Resumen

Hay varios objetivos en el tratamiento del cáncer rectal. El control de la enfermedad local y la sobrevida son los aspectos estudiados con más atención, la mayoría de las veces, pero otros temas como la preservación del esfínter, la función y la calidad de vida, son igualmente importantes. Afortunadamente, en todos los nuevos estudios nacionales estos puntos se consideran dentro de la evaluación de los resultados.

Antecedentes
Para entender por qué se utiliza la radioterapia (RT) adyuvante después de la cirugía en el cáncer rectal, se revisó un grupo de series en que se estudió la incidencia de falla local luego de cirugía convencional. En pacientes con tumores limitados a la pared intestinal, con nódulos negativos, la incidencia de falla local fue de 10% o menor, pero si el tumor era transmural o tenía nódulos positivos (B2, C), el porcentaje subió a 20-65%. Es en este grupo de pacientes, con tumores transmurales o nódulos linfáticos positivos, en el que se han realizado todos los estudios postoperatorios. Datos restrospectivos que analizan la incidencia de falla local tras RT exclusiva muestran, como muchas otras series, que la RT disminuye la recidiva local pero no mejora la sobrevida, un hecho que ya es bastante conocido. Es la adición de quimioterapia sistémica a la RT pelviana la que mejora la sobrevida, al mismo tiempo que disminuye la falla de tratamiento local.

Resumiendo 8 estudios aleatorios con terapia combinada en el postoperatorio de cirugía de cáncer rectal, se observa que la incidencia global de falla local es de cerca de 10%, y la sobrevida general a cinco años es de alrededor de 55 a 65%. O sea, el tratamiento estudiado baja la tasa de recidiva local a cerca de 10% y mejora la sobrevida en 15%, en comparación con la cirugía sola. Esos son los resultados de la terapia combinada administrada en el postoperatorio.

En el estudio intergrupal de más reciente publicación, los pacientes recibieron seis ciclos de quimioterapia postoperatoria, más RT pélvica estándar durante los ciclos 3 y 4. Todos recibieron bolos de 5FU, y la duda era si la adición de levamisole, leucovorina o leucovorina + levamisole era superior al 5FU solo. Al evaluar los resultados en términos de sobrevida libre de enfermedad a tres años, sobrevida y fracaso local, se encontró que no hubo beneficios en términos de ninguna combinación de drogas con respecto al 5FU solo, ya que los parámetros descritos eran todos iguales. Sin embargo, se encontraron diferencias en términos de toxicidad, ya que los que recibieron 5FU solo tuvieron mayor incidencia de toxicidad hematológica, mientras que los que recibieron la combinación triple tuvieron mayor incidencia de diarrea. Estos datos demuestran que muchas veces un tratamiento no es mejor que otro, pero sus efectos colaterales pueden ser menos frecuentes o más soportables, y se debe diseñar el tratamiento en términos, no de beneficio sino de riesgo menor (J Clin Oncol 1997 May;15(5):2030-9).

En un estudio intergrupal que se cerró en los Estados Unidos hace tres meses, los pacientes recibieron, también, seis ciclos de quimioterapia postoperatoria y RT pélvica en los ciclos 3 y 4, y se examinó el tópico de la infusión continua: se utilizó infusión continua con bolos antes y después de la radiación, infusión continua a lo largo de toda la radiación, con bolos de 5FU, leucovorina y levamisole en el grupo control. No hay resultados oficiales, pero en forma extraoficial se puede decir que cualquiera de estos programas es aceptable; fuera de los estudios clínicos nosotros usamos bolos de 5FU y leucovorina, y dejamos el levamisole, ya que no ha demostrado ser necesario en cáncer de colon. Hay proyectos de investigación con quimioterapia oral, pero aún están en curso.

Por lo tanto, con el tratamiento postoperatorio disminuye la recaída local y mejora la sobrevida.

Efectos adversos de la terapia postoperatoria
La incidencia de toxicidad de grado 3 o más en los estudios descritos tiene un rango que va de 25 a 50% de los pacientes sometidos a terapia postoperatoria. Desde el punto de vista de la proporción de pacientes que completan el tratamiento, en una publicación reciente se encontró que lo hicieron 75% de los pacientes; en otro estudio fueron dos tercios; y en la Clínica Mayo, sólo la mitad de los pacientes terminaron el tratamiento. O sea, la terapia funciona, pero claramente tiene efectos colaterales significativos.

Los tratamientos actuales sin duda tienen beneficios, pero hay que buscar la forma de evitar o reducir los efectos colaterales. Para esto utilizamos la terapia preoperatoria, al igual que muchos otros investigadores. Hay varios beneficios teóricos en este acercamiento y hay hechos biológicos, como disminuir la siembra al momento de la cirugía.

