Resumen

Efecto de orlistat sobre las comorbilidades asociadas a la obesidad

Las comorbilidades asociadas clásicamente con la obesidad son la hipertensión arterial, las dislipidemias y la diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, es importante agregar la insulinorresistencia como un cuarto elemento que, si bien podría estar incluido en la diabetes mellitus tipo 2, es preferible mantenerlo como una comorbilidad separada, porque no es una enfermedad sino un estado fisiológico que puede predecir la aparición de diabetes mellitus, dislipidemia e hipertensión arterial.

En la figura 20 se muestran los órganos que contribuyen a la insulinorresistencia. El músculo contribuye con una reducción de la captación de glucosa mediada por insulina; el tejido adiposo hace lo mismo con un aumento de la lipogénesis, de la lipólisis y de la salida de ácidos grasos libres no esterificados. Tanto la disminución de la captación de glucosa por el músculo como el aumento de los ácidos grasos libres desde el adipocito favorecen la producción de hiperglicemia, ya que los ácidos grasos llegan al hígado por vía porta,l disminuyen la capacidad de oxidación de la glucosa y aumentan la glucogénesis a este nivel. La producción hepática de glucosa aumenta porque ésta compite con los ácidos grasos como sustrato en los ciclos metabólicos, que comienzan a utilizar fundamentalmente los ácidos grasos como fuente energética; en consecuencia, disminuye el clearance hepático de glucosa y aumenta su producción, lo que favorece la hiperglicemia.

Con respecto al efecto de orlistat sobre el colesterol total, Muls evaluó la reducción de este factor de riesgo midiendo sus niveles en pacientes tratados con orlistat y con placebo, y observó que en el grupo orlistat el colesterol total se redujo en alrededor de 12% en 24 semanas; en cambio, en el grupo placebo la reducción fue de sólo 4%, como se puede ver en la figura 10 (4).

La baja de peso en ese mismo lapso fue de un 6,7% con orlistat y de 3,8% con placebo, de lo que se deduce que orlistat tiene en papel en la disminución de los niveles de colesterol independiente del efecto sobre el peso corporal, lo que se ha confirmado en otros estudios. El efecto sobre los niveles de colesterol se logra incluso sin baja de peso, lo que abre la posibilidad de utilizar este medicamento en el tratamiento de la dislipidemia, aunque no se busque una baja de peso; se evitan así los efectos colaterales que pueden tener las estatinas, ya que el perfil de riesgo de orlistat es muy bajo. Las estatinas pueden ocasionar no sólo dolor muscular sino también destrucción de fibras musculares y alteración de las pruebas hepáticas, que de por sí pueden estar alteradas en la obesidad.

Al analizar el efecto de orlistat sobre los distintos componentes del colesterol, se puede ver que no todos ellos tienen el mismo riesgo. Las lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) son uno de los principales objetivos del uso de orlistat, como se aprecia en el gráfico de la figura 11, ya que la reducción de LDL usando orlistat, en este mismo estudio, fue de 17,5% a 18%, en comparación con 7,6% que se logró usando placebo, diferencia que fue significativa.

En la figura 12 se compara el efecto sobre el colesterol LDL con varios estudios previos, en los que se utilizó la dosis de 120 mg (como se debe usar) tres veces al día y se midió la disminución porcentual de LDL en relación con placebo. En el estudio de Sjöström y colaboradores, publicado en el Lancet en 1998, la diferencia fue muy significativa, con una disminución de 1,2 y 12% respectivamente (5); Rössner, que es el actual presidente de la Sociedad Internacional de Obesidad, obtuvo resultados similares a los de Sjöström (3) y, por último, en el estudio de Muls, del grupo ObelHyx, las diferencias se mantuvieron, pero la disminución del LDL alcanzó a 18%, aproximadamente, mayor que en los estudios suecos ya citados (4). Además, en este estudio se observó que el efecto hipolipemiante de orlistat es independiente de la pérdida de peso, lo que le da aún más atractivo.

Orlistat inhibe la absorción del colesterol de la dieta
La disminución de la absorción de los triglicéridos por la inhibición de las lipasas intestinales explica la reducción en la absorción del colesterol que se encontró en el estudio de Mittendorfer, en el cual esta reducción fue significativamente mayor que en el grupo control (6). Además, la terapia con orlistat se asoció a una disminución de la concentración del colesterol LDL mayor que la esperada por la pérdida de peso.

