Resumen

Aclaración
La conferencia que se publica a continuación fue dictada en el marco del Congreso de Neurocirujanos de Chile en 2002. Esta actividad constituye una reunión científica de carácter académico. Los contenidos de la siguiente presentación, dictada por el Dr. David Reardon, no deben ser entendidos como pautas o normas específicas de manejo de pacientes o de orientación para la práctica clínica. Ni el orador, Dr. David Reardon, ni Duke University Health System o el laboratorio fabricante de la droga mencionada en la conferencia, pretenden promover indicaciones de Temodal no aprobadas por las autoridades de salud pública.

Introducción

Se proporciona información sobre el fármaco Temodal y se describe los estudios que documentan su eficacia en gliomas malignos de reciente diagnóstico y recurrentes, incluso el glioblastoma maligno (GBM) y tumores de grado tres. Por último, se muestra un ejemplo de las estrategias utilizadas para mejorar los resultados, con quimioterapia adicional agregada a Temodal para aumentar su eficacia.

El glioma maligno es una de las principales tareas de la oncología, tanto por su capacidad para invadir y destruir como por el hecho de ser refractario al tratamiento convencional.

En dos publicaciones recientes, en las que se describe el resultado del tratamiento estándar en pacientes con glioma maligno diagnosticado recientemente, con radioterapia o quimioterapia, se puede ver que, en el caso de los tumores de grado tres, el resultado es levemente mejor con quimioterapia PCV (procarbazina, CCNU y vincristina), pero, en los tumores grado cuatro, el agregado de esta terapia no mejora el resultado en comparación con la radioterapia exclusiva.

En los casos recidivantes el pronóstico es peor. En ocho estudios de fase II consecutivos, realizados en el Centro de Cáncer M.D. Anderson, de los Estados Unidos, en pacientes con tumores recidivantes de grado 3 y 4, se observó que el promedio de sobrevida libre de avance era de 12 semanas para tumores grado 3, en general, y de sólo nueve semanas en los pacientes con glioblastoma maligno recurrente (GBM).

Nuestro centro de tumores cerebrales es uno de los más activos de los Estados Unidos, con unas 900 interconsultas al año por glioma maligno. El área pediátrica también es muy activa en este aspecto.

En esta ocasión se presentará los antecedentes de Temodal y los resultados descritos con su utilización, en pacientes con glioma maligno, así como los estudios que han permitido establecer las normas de tratamiento de pacientes con tumores de reciente diagnóstico y con glioma maligno recidivante. Se describirá los trabajos que están en curso actualmente, con la información preliminar obtenida hasta el momento, y los estudios que nos proponemos realizar en el futuro.

A continuación se hablará brevemente sobre el uso de Temodal en glioma progresivo de bajo grado y los buenos resultados que se han obtenido sin asociación con radioterapia. También se tratará el tema del uso de Temodal en el linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), ya que hemos tenido respuestas significativas en el tratamiento de esta enfermedad. No se tocará el tema de la actividad de Temodal en enfermedades metastásicas del SNC, pero hay publicaciones en las que se puede obtener dicha información.

Características de Temodal

Descrito originalmente en 1987, este fármaco es un agente alquilante oral con una estructura similar a la dacarbazina. A diferencia de su componente de origen, forma el metabolito activo 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboximide (MTIC), al cual se convierte espontáneamente a pH fisiológico. Este compuesto metila el ADN de preferencia en ciertas bases, en particular en una guanina, se metila la guanina, no es capaz de unirse a la citosina adyacente. Mientras las células están intactas, tratan de reparar este desarreglo, pero no son capaces, lo que causa un bloqueo en la replicación del ADN y, finalmente, apoptosis.

Este tratamiento es útil en pacientes con tumores cerebrales, por varios factores: penetra muy bien en la sangre, por ser muy soluble, y las concentraciones obtenidas en el sistema nervioso central alcanzan entre 30% a 40% de las obtenidas en el plasma. Además, Temodal tiene una biodisponibilidad de 100% por vía oral y se caracteriza por una baja variabilidad intra e inter pacientes, en cuanto a sus parámetros farmacocinéticos de Tmáx, establecido en 60 minutos. Tiene bajo perfil de toxicidad y no produce mielosupresión, como otros tratamientos.

