, una vez patentados, probablemente reemplacen a la anfotericina B, a causa de su excelente actividad, comprobada in vitro, y, lo más importante, su menor toxicidad.

En un esquema de la pared celular del hongo se puede observar que el glucano es un elemento importante en ella. De hecho, es ahí donde actúa la mayoría de los nuevos antimicóticos como la Acanocandina. Con mayor aumento, se puede apreciar que es una estructura compleja de carbohidratos y proteínas, y constituye el sitio de unión de las drogas.

La toxicidad aguda de estos medicamentos se relaciona, por lo general, con la infusión. El paciente la experimenta en un lapso que va de 30 minutos a dos horas postinfusión. Lo más común es observar fiebre y escalofríos. Ocasionalmente se presenta hipotensión y, si la administración se prolonga, puede haber anorexia persistente e incluso pérdida de peso, de intensidad variable, dependiente de la duración de la administración. En los casos de administración crónica, aparece pérdida de importantes minerales y electrolitos, y la más importante de las manifestaciones, la nefrotoxicidad. Con el uso a largo plazo de la droga se puede desarrollar nefrocalcinosis y acidosis tubular renal, lo que complica el problema de la pérdida electrolítica.

Afortunadamente, en los diez últimos años se ha visto interés en la industria farmacéutica por producir formulaciones más seguras y potentes de anfotericina B. La anfotericina B-deoxicolato es la forma corriente, tiene un diámetro molecular relativamente pequeño, con una penetración bastante buena en el suero y en el foco de infección.

El Anfotec, que no se usa mucho debido a su toxicidad asociada a la infusión, no es muy distinto de la anfotericina B convencional. Se muestra una preparación en la que hay 50% de anfotericina B, pero tiene un diámetro relativamente grande, lo que hace impredecible su penetración del foco de infección.

El Abelcet es un complejo lipídico, también relativamente grande, pero tiene un componente más o menos importante de anfotericina B, que se puede liberar fácilmente. Alcanza también una buena penetración al suero y al sitio de la infección, aunque algo menor que la forma convencional.

Por último, los liposomas más pequeños de anfotericina B son los del Ambisome. Sus diámetros son los más pequeños y alcanza la mayor concentración en tejidos (particularmente en el cerebro) y en el suero. En un diagrama esquemático de su molécula, se observa que hay una bicapa lipídica, en la cual están las moléculas de anfotericina B. Este diseño permite entregar la droga al sitio de la infección más rápidamente, en más altas dosis, y también en forma más concentrada. La esfera de Ambisome se adhiere a la pared celular del hongo y, luego del anclaje, comienzan las reacciones en la pared fúngica, impidiendo su síntesis y produciendo filtraciones en ella, lo que lleva a la muerte del hongo. Además de las ventajas en cuanto a su liberación al foco, la preparación liposomal de anfotericina B tiene buena actividad antifúngica. Su concentración inhibitoria mínima 90 (MIC 90), que es la concentración necesaria para inhibir 90% de los organismos como Candida, Aspergillus y especies de Fusilium, es similar a la de la anfotericina B corriente.

Hay dos estudios que comparan las preparaciones liposomales de anfotericina B con la formulación corriente, los cuales, seguramente, van a cambiar nuestro modo de tratar las infecciones micóticas invasoras. El primero de ellos estudia las diferencias de respuesta de las infecciones por Candida frente a la anfotericina B convencional y al Ambisome, en pacientes con fiebre y neutropenia. Este es probablemente uno de los usos más comunes de la anfotericina B en pacientes hospitalizados. El estudio se publicó y los datos se presentaron en la reunión de la Sociedad Internacional de Infectología, en octubre de 1997. La dosis de inicio del Ambisome era de 3 mg y la dosis de anfotericina B era la convencional de 0,6 g., ajustándose las cantidades según el clearance de creatinina. La mayoría de los pacientes, en número comparable, de 40 a 45% en ambos grupos, eran receptores de transplante de médula ósea (MO) en la etapa posterior a la irradiación corporal total y antes de que el transplante prendiera. Sólo la minoría, en ambos grupos, aproximadamente 16-17% de los pacientes, estaban neutropénicos debido al tratamiento quimioterápico de tumores sólidos. Por tanto, los resultados de este estudio pudieran no tener aplicación en pacientes con neutropenia febril. La tasa de éxito, definida como la ausencia de infección fúngica al final del estudio, después de 14 días, al menos, de terapia antimicótica, es comparable en ambos grupos: 50% en el grupo con ambisome y 49% en el grupo con anfotericina B convencional. En cuanto a otros parámetros, la sobrevida es comparable, así como la resolución de la fiebre durante la neutropenia, y también es comparable la ausencia de infecciones por hongos durante el tratamiento. Respecto a la sobrevida en general, habiendo un número de casos relativamente grande en cada grupo, no hay diferencias estadísticamente significativas. Lo que sí difiere entre ambos grupos es la toxicidad de las dos preparaciones. La fiebre durante la infusión es mucho menor con Ambisome que con anfotericina B. También son menos intensas otras reacciones como náuseas, vómitos y escalofríos. En lo referente a la nefrotoxicidad, la diferencia también es llamativa. En el grupo con Ambisome es sólo la mitad de la observada en el grupo de la anfotericina B. Lo mismo se observa con la pérdida de potasio. Sin embargo, no hay diferencias en cuanto a la hepatotoxicidad entre las dos preparaciones. Los últimos estudios, incluyendo el que se presenta aquí, pueden resumirse diciendo que la toxicidad de las preparaciones liposomales de anfotericina B es mucho menor que la de las formulaciones convencionales de la droga.