En este estudio se determinó la absorción de colesterol desde una comida estándar con un contenido de 72 mg de colesterol en 18 pacientes con obesidad abdominal clase II (IMC = 35,0 a 39,9 kg/m2), mediante la administración simultánea de marcadores de colesterol por vía intravenosa y oral. En la figura 13 se esquematiza el diseño del estudio. En el protocolo 1 (n = 9), la absorción de colesterol se efectuó en dos ocasiones separadas por 10 a 20 días para evaluar la reproducibilidad del método; en el protocolo 2 (n = 9) se determinó la absorción del colesterol con y sin orlistat, con un diseño prospectivo, aleatorio y con crossover, para evaluar el efecto de orlistat sobre dicha absorción.

En el protocolo 1, la absorción de colesterol desde la comida utilizada fue similar en ambas ocasiones (53 ± 5% y 51 ± 5%). En el protocolo 2, el tratamiento con orlistat redujo la absorción del colesterol en 25%, desde 59 ± 6% a 44 ± 5% (p < 0,01), como se puede apreciar en la figura 14.

Estos datos demuestran que orlistat inhibe la absorción del colesterol de la dieta y que puede tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo de las lipoproteínas en los sujetos obesos, con independencia de la pérdida de peso misma.

Efecto de orlistat sobre el peso en el diabético tipo 2
Un punto muy importante es la reducción de peso que se consigue con este fármaco en los pacientes diabéticos, quienes, en general, no se benefician tanto como los no diabéticos de las distintas técnicas para bajar de peso.

Una de las características del diabético es su alto riesgo cardiovascular; de hecho, a pesar de que la enfermedad cardiovascular en la población general está disminuyendo en todo el mundo, en los diabéticos disminuye más lentamente y en las mujeres diabéticas está aumentando.

En el estudio de Hollander de 1998, cuyo resultado se resume en la figura 15, se puede ver que la baja de peso es mayor con orlistat en comparación con placebo, pero el resultado es menor que el obtenido en pacientes no diabéticos, lo que demuestra las dificultades que tienen los diabéticos para bajar de peso (7).

Por otra parte, trabajos posteriores como el de Hanefeld, descrito en la EASD (European Association for the Study of Diabetes) (8) demuestran que la pérdida de peso en el diabético tratado con orlistat es significativamente mayor que con placebo, ya que en 51% de los tratados se logró una reducción superior o igual a 5%; en cambio, en el grupo placebo, esto se logró en sólo 31,5% de los pacientes, como se aprecia en la figura 16.

Perímetro de cintura y orlistat en el diabético tipo 2
Un factor de riesgo mucho más importante en el paciente diabético tipo 2 comparado con el no diabético es el perímetro de cintura, que es un signo indirecto de la cantidad de grasa visceral y se correlaciona, al igual que ésta, con la resistencia a la insulina. En un estudio publicado en el año 2.000 (9), lo mismo que en el de Hollander ya mencionado, se observó que el porcentaje de reducción de la grasa visceral usando orlistat fue significativamente superior al del placebo, al igual que los cambios del perímetro de cintura, en forma altamente significativa (Figura 17). En este estudio se midió la grasa visceral con TAC a nivel de L4-L5 antes y después de seis meses de tratamiento con orlistat o placebo.

Efecto de orlistat sobre la hemoglobina glicosilada
Otro hecho importante es que los pacientes tratados con orlistat ven reducida la hemoglobina glicosilada (HbA1c) media en 0,9%, como lo demostró Hanefeld en el estudio ya citado (8). Se sabe que la HbA1c es la mejor forma de medir la exposición glicémica de los pacientes diabéticos y que es muy difícil disminuir sus niveles; sin embargo, en este estudio, el uso de Xenical® se asoció a una disminución importante de la HbA1c, próxima a 1%, que se manifestó desde la semana 12 y se mantuvo a largo plazo, como se puede ver en la figura 18. Con placebo se logró reducir el nivel sólo en un 0,6% y, aunque también en este grupo la máxima disminución de la hemoglobina glicosilada se produjo alrededor de la 12ª semana, a partir de ésta el efecto comenzó a desaparecer, de modo que en la cudrigésima cuarta semana, o sea, casi un año después, el 0,6% logrado con placebo bajó a 0,4%; en cambio, el nivel de 0,9% logrado con orlistat se mantuvo igual, a pesar de la disminución del uso de hipoglicemiantes como metformina.

Lo anterior es muy importante, porque establece un nuevo campo de acción para Xenical® en el tratamiento de pacientes diabéticos que están usando hipoglicemiantes como metformina, ya que la mejoría en el control metabólico es superior a la esperada por la pérdida de peso. Este estudio sugiere que existe una buena probabilidad de reducir las dosis de metformina usando Xenical®, lo que se puede comprobar en la práctica clínica. Personalmente, utilizo esta combinación con frecuencia.