En 1995 se realizó un estudio para evaluar el uso de Temodal en distintas líneas celulares de ratones con glioma de alto grado. En él se observó una latencia en el crecimiento del tumor en estos animales y una importante reducción de los tumores establecidos. Comparando Temodal con procarbazina, nuevamente se observó un retraso significativo del crecimiento tumoral y mayor rapidez de regresión con el primer fármaco.

Temodal en GBM recién diagnosticado
Se evaluaron pacientes con GBM histológicamente confirmado, con falla del tratamiento de radiación o quimioterapia. Los pacientes fueron asignados al azar a Temodal o procarbazina, con el objeto de evaluar el progreso y sobrevida a los seis meses. La sobrevida libre de progreso a seis meses fue significativamente más alta en el grupo tratado con Temodal, 21%, que en el grupo tratado con procarbazina, en el que alcanzó a sólo 8%.

Cualquier estudio debe incluir la evaluación del cambio en la calidad de vida con el tratamiento. Así, en un trabajo que comparó Temodal versus procarbazina, se evaluó función social, calidad de vida global, alteraciones físicas, disfunciones motoras, somnolencia y déficit comunicacional, antes y durante el tratamiento. Con Temodal hubo una mejor calidad de vida mientras no hubo progreso del tumor; con la otra droga hubo un deterioro de la calidad de vida, incluso cuando el tumor respondió al tratamiento.

En otro estudio, realizado en pacientes con tumores confirmados histológicamente, que no habían respondido a radioterapia o quimioterapia, se les administró Temodal con dosis modificada según el antecedente o no de quimioterapia previa, y se observó que el promedio de sobrevida libre de progreso fue de alrededor de 22 semanas; en estudios anteriores, el promedio de sobrevida fue de sólo 12 semanas. En otras palabras, el uso de Temodal en estos pacientes duplicó el tiempo de sobrevida sin progreso de su enfermedad.

El siguiente estudio se realizó en nuestra institución, en pacientes con glioma maligno de reciente diagnóstico, con el objeto de observar la respuesta a tratamiento. Los criterios de inclusión fueron: glioma maligno confirmado histológicamente, ausencia de terapias previas, nivel establecido y tumor susceptible de medición. Se administró 200 mg/m2 al día de Temodal, durante cinco días consecutivos, cada cuatro semanas, con reevaluación mensual mediante examen físico y resonancia nuclear magnética. Los pacientes recibieron radioterapia cada vez que terminaron sus cuatro ciclos de Temodal, o cada vez que se detectó progreso de la enfermedad durante este período.

En un total de 115 pacientes, la frecuencia de toxicidad de grado tres o superior, por Temodal, fue sólo de 3,5%; unos pocos pacientes también presentaron náuseas y constipación. O sea, es un agente muy bien tolerado.

Otro estudio interesante fue publicado recientemente por colegas suizos que estudiaron a pacientes con GBM de reciente diagnóstico histológico, sin terapia previa y buen KPS (Karnofsky performance status), con Temodal durante radioterapia. Todos los pacientes recibieron una dosis diaria de 75 mg/m2 de Temodal, durante la radioterapia, por seis semanas consecutivas y, luego de completar el esquema anterior, recibieron un ciclo al mes de Temodal, por seis meses, en dosis convencional de 200 mg/m2 al día durante cinco días consecutivos. Se trataba de evaluar sobrevida global.

En este estudio se incluyó a 64 pacientes, con edad promedio de 50 años; en su mayoría tenían buen KPS. En cuanto a cirugía anterior al tratamiento, 27 pacientes (42%) tuvieron resección completa, 22 (34%) tuvieron resección incompleta y 15 (23%) fueron sometidos a biopsia.

En cuanto a la toxicidad, ella fue principalmente inmunológica y afectó a alrededor de 5% de los pacientes estudiados. Unos pocos pacientes presentaron tres o cuatro infecciones. El resultado, en pacientes con GBM de reciente diagnóstico, fue una sobrevida de 23 meses, frente al esquema de tratamiento con radiación o radiación más PCE, que tuvo una sobrevida de 50 semanas. En otras palabras, Temodal prácticamente duplicó la media de sobrevida en pacientes con GBM de diagnóstico reciente (1).

También se ha comparado el resultado obtenido en distintos grupos de pacientes con GBM de diagnóstico reciente, con Temodal y con radiación más PCV, y el grupo con Temodal tuvo mejor resultado que los pacientes tratados en forma convencional.

