Resumen

En esta conferencia se revisarán los regímenes de quimioterapia (QT) en el cáncer pulmonar de células no pequeñas. Es interesante ver cómo la discusión se ha ido desarrollando, desde las etapas menos graves del cáncer pulmonar, hasta llegar ahora a la más difícil, la etapa IV. Al hablar de QT en la etapa IV es preciso enfocar distintos aspectos de los resultados, analizando no sólo los objetivos biológicos, sino también los clínicos, observando cuánto ayuda esta terapia a los pacientes en etapa IV, avanzados, como desgraciadamente llega la mayoría de ellos.

Objetivos de la terapia en el cáncer
El principal objetivo de la mayoría de los estudios es analizar el efecto de la terapia sobre la sobrevida, y esto se ha vuelto cada vez más difícil de cumplir. También están los criterios de resistencia, que curiosamente han aparecido en esta época de la medicina basada en la evidencia, aunque ellos no están necesariamente basados en evidencia, resultaría más caro. De hecho, la resistencia a tratamiento no debería ser el objetivo primario en la mayoría de los estudios.

La calidad de vida es otro aspecto muy importante. Es necesario entender la diferencia entre calidad de vida y beneficio clínico, y se debe llegar a un acuerdo con respecto a qué término se va a usar para denominar lo que más se hace en la fase IV, que es la paliación, ya que no es calidad de vida ni beneficio clínico. A menudo se dice que la paliación no es sinónimo de mejoría en la sobrevida, pero hay un enlace entre los términos de calidad y cantidad de vida, ya que ambos están relacionados con el cáncer.

Como el principal objetivo de los estudios es la sobrevida, el análisis de la calidad de vida suele quedar en segundo plano. Con respecto a aquélla, no hay que olvidar que la mayoría de los enfermos con cáncer avanzado, en etapas III y IV, son muy sintomáticos, y el deber del médico es aliviar esos síntomas. La relación entre ambos conceptos también se aprecia en el hecho de que la calidad de vida en el momento de la presentación influye fuertemente en la sobrevida posterior.

Efecto de la QT en la sobrevida de pacientes con cáncer
Con respecto a si la QT aumenta la sobrevida en el cáncer pulmonar de células no pequeñas, varios estudios que comparan cuidados de apoyo y quimioterapia, realizados en los años 90, y un meta análisis han dado una respuesta positiva, demostrando un incremento modesto, pero real. Con respecto al papel de las nuevas drogas en la QT, es interesante notar que después de muchos años con las mismas terapias, de un momento a otro aparecieron muchas drogas nuevas, las que ya resultan familiares para la mayoría de los oncólogos, a pesar de que están disponibles sólo desde hace tres a cuatro años.

La gemcitabina, como antimetabolito, quizás es más cercana o familiar al 5FU.

La vinorelbina (Navelbine®) es uno de los alcaloides de la Vinca más recientemente desarrollados. Este fármaco es muy interesante porque tiene un peso molecular muy similar a las otras drogas de este grupo, pero su dosis molar es equivalente, aproximadamente, a diez veces la de la vindesina, por lo que su importancia no estaría dada por la molécula, sino porque en cuanto a dosis tiene un orden de magnitud mayor. El mecanismo de acción es el mismo y es, lejos, el menos tóxico de los agentes, ya que en una dosis molar equivalente a la de los clásicos alcaloides de la Vinca, como vincristina, vindesina y vinblastina, no tendría toxicidad alguna.

Por otra parte están los dos taxanos (paclitaxel y docetaxel), cuyos efectos sobre la tubulina son opuestos, ya que inducen la polimerización de los microtúbulos, al contrario de los alcaloides de la Vinca, que producen una inhibición de éstos. Con respecto a los inhibidores de topoisomerasa-1, se hablará más de ellos al analizar el cáncer de células pequeñas.
Tomando en cuenta que los metaanálisis han demostrado que la única droga eficaz es el cisplatino, ha habido gran interés en combinar los nuevos agentes con él. Es curioso que, tomando en cuenta que el carboplatino también está disponible, no haya buenos diseños para mostrar su eficacia en el cáncer de células no pequeñas.

Sólo existe un estudio amplio que muestra la eficacia del carboplatino, pero el problema es que no se puede evaluar bien su efecto en la sobrevida, porque el tratamiento incluyó cisplatino, que se sabe eficaz (J Clin Oncol 1999 Jan;17(1):409-22). Tal vez sea una buena droga, pero la demostración no está clara; hay equipos que unen el entusiasmo de los platinos al carbaplatino y lo tratan de asociar a otras drogas, lo que podría deberse a que sería una droga más fácil de usar.

