Revista Biomédica Revisada Por Pares
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco de la V Jornada de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica, realizado en Santiago los días 16 y 17 de mayo de 2003. El evento fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica.
Comité Organizador: Dr. Víctor Charlín (presidente), Dra. Julieta Klaassen, Dra. Hortensia Carvallo.
Editor Científico: Dra. Eliana Reyes.
La obesidad es una intoxicación crónica, con calorías que se acumulan como triglicéridos en los adipocitos, los que aumentan de tamaño y tal vez en número, aunque después de la adolescencia se incrementa el tamaño más que el número.
Una vez que los adipocitos están repletos, los triglicéridos se desbordan como metástasis hacia otros tejidos, especialmente el músculo y el hígado, y causan la resistencia insulínica, la que se detecta clínicamente por la hiperglicemia.
La obesidad también se puede definir como un aumento del peso corporal a expensas del tejido adiposo, cuyas células se encuentran distendidas por la acumulación de triglicéridos. Se podría decir que la obesidad es una trigliceridosis y que el aumento de los triglicéridos ocurre inicialmente en los adipocitos y constituye la denominada trigliceridosis adipocitaria, pero luego se hace extraadipocítica. La obesidad es dañina, pero más lo son las patologías asociadas con ella. La persona va de lípido a lápida, debido a la resistencia insulínica y a las enfermedades cardiovasculares.
Las malas compañías de la obesidad tienen mucha relación con la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia, ya que entre las patologías asociadas se encuentran la diabetes tipo 2, la dislipidemia y la hipertensión arterial, que integran el gran complejo denominado síndrome X. La resistencia insulínica es la madre de todos los problemas y la obesidad es la abuela.
Se sabe que la obesidad aumenta la resistencia insulínica y que la pérdida de peso la disminuye, y que la grasa intraabdominal está más relacionada con la resistencia insulínica que la grasa subcutánea.
Desde el punto de vista clínico, tres factores favorecen la resistencia insulínica:
Todo mecanismo que disminuya la glicemia disminuye la resistencia insulínica. Cuando una persona nace con una disminución de la respuesta a la insulina, ésta va aumentando con los años; si esa persona se vuelve obesa y aumenta el tamaño de sus adipocitos, la resistencia insulínica también aumenta, lo que se acompaña de una disminución de la captación de glucosa en el músculo y de un aumento de la producción hepática de este monosacárido.
En la diabetes tipo 2, todo tiene dos componentes: para que se produzca, se necesita resistencia insulínica y disfunción de la célula beta; a su vez, la resistencia insulínica tiene dos componentes importantes: la disminución de la captación de glucosa en el músculo y el aumento de la producción de glucosa en el hígado; estos dos factores son indispensables para que se genere la hiperglicemia.
Desde un punto de vista fisiológico, el concepto de grasa como simple grasa se debe cambiar por la moderna visión del tejido adiposo como un órgano endógeno que secreta hormonas y está regulado por ellas.
El aumento de tamaño del adipocito origina cambios en su función secretoria, lo que se traduce en un cambio endocrino en el individuo. El adipocito distendido es más resistente a la insulina, lo que origina una mayor tendencia lipolítica, porque la insulina es la única hormona lipogénica que se contrapone con todas las otras hormonas contrarreguladoras de acción lipolítica. En estas condiciones, el adipocito libera más ácidos grasos y ocasiona una acumulación metastásica de triglicéridos.
El adipocito es una célula que capta glucosa y ácidos grasos, y forma triglicéridos, que luego libera como ácidos grasos libres, para lo cual debe producirse primero una lipólisis adipocitaria.
Los ácidos grasos libres que entran en la circulación penetran rápidamente en las células; en cambio, la glucosa, que es soluble en agua, no puede atravesar la membrana celular, que es lipídica, y necesita transportadores para conseguirlo. Una vez dentro de la célula, los ácidos grasos se almacenan en forma de mono, di y triglicéridos.
