Resumen

Al analizar los datos que se presentarán en esta charla, podría quedar la impresión de que la cirugía y la radioquimioterapia (RQT) lo hacen igual de bien, o más propiamente, igual de mal.
Hay varias maneras de aproximarse al cáncer (Ca) de esófago. La primera es como terapia primaria, con RQT sola o cirugía sola; la otra es como terapia adyuvante, en la que antes o después de la operación se usa QT, RT o una modalidad combinada. Se presentarán todos estos tipos, pero enfocando especialmente la modalidad no operatoria combinada y sus resultados, así como los de estudios aleatorios en la modalidad de terapia preoperatoria.

En cuanto a la RT sola, sin QT, en la literatura se encuentran publicadas varias series. En una serie escocesa de 444 pacientes con Ca escamoso se describe una sobrevida total de 9%, mientras que en otro estudio la sobrevida a tres años es de 0%. En general, los estudios disponibles muestran sobrevidas de 0 a 10%.

Dados los pésimos resultados de la RT sola, hay buenas razones para combinarla con la QT. Muchas de las drogas utilizadas en ésta, como el platino, la mitomicina y el taxol, son sensibilizadores a la radiación y logran que la RT funcione mejor. Además, dado que más de 90% de los pacientes con Ca de esófago muere por enfermedad metastática, es muy útil su condición de terapia sistémica, a diferencia de la RT y la cirugía, que son terapias locales. Por tanto, hay buenas razones para combinar ambos tipos de terapia.

Beneficios de la terapia combinada
Puesto que ya se conocen los beneficios paliativos de la cirugía, es interesante saber qué ocurre con el restante 80% de pacientes que no logran la cura.

La terapia de RQT combinada tiene muy buena capacidad paliativa, como se desprende de datos del año 93 que muestran a 102 pacientes con Ca esofágico tratados con RQT, y se encontró que casi 90% de los pacientes tienen beneficios en términos de mejoría. Sin embargo, es necesario considerar el tiempo requerido para que esta mejoría se produzca: después de dos semanas de tratamiento, 45% de los pacientes mejoraron y tras seis semanas de tratamiento, 83% mejoraron. Por tanto, la RQT tiene muy buena paliación, pero es preciso recordar que deben transcurrir dos a seis semanas para ver esos efectos paliativos, de modo que si un paciente necesita los beneficios en un par de días, la RQT no es la alternativa más apropiada, y hay que recurrir a la cirugía, al stent o al láser. Si se necesita una paliación a largo plazo, por cierto que la RQT es una opción tan buena como cualquier otra.

Hay seis estudios aleatorios de RT versus RQT como tratamiento primario. Cinco de ellos, realizados en el Brasil, Sudáfrica y Escandinavia, están mal diseñados en términos de cómo se administra la RQT. El sexto, que sí tiene un buen diseño, fue publicado por Herskovic en el N Eng J Med en 1992; en él se estudiaron pacientes seleccionados para una terapia no operativa, por lo que es posible que algunos hayan sido T1 y T2, pero la mayoría eran tumores T3 y T4. Fueron asignados en forma aleatoria a dos grupos de alrededor de 60 pacientes cada uno, uno de ellos con RQT -que en ese tiempo consistía en cuatro ciclos de 5-fluouracilo y cisplatino más RT de 50 Gy- y el otro con RT, con 64 Gy y sin QT. Lamentablemente, este estudio también tiene un defecto, y es que las dosis de RT eran distintas para ambos grupos. Los resultados fueron actualizados en los años 97 y 99, y al comparar la sobrevida promedio se ve que es mejor en el grupo con RQT, en el que alcanza a los 14 meses, mientras que en el otro sólo llega a 9 meses. Las sobrevidas promedio al año fueron de 27% en RQT contra 0% del grupo con RT sola, y la sobrevida a ocho años fue de 22%. Además, se observó el mismo fenómeno que ocurrió con la cirugía: alrededor de 20% de sobrevida a cinco años. Este fue un estudio positivo, que demostró que alrededor de 20 a 25% de los pacientes se curan con sólo RQT, sin cirugía.

Problemas de la terapia combinada
Con respecto a la toxicidad aguda, siempre que se combinan RT y QT los efectos colaterales son mayores. En el estudio descrito, al menos 30% de los pacientes con terapia combinada experimentaron toxicidad grado III o mayor, mientras que esto ocurrió en sólo 12% de los pacientes sometidos a RT. Sólo 2% de los pacientes tuvieron una muerte secundaria al tratamiento.

Otro problema con la RQT son las tasas de fracaso local. Con RT sola se observa 65% de pacientes con fracaso local o persistencia local de la lesión; con RQT se ve casi 50%; por lo tanto, el problema es que, si bien se cura cerca de 25% de los pacientes, la mitad presenta fracaso local del tratamiento. Se ha tratado de disminuir este fracaso local con mayores dosis de RT o mediante la cirugía.