Es importante averiguar cuál es el impacto de asociar drogas a los platinos. Es conocido el popular régimen cisplatino-etopósido, pero no está demostrado que el etopósido mejore la acción del cisplatino. El estudio inicial más interesante, que suma vinorelbina al cisplatino, demostró que adicionando cisplatino a la terapia con vinorelbina se mejoraba el efecto de ésta. Pero ya se sabe que el cisplatino mejora la sobrevida y lo que se desea saber es qué ocurre si se adiciona vinorelbina, en comparación con cisplatino solo. En un estudio de tipo IV se demostró que la asociación es beneficiosa, y éste ha sido el primer agente en el que se ha demostrado, formal y claramente, una mejoría.

El mismo diseño se intentó para la gemcitabina, en un estudio realizado en Indiana, y también se encontró una mejoría significativa, aunque pequeña, en la sobrevida (J Clin Oncol 2000 Jan;18(1):122-30).

Sin embargo, hubo una sorpresa en el estudio alemán, en el cual se adicionó paclitaxel al cisplatino y no se pudo demostrar una mejoría en la sobrevida. La tasa de respuesta fue más alta, pero no lo suficiente, a pesar de que la dosis y forma de administración del paclitaxel fueron las que se consideran más apropiadas según los conceptos modernos.

Existiendo tantas combinaciones disponibles, es importante determinar las mejores, y éstas son las con gemcitabina y vinorelbina, como lo demuestran tres grandes estudios aleatorios y bien conducidos que son bastante ilustrativos. El primero fue presentado hace algo más de un año, y comparó una combinación muy popular en Europa y Canadá, que es cisplatino + vinorelbina (CV), con otra más popular en los Estados Unidos, que es carboplatino + paclitaxel. El diseño del estudio fue hecho de tal manera que demostrara que se produce una mejoría de cuatro meses en la sobrevida con carboplatino y paclitaxel (CP). Hay que recalcar que no es muy frecuente que se anuncie el diseño del estudio para ver si alcanza o no los resultados que se propone. Además era un estudio muy ambicioso, ya que no sólo observaba lo referente a sobrevida, respuesta a terapia y toxicidad, sino que además hacía un análisis prospectivo de la sobrevida y del costo.

Los resultados, en términos de sobrevida, fueron idénticos en todos los plazos estudiados, por lo que se puede decir que no se logró el objetivo de probar una mejoría de cuatro meses. Por otra parte, la toxicidad de grado 3 o mayor (náuseas o vómitos de grado 3 o más) se observó en 19% de los pacientes con la combinación CV, contra 8% de la combinación CP, de modo que hay una diferencia importante, de 11%. Sin embargo, la neurotoxicidad periférica -que si es grado 3 o más afectaría al paciente de por vida- fue mayor por más o menos el mismo margen en la combinación CP. No se mencionó la alopecía, pero los colegas europeos preguntaron por ella en la presentación efectuada ante la Asociación Americana de Oncología Clínica, y los autores respondieron que apareció en 25% de los pacientes con CV y en 100% de los pacientes con CP.

No se ha llegado a acuerdo sobre qué toxicidad es más inocua, ya que ninguna de ellas amenaza realmente la vida de los pacientes, pero al pensar en la mielosupresión la pregunta permanece, y sería importante estudiar la calidad de vida para que los pacientes den la respuesta. Para esto ellos usaron el bien conocido instrumento "fact-L", que usa (+) y (-), e hicieron un análisis prospectivo, obteniendo idéntico resultado con ambos esquemas. Siempre los oncólogos y las enfermeras oncológicas han tenido la idea de que el carboplatino es una droga más fácil de usar para el paciente; pero al parecer es una droga más fácil para el cuerpo médico, ya que no se han objetivado diferencias, al menos en este análisis.

Análisis de costos
También se ha hecho el análisis económico, que fue presentado este año 2000 y que demostró que la asociación carboplatino + paclitaxel es bastante más cara que la otra combinación, no sólo en términos de adquisición de la droga, sino también por concepto de hospitalización y otros costos asociados. Sin embargo, la mejor manera de evaluar este aspecto es mediante el análisis del impacto local, ya que la relación costo/beneficio es diferente para cada país, porque las drogas tienen distintos precios, al igual que la hospitalización y el tratamiento de los efectos adversos.

