Revista Biomédica Revisada Por Pares
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia presentada en el Congreso Conjunto de las Sociedades de Hipertensión, Nefrología y Trasplantes, Pucón 2002.
Editor Científico: Dr. Hernán Prat.
Se expone el conocimiento actual sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que, en contraste con el concepto clásico, se presenta como un sistema que, además de su papel en la homeostasis del sodio y del agua, tiene un efecto modulador del crecimiento celular en varios tejidos, principalmente a nivel cardiovascular y renal. También se explica por qué se considera la angiotensina como una citoquina con propiedades proinflamatorias e inmunológicas, y de qué manera está relacionada con el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y con NF-kappa B, y se analiza el papel que cumple el receptor AT II en la inflamación, mediante la inducción del péptido inductor de la hipercalcemia maligna. Por último, se habla sobre la relación entre AT II, inmunidad y daño celular.
El concepto de sistema renina-angiotensina-aldosterona ha cambiado mucho en los últimos años. La Angiotensina II (AT II), desde su papel como péptido vasoactivo que regula la presión arterial y la absorción de agua y de sodio, ha pasado a ser más bien un factor que modula el crecimiento celular de los tejidos, principalmente a nivel cardiovascular y renal, aunque también tendría algún papel en la cirrosis. Además, en los últimos años, se ha establecido que la angiotensina es una citoquina con propiedades proinflamatorias y que tiene una participación en la respuesta inmune.
Existen dos SRA: el circulante y el del nivel local; ambos están interrelacionados, pero a la vez son independientes. El sistema local es clave en las enfermedades renales, incluso en las de tipo inmune.
Aparte de la AT II, que es el péptido vasoactivo más potente, hay al menos otros tres péptidos activos: la Angiotensina III, IV y 1-7. Uno de los mayores avances de los últimos años es el descubrimiento de que, además del clásico receptor AT(1), que media los efectos fisiológicos de la angiotensina, están los receptores AT (2), AT(4) y, probablemente, algún otro más.
Efectos de la Angiotensina a Nivel Celular
El efecto de la AT II sobre el crecimiento celular varía según el tipo de célula. A nivel mesangial, estimula la proliferación, aunque en algunas situaciones, como la diabetes, se puede producir hipertrofia; en el túbulo tiene un efecto hipertrófico, sin aumentar la división celular.
La AT II aumenta considerablemente la expresión de TGF beta en fibroblastos, lo que se traduce en un efecto profibrogénico. Este efecto se bloquea con el uso de anticuerpos anti TGF beta, lo que demuestra que el efecto profibrogénico de la AT II se ejerce a través de éste.
El CTGF pertenece a una familia de genes tempranos. Es un gran productor de fibronectina y colágeno, se encuentra sobreexpresado en lesiones vasculares y renales, y lo induce el transforming growth factor beta o TGFbeta, y actúa como mensajero aguas abajo de éste. Aumenta en el estrés mecánico y cíclico que se debe a la hipertensión, y es muy sensible a concentraciones elevadas de glucosa, por lo que es muy importante en la nefropatía diabética.
En nuestro laboratorio se estudió el efecto de la AT II sobre el CTGF, según un protocolo un poco distinto al que propuso Johnson hace algunos años. Lo que se hizo fue inyectar AT II a ratas normales, por medio de mini bombas y medir la expresión de CTGF en el riñón y los vasos.
Entre tres y siete días después, se produjo un aumento de la expresión de CTGF en las células mesangiales, del túbulo y de la arteria renal. Los niveles de fibronectina aumentaron alrededor del séptimo día, efecto que desapareció al utilizar antagonistas de AT(1), lo que indica que esta vía es similar a la que utiliza TGF beta.
Sin embargo, luego se demostró que también hay acciones de la AT mediadas por el receptor AT (2). Este efecto también ocurre en vasos como la aorta, en la cual aparece, a los siete días, una tinción muy importante para CTGF y para fibronectina; lo anterior indica que el primero induce la segunda. El efecto prácticamente desaparece con el uso de losartán.
Para demostrar que hay una relación directa, y no sólo cronológica, se realizaron estudios en células vasculares, aunque lo mismo ocurre en células mesangiales y tubulares, en los que se demostró que la AT II induce un llamativo incremento de la expresión de fibronectina.