Cuando la capacidad del adipocito se ve sobrepasada, se liberan ácidos grasos, que penetran en otros tejidos, como el músculo, y forman triglicéridos; al mismo tiempo, el adipocito distendido modifica su función endocrina y paracrina por alteración de la producción de adipocitoquinas.
Las adipocitoquinas son hormonas producidas por el tejido adiposo, similares en muchos aspectos a las citoquinas inmunes producidas por los macrófagos, monocitos y linfocitos; tienen una conformación molecular similar y ocupan receptores similares. Un ejemplo de estas hormonas es la conocida leptina.
El tejido adiposo también produce estrógenos; de hecho, en la mujer postmenopáusica, 60% de los estrógenos provienen de su tejido graso. Este tejido también produce IGF-1 y proteínas ligantes, aumenta la producción extraadrenal de cortisol, a partir de cortisona (principalmente en el abdomen), aumenta la producción de angiotensinógeno, factores de complemento, PAI-1,TGF, adipsina, etc.
Cuando el adipocito aumenta de tamaño, sufre una serie de cambios secretorios importantes; uno de ellos es el aumento de la producción de leptina, que actúa sobre un receptor específico en el hipotálamo y produce disminución del apetito, aunque los seres humanos serían resistentes al efecto de la leptina.
Las adipocitoquinas son proteínas que secreta el adipocito; una vez que pasan a la circulación en cantidades suficientes, ejercen funciones endocrinas sistémicas y locales, paracrinas y autocrinas.
De las proteínas que producen los adipositos, 30% son adipocitoquinas, cuya excreción varía de acuerdo con el tamaño del adipocito, por mecanismos que aún no están aclarados.
Se postula que la distensión del citoesqueleto o determinadas alteraciones bioquímicas cambiarían la expresión genómica de esta célula, aumentarían o disminuirían la secreción de estas sustancias, las que tienen efectos sistémicos importantes en la regulación del consumo y utilización de la energía, y que se relacionan con la resistencia insulínica, la diabetes tipo 2 y la arteriosclerosis.
Las principales adipocitoquinas son el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), las interleuquinas 1, 6 y 8, la resistina, la adiponectina, la leptina, la adipsina, el PAI-1 y una serie de reactantes de fase aguda, como el amiloide sérico, la lipocalcina, etc. Todas ellas tienen una función secretoria muy importante.
Cuando un adipocito aumenta de tamaño, aumenta su producción de pro-TNF, que luego se secreta como TNF; éste actúa sobre un receptor específico de las células efectoras e interfiere con la cadena de fosforilación de la insulina; ésta, a su vez, actúa dentro de las células, donde aumenta la fosforilación en posición tirosina y aumenta, entre otras cosas, la captación de glucosa.
Por lo tanto, el aumento de la captación de glucosa se ve interferido por la acción del TNF. Es una de las explicaciones de la hiperglicemia de estrés que se observa frente a infecciones, cirugías y traumas: hay una estimulación, no adiposa sino inmunológica, de la producción de TNF y otras citoquinas.
El adipocito que aumenta de tamaño disminuye la secreción de adiponectina, una adipocitoquina que disminuye la resistencia insulínica, por lo que es muy beneficiosa y probablemente cumpla un papel terapéutico en el futuro.
A su vez, el mismo adipocito que aumenta de tamaño incrementa la secreción de resistina, hormona que aumenta la resistencia insulínica, pero que no se expresaría en seres humanos; sólo se ha detectado en roedores. La disminución de tamaño del adipocito tiene un efecto opuesto: aumenta la producción de adiponectina.
En los pacientes obesos que disminuyen de peso, aumenta la adiponectina en sangre y disminuye la resistencia insulínica; cuando aumentan de peso, sucede lo contrario.
En roedores, el adipocito distendido secreta más resistina, más TNF y menos adiponectina; cuando disminuye de tamaño o se administra una tiazolidinediona, disminuye la resistina y aumenta la adiponectina, que es beneficiosa.