Por otra parte, el efecto en la reducción de la hemoglobina glicosilada con orlistat es independiente de la baja de peso, como lo demostró el hecho de que los pacientes que no perdieron peso redujeron la hemoglobina glicosilada en 0,78%, y en los pacientes que no perdieron peso usando placebo no hubo ningún cambio. Por otra parte, no hay ninguna duda de que la pérdida de peso favorece la disminución de la hemoglobina glicosilada, ya que en los pacientes que sí pierden peso con placebo hubo una caída de 0,58% en aquélla (Figura 19).

Por lo tanto, lo más importante fue, en primer lugar, la disminución de los valores de hemoglobina glicosilada en pacientes que usaron orlistat y que no perdieron peso y, en segundo lugar, la reducción de la hemoglobina glicosilada en los pacientes que perdieron peso aun sin usar orlistat.

Compartimientos grasos del cuerpo

Las diferencias entre los distintos tipos de tejido adiposo se describieron en 1947, cuando por primera vez se hizo notar que la grasa presentaba distintas formas de distribución y que ellas tenían distinta importancia. Se habló entonces de la obesidad androide y de la obesidad ginoide, para dar a entender que los factores de riesgo eran diferentes según la ubicación de la grasa corporal.

Actualmente se reconocen los siguientes compartimientos (10):

• Tejido adiposo subcutáneo
• Tejido adiposo visceral
• Grasa intramuscular. Dentro de ella están los lípidos extramiocelulares (LEMC), que corresponden a los adipocitos ubicados entre las fibras musculares, y los lípidos intramiocelulares (LIMC), que son las gotas de grasa situadas dentro de dichas fibras.

Hoy se sabe que el tejido adiposo subcutáneo está asociado a mucho menor riesgo de enfermedad cardiovascular que el tejido adiposo visceral, que reviste alto riesgo y que se caracteriza por ser una grasa de alto recambio. También se sabe que la grasa intramuscular contribuye en gran medida a la insulinorresistencia.

Resistencia insulínica, nivel de LIMC y grasa de la dieta
El aumento del contenido de LIMC, cuantificado por la técnica (1)H-MRS (magnetic resonance spectroscopy) , se asocia con una sensibilidad insulínica reducida, pero actualmente no está claro qué factores determinan la formación de los LIMC ni con cuánta rapidez se puede inducir su acumulación.

Bachmann estudió el impacto de la hiperinsulinemia y de los niveles elevados de ácidos grasos no esterificados circulantes (NEFA) , obtenidos con un protocolo de infusión, sobre la formación de los LIMC y sobre la sensibilidad insulínica, y posteriormente evaluó la influencia de una dieta alta en grasas sobre el almacenamiento de LIMC (11).

En el protocolo de infusión, doce hombres sanos fueron sometidos a un clamp de glucosa hiperinsulinémico-euglicémico de seis horas, con infusión concomitante de Intralipid más heparina (Figura 21). Los LIMC se cuantificaron por (1)H-MRS en los músculos sóleo (SOL) y tibial anterior (TA) al inicio y cada hora hasta el término. Los niveles de LIMC comenzaron a aumentar significativamente después de dos horas y alcanzaron un máximo de 120,8 ± 3,4% en SOL y de 164,2 ± 13,8% en TA, con respecto al basal, después de seis horas (p < 0,05 en ambos casos). Paralelamente, la tasa de ingreso de glucosa (TIG) disminuyó progresivamente, alcanzando un mínimo de 60,4 ± 5,4% del basal después de seis horas. La TIG estuvo fuertemente correlacionada con los LIMC en los músculos TA (r = -0,98, p < o igual 0,003) y SOL (r = -0,97, p < o igual 0.005), durante todo el tiempo de estudio.

En el protocolo de dieta, doce hombres ingirieron una dieta de elevado contenido graso y una dieta baja en grasas sucesivamente, durante tres días cada una (Figura 22). Antes y después del término de cada etapa de dieta se midieron los niveles de LIMC y la sensibilidad insulínica. Después de la dieta alta en grasas, los niveles de LIMC aumentaron significativamente en el músculo TA (148,0 +/- 16,9% sobre el basal, p = 0.005), pero no en el SOL (114,4 +/- 8,2% del basal, NS). La sensibilidad insulínica bajó a 83,3 +/- 5,6% del basal (p = 0,033).

No hubo cambios significativos en la sensibilidad a la insulina ni en los niveles de LIMC después de la dieta baja en grasas. Los efectos de la dieta alta en grasas mostraron una mayor variación entre individuos que los del protocolo de infusión.

Los datos del protocolo de infusión de lípidos sugieren que existe una relación funcional entre los niveles de LIMC y de sensibilidad insulínica. Una dieta alta en grasas puede inducir efectos similares, lo que subraya la relevancia fisiológica de estas observaciones.