La primera aproximación es la terapia de radiación intraluminal, para la cual se utiliza una fuente radiactiva dentro del esófago tras completar el tratamiento de RQT. Se pueden usar dosis altas o bajas, pero el gran problema es que la radiación tiene un alcance de penetración de un centímetro desde la fuente, de manera que si el tumor tiene tres o cuatro centímetros de grosor, va a recibir una subdosis de RT. Es muy eficaz en cuanto a paliación, pero la pregunta es sobre la mejoría de los resultados de la RQT. En un estudio publicado en Cancer el año 1999, 49 pacientes, la mayoría con Ca de células escamosas, recibieron RQT en el régimen descrito con anterioridad, seguido por un descanso de dos semanas y luego otro período de RT con este implante. Los resultados muestran que esta terapia no es mejor que la RQT sola, ya que la sobrevida a tres años fue 39%, la sobrevida promedio fue de 11 meses, hubo fracaso local en 63% de los casos y la tasa de mortalidad fue de 10%. Más aún, la tasa de aparición de fístulas estuvo entre 12 y 18%, según cómo se calculen los valores. Este estudio fue hecho por personas especializadas en terapia con implantes, así que seguramente es el mejor rendimiento posible. Según estos resultados, el implante radioactivo no parece recomendable.

La otra posibilidad es aumentar las dosis externas de RT. En un estudio realizado algunos años atrás, en 45 pacientes con Ca de células escamosas, se intensificó el tratamiento para responder a la pregunta: ¿es mejor más?. Para ello se aplicaron tres ciclos de QT con 5-fluoruracilo y cisplatino, seguidos por dos ciclos adicionales con radiación en dosis de 5.000 a 6.480 cGy, lo que significó un incremento de 20%, tanto de las dosis de QT como de las de RT. Los resultados fueron publicados el año 1999 en el Journal of Clinical Oncology; la tasa de mortalidad debida al tratamiento fue de 9%, la tasa de fracaso local aún fue de 40%, y la sobrevida a cinco años fue igualmente de 20%, aunque, por otra parte, los pacientes fueron capaces de tolerar mayores dosis de RT.

En vista de estos resultados, se proyectó un nuevo estudio para evaluar si dosis más altas de RT eran capaces de mejorar estas cifras. Dicho estudio, llamado "estudio intergrupos 0123”, fue publicado por la ASCO (American Society of Clinical Oncology) en Mayo, en forma de abstract, y está en preparación para su publicación in extenso. Se efectuó en pacientes seleccionados para tratamiento no operatorio (podían ser pacientes tanto operables como no operables, pero en su mayoría eran no operable), los que fueron asignados aleatoriamente a RQT estándar, que consiste en cuatro ciclos de 5-fluoruracilo y cisplatino y RT de 5.040 cGy, versus la misma QT asocida a dosis más altas de RT (6.480 cGy), con el objeto de ver si la tasa de éxito mejoraba con dosis mayores de RT.

La respuesta fue negativa, como se advierte al analizar las curvas de sobrevida. Incluso se vio que los pacientes que recibieron más radiación tuvieron tasas ligeramente más bajas de sobrevida, y que la sobrevida a dos años no fue mejor. Lo bueno del estudio fue que se lograron reproducir los resultados de la RQT estándar, de 38%.

El problema en este estudio fue la alta tasa de mortalidad debida a tratamiento en el grupo con altas dosis, en el que hubo 11 muertes debidas a tratamiento, versus sólo dos en el grupo con dosis estándar. Sin embargo, esta diferencia no fue causada por las dosis más altas de radiación, ya que 8 de estas muertes ocurrieron en el período de dosis estándar, y sólo 3 en el período de altas dosis. Dado este desbalance, se hizo un análisis retrospectivo para ver si, excluyendo a los pacientes que murieron por causa del tratamiento, había algún grado de mejoría. Este fue un análisis mucho menos confiable y a pesar de eso aún no hubo diferencias, concluyéndose que el aumentar las dosis de radiación, ya sea con el implante o con el rayo externo, no se obtienen mejores resultados, y que la dosis actual de 5.000 cGy es lo mejor que hay. La tasa de fracaso local en el grupo de dosis más alta fue de 61%, incluso en el mejor análisis, lo que demuestra que buscar mejores resultados allí conduce a un callejón sin salida. Puede ser que funcione bien, pero no funciona mejor.

Cirugía versus RQT
Hace tres años fue publicado en el N Eng J Med un estudio nacional grande, intergrupos, que comparaba la cirugía con la RQT. En él, 444 pacientes que tenían un tumor clínicamente resecable, la mitad de los cuales correspondia a un adenocarcinoma, recibieron dos ciclos de QT neoadyuvante seguidos por cirugía, versus cirugía sola. No hubo diferencias en los resultados generales con QT neoadyuvante, pero dirigiendo la atención al grupo control quirúrgico se pudo observar que 60% de los pacientes fueron sometidos a una resección completa con márgenes negativos. La tasa de mortalidad postoperatoria fue de 6% y la falla local fue de 31%, en pacientes con R0 y márgenes negativos; en en pacientes cuyas resecciones no fueron completas este número subió a cerca de 60%, similar a lo obtenido con RQT. La sobrevida media general fue de 16 meses y los resultados a cinco años fueron exactamente los mismos, 20%, concluyéndose que ambos tratamientos, adecuadamente aleatorios, lograron lo mismo.