El análisis norteamericano puede no tener aplicación en Chile, donde hay disponibilidad de taxanos genéricos, lo que no ocurre en los Estados Unidos. Si aparecieran dos nuevos pacientes elegibles para este régimen cada semana, el costo adicional sería de 1,6 millones de dólares, y a pesar de eso quizás no habría aumento de la sobrevida ni de la calidad de vida. También se calculó que si, en los Estados Unidos, todos los pacientes que reciben QT se cambiaran a la combinación más cara, el costo adicional alcanzaría a 1.300 millones de dólares al año, nuevamente sin beneficios demostrados. Aunque este análisis no ha cambiado el comportamiento, es muy interesante tenerlo en cuenta.

En otro estudio, presentado en la reunión del ECO hace casi exactamente un año, se compara paclitaxel + cisplatino, versus paclitaxel + carboplatino en pacientes vírgenes a tratamiento. Los resultados mostraron una diferencia pequeña, pero significativa a favor del grupo con cisplatino sobre el grupo con carboplatino. Es cierto que son sólo resultados preliminares y que se ha publicado sólo un abstract, pero, consultado el autor hace un mes, declaró que no había ninguna razón para creer que el estudio fuera a mostrar diferencias un año después. Esto demostraría que hay diferencias según el tipo de platino que se use y este estudio podría ser importante.

Finalmente, está el estudio del grupo cooperativo del este, que es un estudio muy grande, con trescientos pacientes en cada grupo. En él se probaron cuatro regímenes terapéuticos distintos y se hizo un estudio aleatorio, en el cual se incluyó el docetaxel, con cisplatino en unos y carboplatino en otros. Aparentemente, estaban comparando todo con respecto a carboplatino más paclitaxel, y se obtuvieron resultados similares para todos los regímenes. Lo interesante fue que los autores extrajeron conclusiones positivas frente a cada uno de los regímenes, basados en efectos deseados secundaria o terciariamente.

Descifrar por completo el estudio es muy difícil y no tiene mucho sentido, ya que los regímenes eran muy similares entre sí. La sobrevida media en general fue decepcionante, ya que llegó sólo a 8 meses, y por ello resulta difícil extraer conclusiones ventajosas, ya que este resultado es similar al de otros regímenes probados con anterioridad. De todas maneras, a los grupos cooperativos no les interesaba comparar estas drogas nuevas con esquemas más antiguos, habiéndolo hecho ya una vez en el pasado; aun así, seguramente los resultados que obtuvieron no fueron los que esperaban. En ese estudio se comparó el cisplatino y el carboplatino, ambos con taxanos, y no se observó ninguna diferencia, por lo que se señaló que eran equivalentes. En realidad, los estudios no estaban diseñados para mostrar equivalencia, sino que, simplemente, la diferencia fue demasiado pequeña para ser significativa.

Lo más interesante son las similitudes entre ambos regímenes, más que las diferencias. Hace cinco años no hubiésemos imaginado tener cuatro regímenes distintos con resultados tan parecidos. ¿Por qué agentes tan distintos como un antimetabolito, la gemcitabina, y otros muy distintos, como los taxanos, solos o en combinación, dan resultados tan parecidos? ¿Acaso hay actividad sobre una sola población celular, y los resultados obtenidos son consecuencia de que las drogas sólo la atacan a ella? ¿No es acaso insuficiente esta muerte celular?

Por otra parte, se ve que hay de hecho un beneficio en cuanto a sobrevida de pacientes, pero no es marcado. Esto se puede asimilar a lo que ocurre con la TBC, donde el tratamiento disponible puede matar cada tipo de bacilo tuberculoso que aparece; si sólo se pudiera matar 90% de ellos, habría una mejoría, pero no una cura, y aun así se observarían diferencias en la sobrevida. En este caso es lo mismo: eliminamos un tipo de células en los pacientes con etapa IV de cáncer pulmonar y vemos un beneficio en su sobrevida, pero no es marcado, y probablemente es muy similar para cada una de estas combinaciones. Quizás el hecho de que todos los agentes actúen sobre la replicación del DNA hace que, por un asunto de cinética celular, estén condenados a tener los mismos resultados; quizás se necesita un nuevo mecanismo de acción, ya que la población celular es muy heterogénea en la etapa IV. Aún no se sabe la respuesta a estas interrogantes.