Cómo disminuir los efectos adversos
Se mostrarán datos que no prueban, pero sí sugieren, que podríamos convertir la operación, de una resección abdominoperineal a un abordaje con resguardo del esfínter; que en pacientes con enfermedad irresecable es posible aumentar la resecabilidad; y, finalmente, que los efectos colaterales de la terapia preoperatoria serían menores que los de la postoperatoria.

Hay varios estudios aleatorios en el tema de la RT preoperatoria, procedentes de Canadá, Escandinavia, Estados Unidos y otros países, que fueron presentados de excelente manera en el meta análisis descrito. Todos ellos usaron RT sola sin QT y, a pesar de que en muchos se observó un aumento del control local, sólo el estudio sueco tuvo una mejoría en la sobrevida. El problema con todos estos estudios de RT preoperatoria es que no usaron dosis estándar de RT de 50 Gy, con fraccionamiento convencional de 1,8 a 2 Gy/día, sino que en la mayoría de los casos usaron dosis diarias de RT mucho más altas. Además, muchos utilizaron técnicas de irradiación pobres, como dos campos en vez de campos múltiples, y, finalmente, en la mayoría de estos estudios hubo un intervalo muy corto entre el final de la RT y la cirugía. Es muy importante esperar al menos cuatro semanas tras el final de la RT antes de la intervención, para permitir que el tumor se reduzca y el paciente se recupere de los efectos colaterales. En estos estudios, el tiempo transcurrido entre la RT y la cirugía fue de cero a tres semanas.

El estudio sueco fue un estudio aleatorio positivo, del cual se destacarán los beneficios y los motivos por las cuales no ha sido adoptado en los Estados Unidos. Este es un estudio publicado en mayo del 97, que abarcó a casi 1.200 pacientes con Ca rectal clínicamente resecable, quienes recibieron el que podría llamarse un "curso de RT intensivo y corto", consistente en 700 cGy por siete días, luego una semana de descanso, y cirugía. En 91% de los casos, los pacientes recibieron técnica de múltiples campos, la que permite la exclusión de vísceras del campo de radiación, y 9% recibieron las técnicas más antiguas de RT. Los datos mostraron que hubo una disminución significativa en la recaída local, de 27%, con la cirugía, a 12% con la RT preoperatoria, y un aumento de 10% en la sobrevida (N Engl J Med 1997 Apr 3;336(14):980-7).

La pregunta es ¿por qué indicar seis semanas de RT y seis meses de QT si se pueden obtener los mismos beneficios en una semana de radiación?. El problema es la toxicidad de este abordaje y la ausencia de preservación del esfínter. En el estudio sueco no hubo diferencias en mortalidad general, entre la cirugía y la RT preoperatoria, pero la importancia de usar técnicas de RT cuidadosas quedó en evidencia por el hecho de que en el subgrupo que recibió las técnicas de radiación más antiguas hubo 15% de mortalidad, versus 3% con cirugía sola. Sin embargo, todos los otros estudios del grupo escandinavo que ha aplicado su ciclo de radiación intensivo han tenido más alta morbimortalidad, como se informó en Cancer, en 1996, analizando la incidencia de toxicidad, trombosis, fracturas, obstrucción o fístulas intestinales, todas las cuales se incrementan con los ciclos cortos de RT preoperatoria, en comparación con la cirugía sola (Cancer 1996 Sep 1;78(5):968-76).

En una publicación del British Journal of Surgery del año 96 se analizó la mortalidad de los estudios de Estocolmo, usando los ciclos cortos e intensivos de radiación, incluso en pacientes que habían recibido la técnica de RT de campos múltiples, 3-4 campos/día excluyendo intestino, y se encontró 4% de mortalidad versus 1% de la cirugía (Br J Surg 1996 Jul;83(7):964-8).
Entonces, todos los otros datos muestran un aumento de la mortalidad con estos ciclos más cortos de RT, incluso con tésnicas de RT más cuidadosas.

En el informe del estudio holandés de excisión mesorrectal total, con o sin RT preoperatoria, usando ciclo corto de RT de 500 cGy por día por cinco días, con descanso de diez días, la toxicidad neurológica fue de 10%, lo que jamás hemos visto en nuestros programas, sea debido a los ciclos cortos de RT, al tipo de operación o a la combinación; no se sabe, pero estos números son preocupantes y hay que seguirlos cuidadosamente.