Adiponectina
La adiponectina es una hormona peptídica, la más abundante de las proteínas secretadas por el adipocito. Está formada por 247 aminoácidos; tiene un terminal amínico que es un dominio colagenoso, porque se parece al colágeno 9, y un terminal carboxilo de dominio globular, donde se encuentra la función activa de esta molécula. Tiene homología con la familia del TNF.
La adiponectina circula como homotrímero, o sea, tiene cuatro complejos y forma a veces complejos de 2 a 15 unidades. Se puede medir en el suero de manera experimental; sus valores están entre 5 y 30 microgramos. Hay varias situaciones fisiológicas de mejoría de la resistencia insulínica, en las que la adiponectina podría participar, pero esto todavía no está claro.
Cuando se administra adiponectina, aumenta la oxidación de ácidos grasos en el músculo, lo que es muy beneficioso, porque incrementa la captación de glucosa a ese nivel. Además, aumenta el consumo de oxígeno, lo que podría ayudar a bajar de peso, y disminuye la producción hepática de glucosa.
Los niveles séricos aumentados de esta hormona se asocian con aumento de la respuesta a la insulina, disminución del riesgo de diabetes tipo 2 (en seres humanos) y aumento de los niveles de HDL; o sea, es un mediador de un buen estado metabólico.
Por otro lado, los niveles séricos bajos se asocian con un aumento de la concentración intramiocelular de lípidos. Los ratones genéticamente deficientes en adiponectina son más obesos, tienen más resistencia a la insulina y son más propensos a la arteriosclerosis.
Las mutaciones de este gen, que se asocian con niveles plasmáticos de adiponectina disminuidos, se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con diabetes tipo 2. Se ha descrito una mutación de adiponectina en pacientes japoneses diabéticos, y aunque el número es muy pequeño, esto abre una nueva posibilidad patogénica.
Además, el gen de la adiponectina se localiza en el cromosoma 3, zona que se ha relacionado epidemiológicamente con los genes de la resistencia insulínica o la diabetes de tipo 2.
La adiponectina interfiere con los efectos del TNF, y no solamente con los efectos glicémicos; también disminuye la adherencia de los monocitos, la expresión de moléculas de adherencia y la activación del factor nuclear kappa B, que tiene una asociación importante con el efecto del TNF.
La obesidad aumenta el TNF, el que por sí mismo disminuye la expresión de adiponectina. La administración de tiazolidinedionas inhibe el efecto del TNF sobre la adiponectina, aumenta su secreción y sus niveles en sangre. Este sería otro posible mecanismo de acción de las tiazolidinedionas.
Las situaciones clínicas en que la adiponectina aumenta son todas aquéllas en que hay baja de peso, especialmente después de un bypass gástrico, en estados de sensibilidad insulínica congénitos, en individuos sometidos a ejercicio físico prolongado, que reciben insulina o tiazolidinedionas (esto se ve con rosiglitazona, pero no con metformina).
A su vez, la adiponectina disminuye en todos los estados de obesidad, en el síndrome X, en la diabetes tipo 2, en distintos tipos de resistencia insulínica y, lo más interesante, en pacientes con enfermedad coronaria no diabéticos.
Los parientes de pacientes con diabetes de tipo 2, de peso normal y glicemia normal, tienen una disminución de los niveles de adiponectina, lo que también se ha observado en personas portadoras de mutaciones del gen.
Cuando apareció un estudio de la Universidad de Pennsylvania, con respecto a la resistina, hubo gran entusiasmo en el área de investigación, hasta que se descubrió que esta adipocitoquina no tenía expresión en seres humanos, y tampoco se encontró el gen. El estudio de la resistina disminuyó tras este hallazgo.
Las consecuencias metabólicas de la resistencia insulínica son una disminución de la captación de glucosa en el músculo (en 80%) y un aumento de la producción de glucosa en el hígado.