Con respecto al uso de tres o más drogas, hay un estudio italiano publicado recientemente en el cual se usa cisplatino + gemcitabina + vinorelbina, y se compara con cisplatino + vinorelbina y con cisplatino + gemcitabina. Aparentemente, la combinación de tres drogas fue mejor, y es el primer estudio que demuestra esto, lo que fue más importante que los distintos regímenes que utilizaron. Lamentablemente, el estudio se detuvo muy pronto, con sólo 60 pacientes en un grupo, número insuficiente para obtener diferencias. Dijeron que lo habían suspendido basados en un análisis multivariable, lo que parece un motivo rarísimo para detener un estudio, y en este análisis se usaron las variables edad e histología, dos factores que no han demostrado ser significativos en el cáncer pulmonar de células no pequeñas. Con esta detención temprana, muy cuestionable, sumada al hecho de que el control de nabolvina y cisplatino no fue realizado de la misma forma que en estudios aleatorios mayores, y con más toxicidad que en ellos, no puede valorarse más que como un estudio aleatorio de fase 2, que es muy interesante, pero no prueba el concepto de que tres drogas es mejor que dos, pues deja abiertas demasiadas interrogantes. Quizá tengan razón, y ojalá sea así, pero con este estudio no lo prueban (J Clin Oncol 1999 May;17(5):1526-34).

La QT, como tratamiento de primera línea, logra una sobrevida modesta. Aunque los estudios anuncien que aumenta la sobrevida de 50% a 90% y los números parezcan enormes, si se observa el número de meses que realmente significa, es mucho menos de lo que quisiéramos alcanzar. Pero sabemos que tiene un papel como tratamiento de primera línea, y que hay beneficios paliativos, los que se mostrarán con otras series.

QT de segunda línea
Con respecto a los pacientes que ya han recibido QT y que han mejorado, pero que presentan recaída, hay un estudio que analiza esto en forma relativamente cuidadosa. En él se administra docitaxel a pacientes que habían recibido previamente QT con agentes platinados, generalmente cisplatino, aunque ocasionalmente carboplatino. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a docitaxel o cuidados de apoyo. Nosotros tomamos parte en este estudio en los Estados Unidos, pero hubo muy pocos centros americanos, porque mucha gente siente que no se pueden hacer estudios de cuidados de apoyo en Estados Unidos.

Al comienzo del estudio, cerca de 20% de los pacientes de cada grupo del estudio estaban usando opiáceos y, durante el período del estudio, cerca 13% de los pacientes con taxanos (que ya tomaban opiáceos) debieron recibir dosis adicionales de opiáceos, en comparación con cerca de 50% de los pacientes en cuidados de apoyo. Alrededor de 5% de los pacientes que recibían docitaxel necesitaron iniciar tratamiento con opiáceos, en contra de un tercio de los pacientes con cuidados de apoyo.

Con respecto a las pruebas funcionales, hubo diferencias significativas, al igual que en la medicina del dolor, a favor de la QT. Se lograron también otros objetivos, pero estos dos son los más importantes. Entonces, la QT en primera línea tiene modestos beneficios sobre la sobrevida y efectos paliativos, y en la segunda línea, al menos con docitaxel, se registró mejor sobrevida que los cuidados de apoyo, y mejoría de la paliación. Por tanto, hay un papel muy importante para esta QT relativamente fácil, que tarda 30 minutos.

Tratamiento con agentes no platinados ¿es posible?
El cisplatino produce una mejoría de la sobrevida, pero es una droga difícil de recibir por los pacientes. El carboplatino puede ser una droga más fácil de administrar, pero no tanto más fácil, y produce más mielosupresión. Aunque se sabe cuál es el beneficio de las drogas platinadas, aquél está limitado sólo a esos 8 a 10 meses de sobrevida media. Para mejorar esto, hay que investigar combinaciones diferentes.