Para obtener conclusiones acerca del método sueco de RT, hay que recordar, en primer lugar, que hubo otros diez estudios que no mostraron ventajas en la sobrevida y que aquél es el único que lo hizo, y que cuando se analizan todos los datos en conjunto el meta análisis es positivo, pero individualmente es el único estudio positivo. Segundo, el estándar de atención de los pacientes en los Estados Unidos es RT + QT, y no se pueden combinar adecuadamente dosis correctas de QT en tan poco tiempo de RT. Tercero, no se ha mencionado nada acerca de la preservación del esfínter, porque no es un objetivo que se busca con este tratamiento en particular. Y, finalmente, en todos los otros estudios escandinavos se ha visto un aumento en la morbimortalidad. Entonces, a pesar de que personalmente propicio la terapia preoperatoria, no recomiendo este tipo de terapia intensiva, sino el curso convencional de RT + QT.

Nuestro programa de tratamiento estándar, para pacientes que reciben terapia preoperatoria fuera de un estudio experimental, consiste en RT convencional de cinco semanas y media, dos ciclos de bolos de 5FU y leucovorina, usando una modificación del régimen de la Clínica Mayo, descanso de cuatro a seis semanas, cirugía, y la QT restante luego de la operación. Hay muchas maneras de hacer lo mismo; una alternativa es la infusión continua de 5FU, y aunque hay mucho debate acerca de si es mejor una técnica o la otra, lo más importante es escoger una y hacerla bien.

Con respecto a datos de la literatura que muestren que la terapia preoperatoria puede aumentar la preservación del esfínter, hay siete series en la literatura, con cerca de 300 pacientes que recibieron dosis convencionales de RT, con o sin QT, y que fueron sometidos a cirugía cuatro a seis semanas tras la RT. En estas series, los pacientes fueron examinados, en un box de atención, por el cirujano que realizó la operación, antes de que se iniciara la RT, y él determinaba si el paciente necesitaba o no una resección abdominoperineal; entonces el paciente recibía RT+QT preoperatoria y luego volvía a la cirugía. Los cirujanos presentes estarán de acuerdo en que el examen en el box no es lo mismo que el examen en un pabellón, donde el paciente está bajo anestesia, lo que es una crítica válida a este enfoque. La única manera de aclarar este punto es mediante un estudio aleatorio en el cual el paciente sea examinado por el cirujano, quien declare el tipo de operación que cree necesaria, y entonces asignar aleatoriamente al paciente a cirugía o tratamiento preoperatorio. En ausencia de esos datos, esto es lo mejor disponible.

La cirugía, tras la etapa preoperatoria, tuvo varios detalles importantes, y lo primero que se debe recordar es que se necesita un tiempo de reposo de cuatro semanas, a lo menos, antes de la cirugía. Se realizó una colostomía protectora a todos los pacientes, que fue revertida dos a cuatro meses tras la operación. Por ello hay que destacar la importancia de la técnica quirúrgica usada, que es lo que nuestros cirujanos llaman usar "manos de ángel".

De las siete series que examinan en etapa preoperatorio de la manera mencionada, tres usan RT preoperatoria sola y las otras cuatro, terapia combinada. Con respecto a la conservación del esfínter, la menor muestra 23%, la serie francesa 44%, y las otras lo lograron en dos tercios a tres cuartos de los pacientes. En cuanto a la incidencia de la falla local, el promedio es de alrededor de 10%, similar a lo que se ve con tratamiento postoperatorio. Lamentablemente, sólo cinco de las series dan resultados funcionales, y los franceses no proporcionan su escala, mientras que otros califican de perfecto a normal, sin una definición clara; por su parte, los romanos muestran lo opuesto: cuántos tenían una función pobre. Aun así, los datos preliminares sugieren que, en las personas que lograron la preservación del esfínter, éste tiene muy buena función, y es importante saber que los resultados funcionales van a ir mejorando durante un año después de la cirugía, por lo que no es lo mismo evaluarlos en tres meses que en doce. Después de un año ya no hay mejoría.

Hubo cierta mención de los resultados de una investigadora de Sao Paulo en Ca anal, que sugieren que en los pacientes en quienes se obtiene respuesta completa no sería necesaria la cirugía. Es interesante revisar sus datos, lo que ha realizado y algunas de las críticas que ha recibido. Ella ha tratado a 180 pacientes con dosis estándar de terapia combinada preoperatoria, con un seguimiento medio de tres años; 36 pacientes tuvieron una respuesta completa, probada por biopsia endoscópica. De esos 36, 30 no fueron sometidos a cirugía, y de ellos 28 están sin evidencia de enfermedad, números muy impresionantes. El problema es que los pacientes tenían cánceres T1, 2 ó 3, y sospecho que muchos de ellos tenían lesiones más tempranas, 1 y 2, más que T3. Ella anunció que en la actualización de sus resultados iba a separar los pacientes por etapas clínicas, pero es muy probable que en su mayoría hayan sido tumores muy pequeños que respondieron a la RT y QT.