No sólo aumenta entre las comidas para aumentar la glicemia de ayuno, sino que no disminuye con las comidas, aumenta la glicemia posprandial y la lipólisis, y la liberación de ácidos grasos desde el adipocito.
Por lo tanto, se tiene una situación triple, en la que aumenta la producción de glucosa, que no puede entrar al músculo porque éste tiene la captación disminuida debido al aumento de la penetración de ácidos grasos libres. Éstos se ubican en una posición intramiocelular, lo que se asocia con la resistencia insulínica en el músculo esquelético.
En el hígado, los ácidos grasos se transforman en triglicéridos y se exporta mediante la VLDL, pero es un camino limitado; todo lo que no se puede exportar como VLDL se queda en el hígado y se causa el hígado graso, componente importante del síndrome X.
El efecto insulínico intracelular en las células efectoras afecta una cadena de fosforilación. Vivir es poder fosforilar; en individuos con resistencia insulínica hay disminución de la cadena de fosforilación del receptor insulínico de los sustratos iniciales de la tirosinakinasa y disminución del transportador de glucosa 4.
Inicialmente, se pensó que el mediador sistémico de la resistencia insulínica, en relación con la obesidad, eran los ácidos grasos libres, liberados por los adipocitos, y que esta traslocación de ácidos grasos y triglicéridos hacia el músculo y el hígado, que lleva a un aumento de su concentración en estos órganos, estaba muy relacionada con el proceso.
Para comprobar esta hipótesis, el grupo de Schulmann, de la Universidad de Yale, estudió a un grupo de residentes de dicha universidad, aparentemente normales, y observaron su respuesta frente a una infusión de ácidos grasos libres durante 4 horas.
La respuesta a la insulina fue normal antes de la infusión; a las 4 horas, la captación de glucosa disminuyó en 35% y la síntesis de glucógeno en el músculo cayó en 45%. La concentración intramuscular de glucosa-6-fosfato disminuyó, lo que indica que hubo un efecto en el transporte o en la fosforilación, y disminuyó la fosforilación en todos los estadíos del efecto insulínico.
Estos investigadores publicaron su trabajo en 1999 y en menos de seis meses se descubrió el mecanismo de estos efectos.
Los ácidos grasos libres que penetran en el citosol sin ninguna orden hormonal van a formar triglicéridos, pasando previamente por diglicéridos o diacilglicerol y, en un ejemplo perfecto de cómo un sustrato metabólico también es una señal metabólica, el diacilglicerol activa una enzima, la proteína kinasa C tipo Z, que va a producir una fosforilación en posición serina de los sustratos insulínicos.
Cuando se fosforila en posición serina o treonina, disminuye la actividad del sustrato; para que los sustratos insulínicos se activen, se deben fosforilar en tirosina; cuando se fosforila en serina se produce el efecto contrario.
De esta manera, se explica la interferencia que ejercen los ácidos grasos libres sobre el efecto insulínico: ellos fosforilan en una posición diferente.
Es importante considerar la relación cintura/cadera. Es mejor tener más grasa en la región glúteo-femoral que en la zona del abdomen, porque hay muy poco tejido subcutáneo en la región de la cintura, de modo que la mayor parte de la grasa ubicada allí está a nivel intraabdominal; en cambio, en la pelvis hay mucho más tejido subcutáneo.
Por eso las mujeres con forma de pera presentan menos resistencia a la insulina que las mujeres con forma de manzana. A mayor circunferencia abdominal, mayor es la tendencia a la diabetes.
Si se mide la grasa intraabdominal, se ve que, al aumentar el volumen de ésta, disminuye la captación de glucosa. Los adipocitos intraabdominales son en general más activos, más resistentes a la insulina y tienen mayor respuesta adrenérgica, especialmente por los receptores beta 3.
También tienen más receptores glucorticoideos y una mayor expresión de la enzima que cataliza la transformación de cortisona a cortisol; por eso, cuando hay una distensión del tejido adiposo intraabdominal, aumenta la mayor producción local de cortisona y se produce el Cushing del omento típico de este tipo de obesidad.