Sin embargo, en este enfoque hay beneficios y riesgos. El beneficio es la posible mejoría en la sobrevida, al salir de las drogas platinadas, aunque, por lo que se sabe de estas drogas hasta ahora, si hay beneficio parece que es muy pequeño. Podría haber una disminución en la sobrevida de los pacientes de etapa IV, pero, si la hay, sobre la base de los datos de agentes únicos, va a ser de sólo seis semanas menos; o sea, esta disminución también será pequeña. Dentro de la toxicidad es posible que haya menos emesis y es probable que haya menos alopecía con varios de los regímenes, pero esto va a depender de los agentes. Puede haber más mielosupresión, ya que el cisplatino es poco mielosupresor, y puede haber más neuropatía, porque varias de estas drogas son neurotóxicas. El efecto en la calidad de vida puede ser favorable, pero si el índice terapéutico es bajo, puede ser negativo. Por lo tanto, éste es aún un gran desafío.

Muchos regímenes se han estudiado, y muchos de ellos son muy interesantes, como la combinación ya mencionada de gemcitabina, vinorelbina y mitomicina, y paclitaxel administrado semanalmente, con vinorelbina semanal. Un estudio en el Memorial está experimentando con docitaxel y vinorelbina, y ha tenido beneficios de sobrevida en un estudio de fase 2, a pesar de que es un régimen bastante tóxico.

En nuestro régimen con tres drogas, hemos investigado en una población de más edad, con un promedio de edad de 69 años, lo que se parece más a la edad real de la población afectada (diez años mayor). Se observó una tasa de respuesta importante, cerca de 40%, una sobrevida promedio cercana a la mayoría de las combinaciones platinadas, con una sobrevida similar a 1 año, y relativamente baja toxicidad. Pero también es un estudio unicéntrico de fase 2.

Se puede concluir, acerca de los regímenes sin platino, que tienen potencial para mejorar varios aspectos del cuidado de los pacientes, pero al diseñar estos estudios hay que tener en cuenta los mecanismos de acción complementarios, los perfiles de toxicidad de cada medicamento, la forma de administración, de manera que todo sea más práctico y fácil para el paciente, además de considerar otras características preclínicas de las drogas, para poder obtener regímenes interesantes.

Los resultados actuales están apoyados por este enfoque. En un estudio griego aleatorio de fase 2, docitaxel + gemcitabina tuvieron resultados similares a docitaxel + cisplatino. Es cierto que sería preferible tener resultados mejores y no resultados equivalentes, pero, al menos, tienen apoyo.

Es necesario crear regímenes activos, seguros y convenientes, y sería interesante ver cómo funcionan los nuevos agentes no citotóxicos, porque esos regímenes también deben tener efectos adversos. Por otra parte, ya se ha mencionado que en los Estados Unidos no estamos estudiando la población que en verdad tiene cáncer de pulmón, sino una población mucho menor, ya que sólo 39% de los pacientes incluidos en estudios aleatorios tienen más de 65 años de edad, de modo que se sacan conclusiones en los pacientes más jóvenes y se extrapolan al grupo de pacientes más ancianos.

Para obviar esto, el grupo italiano estudió pacientes de más de 70 años, en un estudio con cuidados de apoyo, contra un agente solo, la vinorelbina, y encontró un benficio pequeño, pero significativo, en la sobrevida, en un grupo de edad que la mayoría no trata, y además encontró beneficios paliativos, en lo referente a la calidad de vida. Fue un estudio con un enfoque interesante.

Con los pacientes portadores de enfermedad avanzada, hay intentos de avance en varias direcciones, pero el principal objetivo ya no es la cura, porque no es alcanzable en un futuro cercano, sino la paliación y la mejoría de la sobrevida. Ya se mostraron datos que favorecen mejorías en la sobrevida por sobre la calidad de vida, pero los dos son objetivos que alcanzar. Se ha planteado la posibilidad de alcanzar estos objetivos con QT activa, que tiene menores efectos colaterales. En encuestas sobre la QT aplicada a los pacientes, una de las mayores inquietudes es la cantidad de tiempo pasado en el centro de atención; desde este punto de vista, quizás los regímenes que no contengan platino sean más tolerables, y quizás se podrían usar agentes seriales, igual que en cáncer de mama, en que, si se parte con taxanos más adriamicina, se llega adonde mismo se llega con un agente después del otro. Quizás en nuestros pacientes de etapa IV podamos llegar al mismo punto.

Hay un intento de contestar esta pregunta mediante un interesante diseño que ya se está completando, en el que los pacientes se asignaron aleatoriamente al régimen popular en los Estados Unidos, carboplatino + paclitaxel, contra paclitaxel solo. El concepto final es que los pacientes van a recibir, de todas maneras, QT, al último. Este no ha sido un diseño atractivo para los oncólogos, porque ellos sienten que menos carboplatino significa detrimento, pero la verdad es que no hay evidencias de ello; quizás están desconociendo los efectos de la QT de segunda línea que se mencionó.