Dahl realizó un estudio piloto abierto con 6 varones obesos insulinorresistentes, con IMC de 38 kg/m2 y edad media de 29 años, a los que administró orlistat, 120 mg 3 veces al día durante tres meses (12). Posteriormente, suspendió el uso de orlistat durante los meses tres a seis y midió la sensibilidad a la insulina mediante una pinza euglicémica-hiperinsulinémica (MCR). Para independizar el resultado de la baja de peso se debió mantener estable el peso corporal de los pacientes.

El peso corporal se mantuvo estable a lo largo de todo el estudio, independiente del uso de orlistat. El resultado, graficado en la figura 23, demuestra claramente que, aun en ausencia de baja de peso, la sensibilidad insulínica con orlistat aumentó en 42%, en los meses de uso de orlistat, y se redujo en 11% en los meses en que se suspendió el medicamento, lo que abre un nuevo camino para la terapia de la resistencia insulínica y hace plantear la posibilidad de que orlistat pueda ser útil en la prevención de la diabetes mellitus tipo 2.

Figura 23.

Intolerancia a la glucosa y orlistat
Asimismo, algunos datos indican que orlistat previene el empeoramiento de la tolerancia a la glucosa, como se puede ver en la figura 24. En ella se muestra la conversión de sujetos normales en intolerantes a la glucosa, de sujetos normales en diabéticos y de sujetos intolerantes a la glucosa en diabéticos, comparando la proporción de pacientes que se convierten de uno en otro usando placebo u orlistat. El cambio de normal a intolerante a la glucosa es significativamente superior en pacientes que usan placebo que en los que usan orlistat, y aun cuando la conversión de un paciente normal en paciente diabético es sumamente infrecuente, con orlistat esto no ocurre en ningún caso.

En cambio, el paso de intolerante a la glucosa a diabético sucede con mucha frecuencia en el paciente insulinorresistente, al cabo de un tiempo, y aunque puede demorar varios años, siempre ocurrirá en algún momento si no se logra manejar la insulinorresistencia. La protección que confiere orlistat en este caso es muy significativa, ya que sólo 50% de los pacientes que usaron este medicamento pasaron de intolerantes a la glucosa a diabéticos, lo que abre un camino importante para la prevención de esta enfermedad.

Figura 24.

Efecto de orlistat sobre el riesgo cardiovascular
Como todos estos pacientes presentan alteración del perfil lipídico, que es un factor de riesgo cardiovascular, es importante observar el efecto del fármaco sobre varios tipos de lípidos y sobre otros factores de riesgo cardiovascular no lipídicos.

El uso de orlistat reduce significativamente el colesterol total y el colesterol LDL, en ambos casos con independiencia de la pérdida de peso, en pacientes hipercolesterolémicos (13). También reduce el colesterol HDL en dislipidémicos (14), los triglicéridos en dislipidémicos (15), la Apo B en diabéticos (7) y la presión arterial en hipertensos (15), como se resume en la figura 25.

Figura 25.

La apolipoproteína B es probablemente el factor más importante como predictor de riesgo cardiovascular, junto con la presión arterial sistólica y diastólica; por eso cabe destacar el trabajo de Hollander, en el que hubo una diferencia significativa entre los pacientes que utilizaron dieta y orlistat, y los pacientes que sólo utilizaron dieta, con una disminución de la lipoproteína apoB de 43,6% en el primer grupo.

Orlistat mejora la eficacia de la dieta, de modo que 88% de los pacientes que usan este medicamento consiguen perder por lo menos 5% del peso inicial y más de 60% de ellos reducen un 10% o más de su peso inicial. Además, permite mantener el peso perdido en el largo plazo.

Está demostrada su utilidad en el control de las comorbilidades asociadas a la obesidad (diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, dislipidemia), de modo que es un fármaco de gran utilidad para el tratamiento del paciente obeso y muy en especial del paciente obeso con hiperlipidemia o diabetes tipo 2.

Orlistat ayuda a reducir el perímetro abdominal, sígno inequívoco de la reducción del tejido adiposo visceral, lo que se traduce en una reducción del riesgo cardiovascular de estos pacientes.

2. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. NIH and National Heart, Lung and Blood Institute, 1998.
3. Obesity:Preventing and Managing the Global Epidemic. Informe OMS 1998.
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11. Jacob S. 10th ECO 2000. Simposium Satélite.
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13. Dahl DB., et al. Diabetología 2000; 43, S1:A171 (660).
14. Muls E, Kolanowski J, Scheen A, Van Gaal L. “The effects of orlistat on weight and on serum lipids in obese patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study”, Int J Obes Relat Metab Disord 2001 Nov;25(11):1713-21.
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Medwave. Año 2, No. 6, Edición Julio 2002. Derechos Reservados.

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