Los adipocitos intraabdominales tienen mayor actividad de lipasa tisular hormonosensitiva, mayor lipólisis y mayor liberación de ácidos grasos.
Un detalle anatómico muy importante es que vierten su secreción en la vena porta y tienen mayor expresión de receptores P-PAR gamma.
La grasa intraabdominal tiene un gran componente genético. Los adipocitos distendidos, resistentes, intraabdominales, van a liberar los ácidos grasos directamente al hígado, lo que aumenta la producción hepática de glucosa y la producción de VLDL, o sea, de triglicéridos pequeños y densos, y disminuye el HDL.
La fórmula lipídica típica de la obesidad y de la resistencia insulínica no tiene nada que ver con el aumento del colesterol LDL, sino que consiste en un aumento de los triglicéridos pequeños y densos, y en una disminución del HDL.
El hígado trata de eliminar los triglicéridos exportándolos como VLDL, para que vuelva a captarlos el tejido adiposo, pero esta vía es limitada y todos los ácidos grasos que no se pueden exportar forman el hígado graso.
Clínica de la obesidad abdominal
El síndrome dismetabólico se definió, en una publicación en JAMA, como la presencia de una circunferencia abdominal mayor de 102 cm, triglicéridos séricos en ayunas de más de 150, disminución del colesterol HDL, presión arterial sistólica sobre 130 o diastólica sobre 85 y glicemia de ayunas mayor de 110 mg/dl.
La obesidad abdominal se puede determinar fácilmente, midiendo la circunferencia de la cintura, la relación cintura/cadera y la apreciación del aspecto (de manzana, androide, o de pera, ginecoide). También existen métodos más complejos, como la RM o la TC.
Causas de acumulación de grasa centrípeta
Primero, ocurre por factores genéticos; en segundo lugar, por predominio de andrógenos sobre estrógenos; éstos tienden a aumentar los adipocitos subcutáneos, los andrógenos aumentan los adipocitos viscerales.
Por eso, los hombres tienen mayor tendencia a depositar grasa en el abdomen y la obesidad debida a glucocorticoides es central, cushingoide, con disminución de los adipocitos subcutáneos.
Otra causa es la acción de los inhibidores de proteasas, que son parte del tratamiento del SIDA. Los síndromes dismetabólicos debidos a inhibidores de proteasas producen lipodistrofia periférica de cara y extremidades, obesidad abdominal (antiretropanza), joroba de búfalo en algunos pacientes, dislipidemia, diabetes tipo 2 y aumento del riesgo cardiovascular, que se está expresando epidemiológicamente por un aumento de los infartos de miocardio en los pacientes que han sobrevivido a la infección viral.
Dinámica lipídica
El tejido adiposo puede ubicarse en los compartimentos subcutáneo y visceral; al mismo tiempo, se puede hablar de triglicéridos o ácidos grasos extraadipocíticos, que se ubican a nivel intramiocelular en el músculo esquelético, a nivel intrahepático, en el hígado graso y tal vez en otros tejidos donde no dan manifestaciones metabólicas.
En cuanto a la interacción que entre estos distintos tipos de grasa, aunque no hay ninguna evidencia clínica ni de laboratorio, mi visión personal de la relación de la resistencia insulínica con la obesidad es la siguiente.
Al aumentar de peso, algunos individuos, especialmente los hombres, aumentan mucho más la grasa intraabdominal y por eso tienen mayor tendencia a la resistencia insulínica.
A medida que aumenta la trigliceridosis, llega un momento en que la capacidad de los adipocitos para retener los ácidos grasos se hace insuficiente, porque se alcanza la máxima capacitancia adipocítica. Entonces comienza la liberación de ácidos grasos libres, tanto desde la grasa subcutánea como desde la grasa visceral.