El segundo estudio importante compara dos formulaciones liposomales de anfotericina B. Sabemos que el Ambisome es mejor que la anfotericina B, pero no si es superior a otros preparados liposomales. Este trabajo se publicó en el número de este mes de Clin Infect Dis. Se trata de un estudio multicéntrico, en los Estados Unidos, sobre pacientes con fiebre y neutropenia. El grupo con ambisome contiene dos subgrupos separados, tratados con 3 mg/kg o con 5 mg/kg, Se compara con Abelcet, 5 mg/kg. El número de pacientes enrolados en cada grupo era razonablemente grande y la dosis acumulativa es comparable entre el Ambisome en dosis alta y el Abelcet. El número de días de infusión fue siempre mayor de una semana. Las características de los pacientes eran similares en los tres grupos, en su mayoría casos de fiebre y neutropenia post leucemia aguda. Cerca de la mitad fueron pacientes sometidos a transplantes de MO. Los resultados son bastante llamativos. Un número significativo de pacientes debieron dejar el Abelcet por toxicidad. Las reacciones adversas son significativamente más intensas en el grupo con Abelcet, lo que es notorio, incluso en comparación con el grupo que recibió dosis altas de Ambisome. El día 1 del estudio, cuando, por lo general, las reacciones adversas son las más intensas, se observa que la toxicidad asociada a infusión del Abelcet es casi cuatro veces más alta que la de cualquiera de los dos grupos de Ambisome, incluso combinados. Después del día 1, cuando las reacciones a la infusión son generalmente menores, incluso con la anfotericina B convencional, con el Abelcet hay una mayor frecuencia de reacciones adversas, casi el doble que con cualquiera de los grupos con Ambisone.

La nefrotoxicidad, definida como la duplicación de la creatinina basal previa al tratamiento, es casi dos veces y media más alta con el Abelcet que con el Ambisome. Lo mismo ocurre con la hipokalemia, la otra gran toxicidad aguda y crónica de la anfotericina B. La tasa de éxito del tratamiento es comparable, sin diferencias estadísticas entre ambos grupos. Tampoco hay diferencias en cuanto a aparición de otras infecciones fúngicas. En lo que se refiere a la mortalidad durante el estudio, hay una ligera tendencia, que alcanza cierta importancia estadística, a mayor mortalidad en el grupo con la dosis más alta de Ambisome, en comparación con el grupo con Abelcet, pero esta diferencia desaparece en el grupo con la dosis de Ambisome más baja.

Resumiendo, en cuanto a eficacia de las distintas preparaciones de anfotericina B, no hay diferencias significativas en cuanto al éxito, llámese cura o prevención de infecciones fúngicas emergentes, o a la sobrevida. Los resultados son similares. Sin embargo, la nefrotoxicidad y otras reacciones de toxicidad, son menores con el Ambisome. Como lo demuestran los dos estudios anteriores, el Ambisome es menos tóxico que los otros dos preparados de anfotericina B. Esto se observa también en la toxicidad asociada a la infusión, como fiebre, escalofríos, etc. Nuevamente, Ambisome es mejor que las otras preparaciones.

El mayor obstáculo para usar estas preparaciones de anfotericina B nuevas, más eficaces y seguras, es el costo. El Ambisome es un tercio más caro que el Abelcet, que, aunque tiene más efectos colaterales, es menos tóxico que la forma corriente de anfotericina B. La anfotericina B convencional es muy, muy barata. Por 50 mg (dosis habitual para un paciente de 70 kg) se gastan US$10 al día. El Ambisome es 100 veces más caro.