En resumen, Temodal tiene una actividad significativa en los pacientes con glioma recidivante de diagnóstico reciente. Nuestro estudio demostró que más de 50% de los pacientes obtienen al menos una respuesta parcial y que el medicamento prolonga la sobrevida libre de progreso en forma significativa. Además, tiene buena tolerancia, mínima toxicidad y se asocia con una buena calidad de vida.

Nosotros estamos usando tres tipos de estrategias: combinar Temodal con un citotóxico quimioterapéutico, con agentes dirigidos contra características biológicas asociadas con el glioma maligno, y con agentes destinados a superar los mecanismos de resistencia a la quimioterapia, con lo que también se han obtenido resultados muy alentadores.

Temodal y otros agentes citotóxicos

La primera estrategia consiste en combinar Temodal con otros agentes citotóxicos, de los cuales el más utilizado es CPT-11 o irinotecan, miembro de la familia de agentes quimioterapéuticos inhibidores de la topoisomerasa 1. Esta combinación se basa en tres factores importantes:

1. cada agente tiene una actividad antitumoral propia significativa;
2. los dos agentes juntos deben atacar las células neoplásicas con mecanismos complementarios;
3. cada una de las dos drogas tiene toxicidad significativa y no deben presentar más toxicidad administradas combinadas que en forma independiente.

Para demostrar que el irinotecan tiene actividad contra glioma maligno, se realizaron varios trabajos con este fármaco. En un estudio preclínico se demostró que el tratamiento con irinotecan era eficaz. En un estudio Fase II, en pacientes con glioma recidivante tratados sólo con este agente, se demostró que los pacientes presentaron una respuesta de 15%, con enfermedad estable en casi 50%.

Otros estudios preclínicos combinaron Temodal con irinotecan y se obtuvo la potenciación del efecto antitumoral, es decir, un efecto sinérgico, con un retraso significativo del crecimiento del tumor, por lo que está en curso un estudio Fase I.

En este estudio hemos combinado CPT-11 con Temodal en la Fase I, para determinar la dosis máxima tolerada de irinotecan, cuando se administra con una dosis fija de Temodal. Los criterios de participación en este estudio son pacientes con glioma recurrente que no han fracasado con Temodal o CPT-11, divididos según que estén o no con anticonvulsivantes, pues los agentes como el fenobarbital se asocian con un aumento del metabolismo de irinotecan.

Según el plan de tratamiento, el paciente recibe una dosis estándar de Temodal de 200 mg/m2 al día por cinco días consecutivos, lo que se repite cada seis semanas. CPT-11 se administra en forma intravenosa en las semanas 1, 2, 4 y 5. Se evalúa a los pacientes cada seis semanas.

En una cohorte de pacientes, la dosis de CPT-11 aumentó progresivamente, pero la dosis de Temodal se mantuvo constante. Los pacientes tratados hasta el momento tienen una edad promedio de 56 años y la mayoría son varones, con GBM recidivante y con quimioterapia previa. No ha sido determinada la dosis máxima tolerada en ninguno de los dos grupos y el estudio está aún en desarrollo.

Con estos datos iniciales, hemos obtenido buenos resultados con dosis bajas. Como ejemplo, está el caso de un paciente de 45 años de edad, con diagnóstico de glioma de bajo grado, tratado con radioterapia, que a los cinco años presenta una recidiva, con biopsia compatible con un glioblastoma. Después de ocho dosis de CPT-11 y Temodal, el tumor desapareció y actualmente tiene una buena calidad de vida.

Otro paciente respondió con una dosis de 80 mg por m2. Era una mujer de 34 años con un astrocitoma anaplástico recidivante, tratada con radioterapia y PCV por ocho ciclos y luego con CPT-11 y Temodal. Después de dos ciclos hubo una respuesta completa.

También hay estudios que combinan Temodal con otros agentes citotóxicos, combinación que sería bien tolerada, aunque aún falta para determinar cuánto beneficio se puede obtener con ella.

Por último, otros estudios combinan Temodal con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de pacientes con glioma maligno, por ejemplo, un estudio en Fase II con Temodal y VP16 oral y otros ya descritos. Dentro de los próximos seis meses comenzaremos un estudio de este tipo.

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