Probablemente, esto es más notorio en el compartimento intraabdominal, que es más sensible, y se produce esta traslocación o metástasis de los ácidos grasos libres desde el dominio adipocítico al hígado, donde producen esteatosis, y al músculo, donde aumenta el contenido de triglicéridos.
La resistencia insulínica se produce porque el hígado, que recibe demasiados ácidos grasos, aumenta su producción de glucosa, y porque el músculo, que llena sus células de grasa, disminuye la captación de este monosacárido, lo que genera las dos ramas patogénicas de la hiperglicemia propia de la diabetes tipo 2.
Capacidad adipocítica
Es el volumen máximo que pueden alcanzar las células adiposas que incorporan ácidos grasos y triglicéridos. Está dada por el número de adipocitos, que es la suma de los adipocitos subcutáneos e intraabdominales, multiplicada por su tamaño.
Según mi teoría, cada individuo tiene una capacidad adipocítica limitada, dada por factores genéticos, intrauterinos. El número de adipocitos se mantiene más o menos estable después de la adolescencia.
La otra posibilidad es que el aumento de tamaño del adipocito sea limitado, pero creo que esta limitación de la capacitancia adipocítica se limita a un número fijo de adipocitos.
Cuando la capacidad adipocítica se completa, los ácidos grasos comienzan a migrar hacia otros órganos; esto podría variar de persona a persona y quizás según la raza. Por ejemplo, un oriental con capacidad adipocítica disminuida comenzará a hacer la traslocación de ácidos grasos libres con un peso corporal mucho más bajo. Los estudios en orientales describen la aparición de diabetes con índices de masa corporal de 25.
En el individuo con bajo peso al nacer se condiciona un número disminuido de adipocitos, lo que favorece la obesidad en la edad adulta, porque va a tener una menor capacitancia adipocítica. Esto también se observa en los casos de lipoatrofia, tanto congénita como adquirida.
Si se puede mantener la trigliceridosis adipocítica, la persona será gorda, pero no diabética. Si la trigliceridosis se hace metastásica, por disminución de la capacitancia adipocítica, entonces se desarrollará resistencia insulínica y diabetes.
Otra de las diferencias es la mayor grasa abdominal por insuficiencia adipocítica subcutánea. Un típico ejemplo son los flacos panzones, individuos que no tienen gran aumento de peso, pero metabólicamente son obesos porque tienen poco tejido subcutáneo y mucha grasa intraabdominal.
En este grupo figuran las personas que toman glucocorticoides y los pacientes con SIDA que están en tratamiento con inhibidores de la proteasa.
Si una persona nace con una capacitancia limitada, no va a necesitar tanta obesidad para lograr la traslocación de ácidos grasos y desarrollar resistencia insulínica, diabetes tipo 2 y dislipidemia; estos problemas se presentarán con un peso corporal mucho más bajo.
Los síndromes de insuficiencia adipocítica, con trigliceridosis extraadipocítica, pueden presentarse de distintas formas:
Ciertos factores aumentan la oxidación de ácidos grasos libres, tanto en el músculo como en el hígado. La adiponectina disminuye el contenido de grasa en el hígado y en el músculo, y disminuye la masa adiposa, con lo que no sólo disminuye el peso corporal sino también la resistencia insulínica.
Las tiazolidinedionas, que aumentan la transformación de fibroblastos a adipocitos, aumentan la capacitancia adipocítica, uno de los mecanismos por los que disminuye la resistencia insulínica.
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco de la V Jornada de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica, realizado en Santiago los días 16 y 17 de mayo de 2003. El evento fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica.
Comité Organizador: Dr. Víctor Charlín (presidente), Dra. Julieta Klaassen, Dra. Hortensia Carvallo.
Editor Científico: Dra. Eliana Reyes.
Expositor:
Arturo Rolla[1]
Citación: Rolla A. New components of insulin resistance syndrome. Medwave 2003 Oct;3(9):e999 doi: 10.5867/medwave.2003.09.999
Fecha de publicación: 1/10/2003
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