Mi recomendación para el uso de los preparados liposomales de anfotericina B es que se deben escoger de acuerdo a criterios específicos para cada caso, a saber: por supuesto, para el paciente que no responde a la anfotericina B corriente, o que no permite subir más la dosis de ella (por la toxicidad), ya que los preparados liposomales permitirían aumentar la cantidad de droga liberada en el foco; también para aquellos que estén con insuficiencia renal o en quienes ésta aparezca durante el tratamiento. Hay un muy buen estudio que demuestra que el aumento de los valores de creatinina por sobre 2,5 mg/dl tiene un gran valor predictivo; aumenta a casi el doble la probabilidad de que tales pacientes requieran hemodiálisis durante el tratamiento con anfotericina B. Por último, obviamente, para aquellos pacientes que no toleren las formas convencionales de anfotericina B debido a las reacciones por la infusión.

Nuevas drogas aún experimentales
Estas nuevas drogas antimicóticas, aún experimentales, ofrecen una alternativa interesante para los pacientes que no toleran las drogas autorizadas hasta ahora, por la toxicidad o las reacciones adversas. Una de ellas es la nistatina. Es una droga antigua, que ha estado en el mercado durante cuarenta años, pero hasta ahora ha sido administrada en forma tópica. Puede ser ingerida, para el tratamiento tópico de la algorra o de esofagitis debidas a infecciones por hongos. Una compañía farmacéutica en los Estados Unidos está formulando un preparado liposomal de nistatina. Esto permitiría elevar la entrega del antifúngico a niveles fungicidas en los focos de infección. Se conoce cómo Niotren y ha entrado a la fase 3 de estudios clínicos para candidiasis invasora y para la meningitis criptocócica. La eficacia el día 14 y el día 70 de tratamiento es mucho menor que la de anfotericina B, pero lo interesante es que no hay diferencias en la sobrevida al día 70. La toxicidad y las reacciones adversas asociadas a la infusión son más o menos iguales. Creo que el papel de los preparados liposomales de nistatina sería el de una droga de salvataje en aquellos pacientes que no pueden tolerar la anfotericina B o que desarrollen nefrotoxicidad, tanto a la forma convencional como a las formas liposomales de ella. Aunque preocupa el hecho de la diferencia de respuesta terapéutica completa, la idéntica mortalidad al día 70 aparece prometedora.

El otro grupo de fármacos antifúngicos seguros disponibles durante los diez últimos años, luego de la anfotericina B liposomal, son los azoles. Hay nuevos adelantos en el itraconazol, el que fue autorizado hace ocho años, y hay también triazoles de segunda generación: el voiconazol de Pfizer, el raviconazol de Bristol Myers Squibb y el posaconazol de Schering Plough. También hay información nueva sobre el uso y la eficacia del fluconazol, en comparación con la anfotericina B.

En un estudio publicado hace seis años se analiza el tratamiento de pacientes no neutropénicos con candidemia. La mitad de los casos en realidad presentaba sepsis tipo Lyme, secundaria a la candidemia. Se observa que el resultado terapéutico es similar en ambos grupos, pero la toxicidad del fluconazol es mucho menor, comparada con la anfotericina B. También es menor la hipokalemia.

Quisiera llamar su atención sobre un hecho poco conocido acerca de la dosificación del fluconazol: éste demora en alcanzar los niveles terapéuticos en el suero, por lo que, si se administra fluconazol 50 mg/día, sin una dosis de carga, demora cinco a seis dosis en alcanzar el nivel sérico deseado. Si se da una dosis de carga consistente en el doble de una dosis de mantención, el nivel deseado se alcanza en una a dos administraciones. Así, en UCI, para los pacientes críticos con candidemia, es más adecuado usar una dosis de carga, el doble de la dosis de mantención, para alcanzar rápidamente el nivel plasmático y lograr la actividad fungicida deseada.

También hay información nueva acerca del itraconazol. Hasta ahora, éste ha estado disponible para usarlo por vía oral, pero desde hace un año en los Estados Unidos existe la forma endovenosa. Además, hay un nuevo preparado de itraconazol oral, en forma de suspensión en una solución compleja de glucosa llamada ciclodextrano. El beneficio de esta forma farmacéutica es que aumenta la biodisponibilidad en 30%, porque sube la absorción gastrointestinal. Tiene nefrotoxicidad, por lo que se debe evitar en pacientes con clearance de creatinina de menos de 30 ml/min. Los efectos colaterales son esencialmente los mismos, ya que el ciclodextrano no los elimina; de ellos el más importante es la interacción con otras drogas. Esta droga es metabolizada por el citocromo p 450 en el hígado y allí va a interactuar principalmente con los macrólidos y con los agentes anti-rechazo que se usan en receptores de transplantes.