Con un oligonucleótido antisentido CTGF, que impide físicamente la acción de éste, se anula este efecto, lo que significa que CTGF es clave en esta respuesta. El efecto de AT II es mediado principalmente por TGF beta, como se demuestra al incubar células con anticuerpos anti TGF beta, con lo que desaparece el efecto de AT II.
Por lo tanto, una visión actualizada sería que la AT II es capaz de inducir la producción de matriz mediante CTGF, por dos vías, a lo menos. Queda por saber qué cantidad de matriz es capaz de inducir la AT II mediante CTGF, en lugar de TGF beta. Es una proteína muy atrayente por su efecto antifibrogénico en el riñón y otros tejidos.
La expresión de TGF beta se estudió en un modelo de animales con nefritis, en los que estaba aumentada hasta cuatro veces y prácticamente desaparecía al usar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, o IECA (1).
En un estudio realizado en ratas diabéticas ateroscleróticas, publicado recientemente, se observó una correlación entre el aumento de la grasa aórtica y la expresión de CTGF. Posteriormente, se utilizó el IECA quinapril, con lo que se impidió la aparición de la grasa y la expresión de CTGF.
En consecuencia, ya está bastante consolidada la idea de que la AT II induce la expresión de CTGF y la producción de matriz por estas vías.
Acción proinflamatoria
En 1995 ya se había demostrado que, al utilizar un IECA en un modelo inmune normotenso, se lograba disminuir en forma importante el número de macrófagos, lo que planteaba que podría cumplir un papel en este aspecto. También disminuía los linfocitos T, por lo que la AT II también podría actuar sobre los linfocitos de este tipo.
Acción quimiotáctica
En estudios posteriores se demostró que la AT II es un factor quimiotáctico para monocitos per se. Tiene un efecto casi tan potente como el de TNF, una citoquina considerada clásica en la migración de monocitos, y un poco menor que el mayor quimiotáctico de monocitos, el MCP-1.
Esta acción de la AT II se realiza por medio de MCP-1, puesto que, frente a la presencia de un anticuerpo, se anula esta respuesta. Por lo tanto, la AT II, por medio de MCP-1, es capaz de inducir quimiotaxis de células inflamatorias.
Para profundizar en el tema, se estudyó el factor de transcripción más importante de la inflamación: el NF-kappa B, que regula una gran cantidad de genes relacionados con la inflamación (quimoquinas, citoquinas, moléculas de adhesión, ciclooxigenasa, NO sintetasa, factor de crecimiento, factor tisular, COX-2, etc).
En las células, este factor normalmente está inactivo; por medio de citoquinas se fosforila el inhibidor, el que se separa y migra al núcleo para unirse al promotor de una gran cantidad de genes; pero no existía información sobre la posibilidad de activación de este factor por parte de AT II.
En un artículo, publicado en octubre de 2001, se propuso un nuevo abordaje para el tratamiento de las nefritis, que consiste en la modulación de NF-kappa B. Se probaron hasta tres inhibidores distintos de este factor, entre ellos la gliotoxina, que prácticamente impide la aparición de proteinuria, hace desaparecer casi por completo el NF-kappa B y disminuye la inflamación y el MCP-1 (3).
Éste es un objetivo de tratamiento muy interesante, por lo cual se decidió investigar la posible participación de la AT II. En J Immunol se publicó un estudio de vasos dañados en cortes de animales con nefritis, en el que se encontró un incremento de la activación de NF-kappa B, tanto en los vasos dañados como en los riñones con nefritis. Este efecto disminuye con el uso de IECA, lo que constituye un indicio indirecto de su participación.
La AT II induce un marcado incremento de NF-kappa B. Ya se publicó la primera demostración de que esto ocurre por medio de AT(1) y AT (2), en células renales, efecto que se abolió con losartán y también con un antagonista de AT (2). La AT II se incrementó seis veces y, al estudiar el promotor de NF-kappa B, se vio que losartán lo disminuía en forma muy importante, efecto que también se producía con el antagonista de AT (2). La suma de ambos tuvo un efecto aún mayor. Lo anterior demostró que la AT II es capaz de activar varias vías, en células tanto renales como vasculares.
En un trabajo posterior se analizó el efecto de la AT II sobre NF-kappa B y el riñón, y se observó algo parecido. La infusión sistémica de AT II aumentaba marcadamente el nivel de NF-kappa B en glomérulos y túbulos, efecto que se abolía con los dos antagonistas. Lo más llamativo fue que, a los siete días, la AT II indujo proliferación celular en el glomérulo y en el intersticio; losartán y un antagonista de AT(2) disminuyeron la inflamación, lo que plantea que algunos genes proinflamatorios actúan vía AT(2).