También hay resultados sugerentes de que los efectos colaterales del tratamiento preoperatorio son menores que los del postoperatorio. Datos no aleatorios publicados en el Journal of Clinical Oncology acerca de las toxicidades agudas de nuestros programas de terapia combinada pre y postoperatoria, a pesar de que los números eran muy bajos, sugieren que la toxicidad aguda preoperatoria es significativamente menor que la postoperatoria, (30% versus 48% respectivamente). No está claro por qué ocurre esto, cuando las dosis de RT y QT son las mismas. Probablemente la respuesta está en el hecho de evitar el intestino delgado en el campo de radiación. Se muestran los campos de RT típicos en el postoperatorio, el campo PL y el campo lateral; en la técnica de la radiación en tres campos, dos tercios de ella vienen del lado, y después de la cirugía hay bastante intestino delgado introducido en los campos de RT, pero en el campo de radiación lateral el paciente está en decúbito prono. Se muestra el sacro y se puede ver un catéter en el recto en un paciente que fue sometido a una resección enteral baja, en el cual se ve el fondo del campo de radiación, apreciándose que bastante intestino delgado se queda pegado en la pelvis, lo que es un hallazgo muy común.

Se muestra un caso con el peor escenario posible, en donde el intestino cae no sólo en la pelvis, sino hasta en la cicatriz abdominoperineal. Es un paciente con una toxicidad significativa tras RT pélvica.

¿Debemos usar terapia pre o postoperatoria?
El primer estudio aleatorio que se diseñó para responder a esta pregunta fue el estudio intergrupal de 1994, que pretendió investigar terapia combinada, tanto pre como postoperatoria. Pacientes con enfermedad transmural certificada por ultrasonografia transrrectal, se asignaron aleatoriamente a terapia pre o postoperatoria. La única variable era que la cirugía estaba antes o después de la radiación. Como parte del estudio, los pacientes iban a ser examinados por el cirujano y él declararía el tipo de operación que a su juicio se necesitaría: resección abdominoperineal o con preservación de esfínter. Como la mitad de los pacientes iría de inmediato a cirugía, se podría comprobar qué tan exacto era el pronóstico del cirujano y si se mejoraba la preservación del esfínter. El estudio se presentó durante dos años a todos los grupos médicos y quirúrgicos en los Estados Unidos, y todos decían: "gran idea, pero no en mis pacientes". Sólo se reclutaron 53 pacientes en dos años y se cerró el estudio.

En otro estudio prospuctivo aleatorio se enfrentarían terapias pre y postoperatorias, con el mismo enfoque básico del estudio intergrupal, pero con la diferencia de que los pacientes recibirían seis semanas de QT antes de iniciar la RT. Este estudio se programó en el 93 para reclutar 900 pacientes, pero se reclutaron 300 y se cerró hace seis meses por falta de personal, de modo que cuando se publique va a tener muy poca capacidad de contestar la pregunta.

El estudio alemán se completará este año. En él, pacientes T3 diagnosticados por ultrasonografía reciben RT+QT pre o post operatoria. Han reclutado 800 pacientes y terminarán este año, por lo que en tres años más podría haber resultados preliminares.

Hay una cantidad de nuevos regímenes terapéuticos de QT preoperatorios, que se están integrando en los programas de RT. Investigadores del MD Anderson y también de España están usando UFT (tegafur-uracilo), que es un régimen oral. Otros investigadores están usando otras drogas, como Jefferson, que utiliza 5FU y parece que funciona mejor así; investigadores de Francia, que están usando oxalaplatino y 5FU; y grupos de Alemania que emplean gemcitabina. Esta es sólo una lista parcial de todos los agentes QT que se están integrando en los enfoques preoperatorios. Hay programas con CPT11, y otros que vienen con nuevas drogas.

La excisión total mesorrectal (TME)
Es un tema muy controvertido. Cuando se habla de cirugía, es importante diferenciar la disección corta de la TME. La primera se basa en técnicas cortas, yendo a lo largo de los planos de disección de la pelvis, y la mayoría de los cirujanos está de acuerdo en que es una buena técnica quirúrgica.