Comparando con fluconazol y anfotericina B, la actividad in vitro de diferentes agentes antifúngicos, como los triazoles de segunda generación y dos agentes de la clase de la Acanocandina (Caspofungin y FK), se observa que los nuevos triazoles son muy potentes, de cinco a diez veces más activos que el fluconazol, mientras que las Acanocandinas son esencialmente comparables con la anfotericina B convencional. El voiconazol es eficaz contra Aspergillus y Fusarium, pero no es tan potente como el itraconazol contra el Aspergillus. La MIC 90 es de 0,5 comparada con una MIC 90 de 0,1 del itraconazol. Las Acanocandinas in vitrono tienen tanta potencia contra Aspergillus y Fusarium, pero, por lo menos en animales e in vitro, actúan sinérgicamente con la anfotericina B contra estos hongos. Algunos datos preliminares obtenidos en pacientes con aspergilosis invasora sometidos a terapia de salvataje por intolerancia a anfotericina B, muestran que la tasa de respuesta completa es de alrededor de 60%, tanto en las formas pulmonares como las diseminadas.

La Acanocandina ofrece una nueva clase de drogas cuya toxicidad, comparada con la anfotericina B, es menor. Es un lipopéptido que, curiosamente, es hidrosoluble. Inhibe la beta-1-3 glucano-sintetasa fúngica, que es la enzima clave para la síntesis del importante componente de la pared celular. Su inhibición lleva a la disminución de quitina, que es también un importante constituyente de la pared. Es activa contra Candida y Aspergillus, pero además es sinérgica con la anfotericina B y con el voiconazol contra Aspergillus y Fusarium, aunque por sí sola no es muy activa contra ellos. El Criptococcus tiene en su pared alfaglucano y no betaglucano, por lo cual esas drogas no lo inhiben. Este medicamento está disponible sólo para administración endovenosa, con una vida media prolongada, lo que permite suministrarlo una vez al día. Se metaboliza en el hígado y se excreta casi exclusivamente allí mismo, por lo que tiene poca o nula toxicidad renal y un perfil de seguridad excelente. En los estudios preliminares, se ha visto que produce una reacción poco habitual, con gran liberación de histamina, como el "síndrome del hombre rojo" asociado a la vancomicina. La fórmula química de estas moléculas es muy compleja. Las dos que existen actualmente son el FK, cuyo nombre antiguo es LY 303308 de SmithKline, y el Caspofungin de Merck. Es probable que en los seis próximos meses esta droga esté ya autorizada en los Estados Unidos.

Para terminar, como un resumen de lo que actualmente se puede decir respecto a la elección de agentes antifúngicos para el tratamiento de infecciones sistémicas, se puede decir con seguridad que, para Candida, el fluconazol y la anfotericina B, tanto corriente como en formas liposomales, son equivalentes. Como tratamiento de segunda línea para pacientes con candidiasis orofaríngea refractaria, particularmente los casos HIV (+), se puede considerar una profilaxis a largo plazo con fluconazol. La suspensión de itraconazol con ciclodextrano puede ser una alternativa. En etapa de experimentación están los nuevos azoles y las acanocandinas. Para el Aspergillus, por su potencial riesgo vital y la dificultad de su erradicación, la anfotericina B, en su forma convencional o en las liposomales, es aún la terapia de elección como primera línea. Para el tratamiento de salvataje, por refractariedad o toxicidad, tenemos al itraconazol, en forma endovenosa u oral. Para la enfermedad criptocócica, principalmente la meningitis, el fluconazol y la anfotericina B son equivalentes, salvo que el fluconazol tiene una mayor demora en esterilizar el LCR que la anfotericina B. Esto lleva a pensar que una estrategia adecuada podría ser la de usar anfotericina B durante la primera semana, más o menos, hasta que la enfermedad esté bajo control y en seguida cambiar a una droga menos tóxica, como el fluconazol.

Para otras micosis sistémicas, endémicas en los Estados Unidos, como Histoplasma y Blastomyces, la anfotericina B y el itraconazol son equivalentes. Además, en un estudio reciente se demuestra que el fluconazol es tan eficaz como la anfotericina B en la coccidioidomicosis sin compromiso del SNC. Para el Fusarium, la anfotericina B es la droga de elección; sin embargo, la eficacia es bastante marginal. El itraconazol es una alternativa y lo más interesante es que el voiconazol sólo aparentemente es más eficaz que el itraconazol. En modelos animales, una combinación de acanocandina y anfotericina B promete bastante. Para otras micosis menos comunes, que suelen comprometer a pacientes inmunodeprimidos, como el Trychosporion, el fluconazol es la droga de elección, en cambio para Cyclomyces, son la anfotericina B o el itraconazol.

En resumen, hemos revisado lo nuevo, actualmente en desarrollo, en el arsenal de la terapia antifúngica. En los dos años próximos vamos a ver una cantidad mayor de estas drogas autorizadas para el uso. Lo más emocionante es la disponibilidad cada vez mayor de antifúngicos más seguros, menos tóxicos, pero con la misma eficacia, como las acanocandinas. Esto permite esperar que será necesario confiar sólo en las drogas antiguas como la anfotericina B o el fluconazol.

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