En otro estudio, se evaluaron otros factores relacionados con NF-kappa B, como MCP-1, IL-6 ó TNF, y se vio que, a los siete días, la AT II aumentaba la expresión de IL-6 y TNF, tanto en los glomérulos como en los túbulos.
Se ha descrito, tanto in vitro como in vivo, una amplia gama de genes proinflamatorios regulados por NF-kappa B. En un estudio publicado recientemente, realizado en células endoteliales, se demostró que la AT II activa NF-kappa B por medio de AT (1) y AT (2).
Varios genes participarían en la activación de NF-kappa B vía AT(1) y AT(2), entre ellos MCP-1, angiotensinógeno, IL-6 y VCAM, que actuarían vía AT(1) , y otros como RANTES, una citoquina proinflamatoria, NO y Cox-2, que actuarían vía AT(2). Por tanto, NF-kappa B tiene un efecto muy importante, no sólo en la respuesta inflamatoria, sino también en el crecimiento celular y la apoptosis.
La AT II se perpetúa en el corazón, el vaso y el riñón, y sintetiza sus propios sustratos. Hace unos años se demostró que AT II podía incrementar el angiotensinógeno vía AT(1) y que AT(2) no hacía nada en este caso. Es decir, en el riñón, la AT II no sólo induce inflamación y fibrosis, sino también se amplifica claramente por medio de los fibroblastos.
En Am J Patol apareció hace poco un estudio acerca del efecto protector sobre la proteinuria, en el modelo de ratones knockout para AT(1), en el que se describe que, al cabo de algunos días, la proteinuria disminuye al mínimo en estos animales, pero que se mantyene alta en los animales wild-type. El daño renal, TGF beta, fibrinógeno y colágeno estaban muy disminuidos. Por tanto, AT(1) intervendría en el daño adicional y la proteinuria podría inducir AT II.
Al usar antagonistas de AT(1) y de AT(2), IECA e inhibidores de NF-kappa B en modelos de inflamación, se observa que los antagonistas AT(1) no modifican el infiltrado celular inflamatorio, pero que los otros tres tratamientos sí lo modifican.
MCP-1 disminuye al usar antagonistas AT(1), no así con AT(2); y RANTES sólo disminuye con antagonistas AT(2). Entonces, MCP-1 actúa por vía AT(1) y RANTES, por vía AT (2). En ratones sin AT(1) todavía hay infiltración celular y tienen disminuido MCP-1, pero RANTES no está modificado. Aunque su papel en clínica aún no está claro, cabe recalcar que AT(2) es importante para reunir células inflamatorias en algunos modelos renales.
Recientemente publicamos un estudio, en el que se demuestra que el péptido relacionado con la hormona paratiroídea, un agente vasodilatador y mitogénico, está sub-regulado en la lesión renal, que AT II es un potente inductor de PTHrP a nivel glomerular, tubular y vascular, y que éste puede inducir, en forma muy llamativa, MCP-1 e IL-6 en las células renales (2).
AT II, Inmunidad y Daño Celular
AT II no sólo actúa a nivel de monocitos, también estimula la proliferación de linfocitos T, su atracción y la liberación de citoquinas dependientes de linfocitos T. Los moduladores de AT II impiden algunos de estos efectos.
La relación entre la AT II y los linfocitos T se conoce desde hace tres años, cuando se publicó en Journal of Clinical Investigation un estudio en el que se demostraba, mediante la incorporación de timidina en los linfocitos T, que AT II era un gran inductor de proliferación en animales normales, pero que, en los que tenían déficit de AT(1), este efecto no se presentaba, por lo que se postuló que los linfocitos T tenían receptores para AT II.
En otras células estimuladas con AT II, el sobrenadante era capaz de inducir una quimioatracción de linfocitos T, lo que se observó en animales wild-type, pero no en los knockout para AT(1). Además, dos citoquinas dependientes de los linfocitos Th1, IP-10 y MIP (proteína inhibidora de macrófagos) aumentan cuando se estimulan con AT II, lo que no ocurre en los animales deficientes de AT(1).
O sea, AT II no sólo actúa sobre los linfocitos T; también participa en la liberación de citoquinas quimiotácticas, dependientes de linfocitos Th1. La infusión de AT II produce un aumento de las células T activadas en el intersticio, que pueden sintetizar más AT II. Es decir, ésta no sólo es capaz de atraer células, sino que además las células residentes y las células atraídas hasta el riñón son capaces de sintetizar más AT II.