La TME agrega otro paso más a la disección corta, que es la excisión total del mesorrecto, y es aquí donde se produce la controversia, pues no hay acuerdo acerca de si esta excisión es necesaria. Se usan los mismos conceptos con los que se diseñan los campos de radiación, en lo referente a la disección corta, y los cirujanos tienen mucho cuidado de dejar márgenes negativos tras el sacro. Además, al hacer los campos de radiación se pone mucho cuidado en que queden detrás del sacro, para que esa área reciba el 100% de radiación, porque allí es donde aparecen la mayoría de los fracasos en el cáncer rectal.

Lo importante de destacar en las publicaciones acerca de la TME es que no son exclusivamente quirúrgicas. Independientemente de lo que señalen, muchas de ellas abarcan a pacientes que han recibido terapia adyuvante, por lo que es conveniente leer la "letra chica" de estos estudios. En un estudio no aleatorio de 1998, en el cual se comparan cirugías TME y no TME, con 76 pacientes en cada programa de tratamiento, la mortalidad postoperatoria fue más alta en la serie con TME, 7% contra 5%, y la tasa de fístula anastomótica fue de 16% contra 8% respectivamente (Br J Surg 1998 Apr;85(4):526-9).

Todos los pacientes operados con TME que presentaron fístula debieron someterse nuevamente a cirugía, contra 25% de los pacientes fistulosos que habían sido operados con técnicas no TME; lo anterior demuestra que, incluso en las mejores manos, la tasa de complicaciones de la TME es más alta.

En el estudio holandés acerca de la TME, ya mencionado, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a RT preoperatoria o cirugía sola con TME. Los resultados preliminares mostraron que la tasa de fístulas no fue más alta con la RT, pero sí alcanzó a 15%, en un período postoperatorio de 15 días, que es mayor de lo que se registra con la cirugía convencional (Eur J Surg 1999 May;165(5):410-20).

En la publicación del British Journal of Surgery se comenta que tras una TME los pacientes tienen una tasa de recaída de 8% y se pone en discusión el hecho de que se deba administrar terapia adyuvante. Sin embargo, revisando cuidadosamente las tablas, los datos sugieren algo diferente. La tasa de 8% es la tasa general en todas las series, pero si se analizan sólo los pacientes con nodos (+), que de hecho son la mayoría de los que reciben terapias adyuvantes, la tasa de recaída alcanza a casi 23%. Por eso es muy importante analizar cuidadosamente estas publicaciones y revisar no sólo las conclusiones y discusiones, sino también los materiales y métodos.

En resumen, esta controversia ha dejado en claro la importancia de la cirugía en el manejo del cáncer rectal, es decir, ha permitido reafirmar que es decisiva una buena cirugía. Sin embargo, hay que contemplar todos los factores y todos los riesgos, no sólo el control local y la sobrevida, sino que también la calidad de vida, dada por la preservación de la anatomía y de la función esfinteriana. Esto parece casi filosófico, pero los avances en el cáncer gastrointestinal han enseñado que no se debe llevar un tratamiento a sus extremos, como por ejemplo altas dosis de QT o de RT, o cirugía extensa, ya que con ello se gana muy poco en términos de beneficios y se pierde mucho por los efectos colaterales.

Los mejores resultados se han logrado uniendo todos los tipos de terapia, para reducir las toxicidades relativas de cada una. Hay pacientes que se han sobretratado con RT, como se presenta en dos series retrospectivas que sugieren que ciertos pacientes con cáncer rectal T3N0 pueden no necesitar RT postoperatoria. Sería muy bueno no tener que tratar estos pacientes, por lo que hemos aconsejado al Colegio Americano de Cirujanos que haga un estudio aleatorio con pacientes asignados a RT (+) o (-). Hasta el momento la RT es el estándar, pero espero que cambie.

En resumen, hay datos que sugieren que la RT postoperatoria reduce la recaída local, aunque no mejora la sobrevida. Sin embargo, el hecho de bajar la recaída es en sí mismo un punto muy importante. La adición de QT a la RT postoperatoria reduce más aún la recaída local, pero lo importante es que mejora la sobrevida.

Lamentablemente, el tratamiento postoperatorio se asocia con gran toxicidad aguda, y hay datos que de nuevo sugieren, pero no prueban, que la terapia preoperatoria puede aumentar la preservación del esfínter y puede tener menores efectos colaterales. Sólo con la publicación posterior de estudios aleatorios se va a corroborar esto y, aunque en los Estados Unidos los dos estudios de este tipo fracasaron por falta de pacientes y personal, la eventual publicación del estudio alemán en un par de años más podría proporcionar alguna respuesta.

Actualmente cualquiera de los dos abordajes es válido y en nuestra institución toda persona con un tumor T3 recibe terapia preoperatoria, lo que es un acercamiento institucional, pero, ciertamente, otros pueden ser aceptables.

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