Este es un estudio muy importante, pero va a transcurrir muy lentamente. La aproximación es interesante; probablemente, la contribución del carboplatino es pequeña, quizás menor que la del cisplatino, pero hay alguna, por lo que esperamos que haya una mejoría de una a cinco semanas, cuando se usen en combinación. El docitaxel puede tener mayor actividad que el paclitaxel, al menos así lo dicen algunos laboratorios. Esto puede no ser cierto clínicamente, pero hay muchos que sienten que sí puede serlo en cáncer de mama, y quizás en cáncer de pulmón, pero si es superior en la clínica, la diferencia es pequeña, quizás en un rango de una a cinco semanas. Hay una posibilidad de que sea superior. El docitaxel puede ser administrado como agente único en 30 a 45 minutos, por lo tanto es un agente fácil de usar en una modalidad ambulatoria, en este caso cada tres semanas, y así los pacientes pueden recibir varios agentes; pero lo interesante es que se puede indentificar a los pacientes más sensibles y a los que van a responder en más tiempo. Entonces, si quizás la quimioterapia inicial con agente único puede dar una sobrevida similar, cuando se asigna aleatoriamente en contra de la combinación, el resultado puede lograrse con menos toxicidad y con mejor calidad de vida y menor costo.

Nuestro diseño es similar, con la diferencia de que vamos a usar docitaxel como agente único. Los objetivos esperados son la mejoría de la sobrevida y de la calidad de vida, medida con el instrumento del LCSS, que está diseñado para medir calidad de vida en estudios clínicos. Es más corto que otros, tiene versiones disponibles para todas las Américas, lo que permite comparar resultados, y demora sólo tres a cinco minutos. Debe ser realizado de manera seriada; es necesario efectuar cada tres semanas un análisis de la calidad de vida para capturar los datos apropiados. Eso es para averiguar el enfoque que se utilizará en los pacientes de etapa IV.

Los objetivos de los estudios sobre nuevas terapias deben ser los resultados tradicionales en cada una de las situaciones, etapas tempranas, medias o tardías, en términos de sobrevida y calidad de vida. El ideal sería lograr mayor actividad con los regímenes de modalidad combinada, aunque habría que resignarse a tener mayor toxicidad y a correr más riesgos, porque el objetivo último es mejorar la sobrevida. Por supuesto que se debe ser cuidadoso, especialmente al moverse a las etapas I y II, porque muchos de estos pacientes pueden ser curados por los cirujanos inmediatamente.

Conclusiones

• Se debe seleccionar el mejor régimen para combinarlo con los agentes nuevos, y a medida que surgen más estudios con agentes que afectan receptores de IGF, angiogénesis, etc., se producen nuevos objetivos en la investigación de nuevas drogas. De hecho, uno de los problemas con la terapia génica en el cáncer de pulmón es que no se ha determinado cuál debería ser el objetivo, y quizás no se sabe, en la mayoría de las enfermedades malignas. Se pueden obtener efectos locales, pero no sistémicos, que son los más importantes. De modo que hay que seguir adelante para llegar a usar estos regímenes en todas las etapas del cáncer del pulmón, seguramente con menor agresividad en la enfermedad avanzada, pero con los mismos objetivos finales, en términos de mejor sobrevida, menor toxicidad y mejor calidad de vida.
• Actualmente, en la enfermedad avanzada, los regímenes de combinación dan sobrevidas medias del orden de 8 a 10 meses; el dato de 12 meses, publicado por un colega hace unos años, no es real. Se pueden plantear objetivos finales de un año u otros, pero ello dependerá de los factores pronósticos pretratamiento.
• No se puede decir que regímenes con tres drogas sean mejores que con dos. Hay que evaluar el efecto de las drogas usadas como agente único, de manera seriada, y regímenes sin platino, para ver cuál es su verdadero papel.
• Es importante tomar en cuenta que se han obtenido algunos efectos en QT de segunda línea, en los pacientes apropiados.
• También es importante mantener la tendencia a hacer más estudios de modalidad combinada, en etapas más tempranas. Por otra parte, una de las utilidades de hacer estudios en etapas avanzadas es clarificar cuáles de los regímenes son mejor tolerados y sería más interesante ver qué sucede con la variedad de acercamientos no tóxicos.

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