En un modelo inmune antimembrana basal, se demostró que la susceptibilidad al daño por los linfocitos T está mediada por el sistema renina-angiotensina local. En estudios con ratones quiméricos, en que se cambia la sangre de ratones deficientes para el receptor de inmunocomplejos por ratones AT(1), cuando carecen del receptor de inmunocomplejos siguen teniendo proteinuria; sólo los animales que no tienen AT(1) a nivel renal, aunque tengan el receptor para inmunocomplejos, no tienen proteinuria y no tienen linfocitos T CD4 (4).
Lo anterior da a entender que la AT II es más importante que el propio receptor de inmunocomplejos para la proteinuria y la atracción de células T. De confirmarse estos resultados, se podría plantear que el uso de antagonistas de AT II en pacientes con enfermedades inmunes sería beneficioso, sin importar sus cifras tensionales, puesto que se sabe que la AT II a nivel local renal, puede atraer células que participan en la proteinuria.
La AT II, además de ser un péptido vasoactivo, puede atraer células e inducir la proliferación y la apoptosis, además de aumentar la matriz. También puede atraer monocitos/macrófagos y linfocitos T, y participa en el daño mediado por linfocitos T.
Esta diversidad de efectos de la AT II podría explicar el gran beneficio clínico del uso de bloqueadores de este sistema.
Pregunta: Cuando uno bloquea AT(1), evitando los efectos nocivos de la proliferación celular y la fibrosis mediada por todos esos genes, deja libre la AT II para actuar sobre AT(2) y producir efectos sobre la diferenciación, la apoptosis y algunos efectos benéficos. Usted nos muestra que existen varios efectos no benéficos mediados por AT(2). Uno sabe que entre AT(1) y AT(2) hay una interrelación de up y down regulation. ¿Qué sucede cuando se bloquea uno y se deja libre el otro receptor?
Si lo asociamos a lo mostrado con los IECA, en cuanto al desequilibrio entre ECA y bradiquininas, se bloquea la ECA y se deja en desventaja el sistema AT-aldosterona, aumentando el sistema de bradiquininas, que ya están disminuidas. Es complicado determinar lo que se debe hacer desde el punto de vista clínico y entender la acción de una droga u otra, o si vamos a tener que combinarlas. Desde un punto de vista teórico, la aplicación de estos principios en los estudios clínicos posteriores parece muy compleja. ¿Me puede ayudar a encajar mejor las piezas del rompecabezas?
Dr. Egido: Las cosas son así de complejas. No pretendo decir que los antagonistas AT(1) no sean útiles; son fármacos poderosos, bien tolerados, con efectos bien demostrados en patologías vascular, cardíaca y renal. Sólo que, a pesar de algunos estudios, no se sabe todavía si las células atraídas por efecto AT II son realmente beneficiosas. No se ha demostrado que los individuos que usan antagonistas AT(1) tengan mayor inflamación renal. Hace poco se publicó el efecto beneficioso de antagonistas AT(1) más AT II en el modelo de masa renal reducida. No pretendo desconocer que los IECA y los antagonistas del receptor de AT II son pilares en el tratamiento de muchos pacientes.
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia presentada en el Congreso Conjunto de las Sociedades de Hipertensión, Nefrología y Trasplantes, Pucón 2002.
Editor Científico: Dr. Hernán Prat.
Expositor:
Jesús Egido[1]
Citación: Egido J. The renin-angiotensin II system and its role in tubulointerstitial disease. Medwave 2003 Jun;3(5):e952 doi: 10.5867/medwave.2003.05.952
Fecha de publicación: 1/6/2003
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Ruiz-Ortega M, González S, Serón D, Condom E, Bustos C, Largo R, et al. ACE inhibition reduces proteinuria, glomerular lesions and extracellular matrix production in a normotensive rat model of immune complex nephritis. Kidney Int. 1995 Dec;48(6):1778-91. | CrossRef | PubMed |Lorenzo O, Ruiz-Ortega M, Esbrit P, Rupérez M, Ortega A, Santos S, et al. Angiotensin II increases parathyroid hormone-related protein (PTHrP) and the type 1 PTH/PTHrP receptor in the kidney J Am Soc Nephrol. 2002 Jun;13(6):1595-607.
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