Con respecto a la RT preoperatoria seguida por cirugía, ha habido seis estudios aleatorios, la mayoría publicados hace 10 a 20 años. De ellos se desprende que en grandes series de pacientes no hay diferencias significativas en términos de sobrevida, entre RT preoperatoria versus cirugía sola, excepto por un estudio escandinavo que muestra una mejoría en la sobrevida con valor estadístico, pero esos pacientes además recibieron QT (World J Surg 1992 Nov-Dec;16(6):1104-9; discussion 1110).

Otro caso es la RT postoperatoria sin QT, en pacientes muy seleccionados, porque, habitalmente, los pacientes que van a RT son pacientes que, o tienen márgenes positivos, o tienen múltiples linfonodos positivos, etc., y, por supuesto, la RT está limitada por su dosis, ya que puede haber superposición gástrica o colónica. Hay dos estudios aleatorios, uno de los cuales corresponde a una serie francesa que no mostró diferencias en sobrevida; ésta, una vez más, fue de 20%. Esta cifra sigue apareciendo, “hágase lo que se haga”. La única diferencia captable fue la menor tasa baja de fracaso local en pacientes con nodos negativos. En resumen, la RT antes o después de la cirugía no mejora la cirugía sola.

La nueva publicación de ASCO, en mayo, del "estudio intergrupos gástrico", trae a colación la pregunta de si debemos usar terapia postoperatoria. Estos eran pacientes con T3 que recibieron, o bien RT postoperatoria de 45 Gy con cuatro ciclos de QT, o bien cirugía sola. Un tercio de estos pacientes tenían adenocarcinomas de la unión gastroesofágica (AUGE), lo que trae a discusión si los pacientes con AUGE sometidos a cirugía debieran recibir además RQT tras su operación. Los resultados mostraron una mejoría de 10% en la sobrevida a tres años con cirugía, versus RQT postoperatoria.

Sobre la base de estos resultados, actualmente tratamos a estos pacientes con cáncer gástrico de manera postoperatoria y, si tienen AUGE, también. El problema es definir un adenocarcinoma del esófago versus uno del estómago. En nuestro hospital, ello “depende de qué cirujano lo atienda”: si golpea a la puerta del equipo de tórax lo van a tratar como esofágico, y si toca a la puerta del digestivo, lo van a operar como gástrico.

El uso de terapia combinada antes de una operación fue evaluado en 21 pacientes con Ca escamoso que recibieron RQT preoperatoria, seguido por algo de RT postoperatoria cuando tenían enfermedad residual. Esto se publicó en el año 1984, en el Journal of Clinical Oncology, y fue uno de los primeros intentos de terapia preoperatoria: 19 de los 21 pacientes fueron sometidos a cirugía; 37% de ellos tuvieron respuesta patológica completa, la mortalidad operatoria fue de 27%, y cerca de la mitad necesitaron hiperalimentación durante el período de RT preoperatoria; fue notable la alta tasa de respuesta patológica completa, pero la morbimortalidad fue muy alta (J Clin Oncol 1984 Feb;2(2):75-9).

Posteriormente, investigadores de la Universidad de Michigan perfeccionaron los tratamientos preoperatorios, con los mismos resultados, pero con menor morbilidad. Ellos aplicaron mayores dosis de RT, 150 cGy dos veces al día, y también realizaron una esofagectomía transhiatal, que es diferente a la operación usada en el estudio más antiguo, y de la cual hay muchos datos dentro de la comunidad quirúrgica. La respuesta patológica completa fue de 27% (en la literatura, las cifras son de alrededor de 25%), la mortalidad perioperatoria bajó a alrededor de 2%, y hubo una alta sobrevida a tres años, de 46%.

Con esta información se diseñaron varios estudios aleatorios con RQT preoperatoria. El primero de ellos es el estudio de la Universidad de Michigan ya mencionado, con 100 pacientes, 75% de ellos con adenocarcinoma, que fueron asignados aleatoriamente a cirugía sola, y a RQT preoperatoria seguida por cirugía. Hay que notar que sólo hubo aproximadamente 50 pacientes por grupo. Los resultados iniciales fueron negativos< pero tres años después, en 1997, esto había cambiado, ya que un análisis multivariable mostró una diferencia estadísticamente significativa de 32% versus 15% en la sobrevida, y de 40 versus 20% en la tasa de falla local. Sin embargo, la última actualización de estos datos muestra un valor de p negativo nuevamente, lo que probablemente refleja el pequeño número de pacientes de cada grupo.

Otro estudio realizado en Dublín, también con un número bajo de pacientes, 130, todos con adenocarcinoma, comparó cirugía versus RQT seguida por cirugía. Hubo 6% de sobrevida con cirugía sola, versus 32% con RQT y luego cirugía. Este es un estudio aleatorio positivo, pero se puede argumentar que una sobrevida de 6% con cirugía es más baja que cualquiera otra que se haya registrado, por lo que la pregunta obvia es: ¿es positivo por ser realmente bueno o porque el control tiene una muy mala sobrevida?

Estos y otros aspectos se podrán debatir en la mesa redonda.

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