Introducción

La creciente prevalencia de obesidad constituye un problema de salud pública cada vez mayor debido a los elevados índices de morbilidad y mortalidad que se asocian a la obesidad y las condiciones concomitantes relacionadas frecuentemente con ella, especialmente diabetes tipo 2. Para pacientes con sobrepeso y obesidad con diabetes tipo 2, se ha observado que la reducción moderada de peso (5-10%) produce mejorías en el control glicémico, perfil lipídico y expectativa de vida (1-3).

Orlistat (Xenical), en combinación con una dieta levemente reducida en calorías, ha demostrado en forma consistente producir pérdidas de peso significativamente mayores que la dieta sola en individuos con sobrepeso y obesidad (4-8). Además, orlistat disminuye el peso y mejora el control glicémico, perfil lipídico y presión arterial en pacientes con diabetes tipo 2. Cabe destacar que las variables de control metabólico continúan mostrando mejoría en pacientes tratados con orlistat, a pesar de la reducción en el uso de medicamentos antidiabéticos.

Se desconoce si orlistat puede producir cambios en los parámetros glicémicos mediante mecanismos independientes de la reducción de peso.

Objetivos

Investigar si orlistat podría tener efectos positivos sobre parámetros glicémicos en forma adicional a la mejoría atribuida a la reducción de peso sola.

Métodos

Se combinaron y analizaron datos provenientes de 7 ensayos multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo de 6 a 12 meses en pacientes con sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal (IMC) de 28-43 kg/m2), con diabetes tipo 2 (hemoglobina glicosilada (HbA1c) de 6,5 a menos de 13%).

Los parámetros glicémicos (glucosa plasmática de ayuno (GPA y HbA1c) fueron analizados en un subgrupo de pacientes con mínima reducción de peso (igual o menor a 1% del valor basal) o aumento de peso después de 1 año a partir de 4 de estos ensayos.

Los siete estudios incorporaron en total 2.550 pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2 tratados con metformina, sulfonilureas y/o insulina.

Los pacientes fueron randomizados a tratamiento durante 6 a 12 meses con orlistat 120 mg o placebo tres veces al día, en forma adicional a su terapia antidiabética. También se prescribió una dieta levemente reducida en calorías (500-600 kcal/día de déficit).

El diseño de los estudios fue similar, permitiendo la combinación de datos claves de eficacia y seguridad. Cuatro de estos estudios fueron de 1 año de duración (4-7) y tres estudios se extendieron por 6 meses.

Los ajustes de medicamentos antidabéticos (incluyendo adiciones o discontinuaciones) se realizaron post randomización en caso de hipoglicemia o control glicémico deteriorado. Los medicamentos antidiabéticos se redujeron o discontinuaron de acuerdo a la evidencia de hipoglicemia, por ejemplo si los niveles de glucosa sanguínea eran menores de 3,3 mmol/L (60 mg/dl) en dos ocasiones dentro de una semana en el hogar, o si eran menores de 2,78 mmol/L (50 mg/dl) en una ocasión medida por el investigador. A la inversa, los antidiabéticos orales se aumentaron o iniciaron a base de evidencia de hiperglicemia, como ser niveles de glucosa sanguínea mayores de 19,4 mmol/L (350 mg/dl) en cualquier momento.

Se utilizaron dos métodos para evaluar si las mejorías del control glicémico con orlistat versus placebo podían atribuirse solamente a la reducción de peso.

Se utilizó un análisis de regresión para correlacionar cambios en HbA1c y GPA con el cambio de peso corporal para las poblaciones de intención de tratamiento (ITT), a base de la hipótesis de que si no había efecto de orlistat más allá del producido solamente por la reducción de peso, entonces la comparación de las curvas de regresión no mostraría diferencias entre tratamientos. Los modelos de regresión lineal fueron ajustados usando el cambio respecto al valor basal en HbA1c y GPA como variables dependientes y el cambio respecto al peso corporal a nivel basal como variable independiente en cada modelo.

Los cambios en los parámetros glicémicos fueron analizados en pacientes tratados con orlistat y placebo sin pérdidas significativas de peso durante el tratamiento, a fin de evaluar cambios glicémicos que no fueron afectados por la reducción de peso.

Se utilizaron datos provenientes de la última observación, y los cambios respecto al valor basal y valores p asociados fueron estimados usando análisis de media de cuadrados mínimos (LSM) para las poblaciones ITT y de reducción de peso mínima. La significación estadística de las diferencias entre tratamientos fue probada mediante modelos de análisis de covarianza (ANCOVA) que incluyeron efectos fijos para tratamiento, protocolo, interacción, tratamiento por protocolo y covariable basal.

En el análisis del cambio de HbAlc, las ecuaciones de regresión fueron Y = 0,158 + 0,075*X para placebo, e Y = -0,482 + 0,052*X para orlistat, donde Y = cambio en HbA1c(%) y X = cambio en peso corporal (kg). En forma similar, en el análisis de cambio de GPA, las ecuaciones de regresión para los grupos placebo y orlistat respectivamente fueron Y = -0,282 + 0,074*X eY = -1,100 + 0,075*X, donde Y = cambio en GPA (mmol/L) y X = cambio en peso corporal (kg).

Resultados

Demografía de pacientes
En los siete estudios combinados, la población ITT incluyó un total de 2.479 pacientes (1.230 placebo, 1.249 orlistat), los que tuvieron al menos un seguimiento de eficacia. La demografía de los pacientes se resume en la Tabla I.

Dentro de la población ITT, 253 pacientes tratados con placebo y 122 tratados con orlistat tuvieron una reducción de peso mínima o nula (igual o menor a 1% del peso corporal basal) después de 1 año de tratamiento.

Tabla I. Características basales de los pacientes al ingresar al estudio (población ITT).

Análisis de regresión lineal
En la población ITT, las mejorías en el control glicémico en pacientes tratados con orlistat se correlacionaron con la reducción de peso con menos fuerza que en pacientes tratados con placebo.

Para cualquier grado de cambio en el peso corporal, hubo una reducción en HbA1c o GPA significativamente mayor en aquellos tratados con orlistat.

El análisis de regresión lineal del cambio en HbA1c versus peso y cambio en GPA versus peso al finalizar confirmó que la mejoría en el control glicémico con orlistat fue mayor de lo esperado a base de la mera reducción de peso (Figura 1).

Figura 1. Análisis de regresión del cambio respecto a valor basal en el peso corporal versus cambio respecto a valor basal en a) HbA1c y b) GPA al término del estudio en pacientes tratados con placebo (n = 1.118 para HbA1c y n = 1.189 para GPA; población ITT) u orlistat (n = 1.151 para HbA1c y n = 1.206 para GPA; población ITT).

Parámetros glicémicos y reducción de peso

Población intención de tratamiento

Los pacientes tratados con orlistat tuvieron una pérdida de peso significativamente mayor (3,77 kg) que los tratados con placebo (1,42 kg, p menor de 0,0001) (Figura 2a). Además, más del doble de los pacientes tratados con orlistat respecto al placebo perdieron 5% o más del peso corporal basal (34,8% versus 14,1%, p menor de 0,0001) o 10% o más del peso corporal basal (9,7% versus 3,7%, p menor de 0,0001).

Más pacientes lograron reducciones de 1% o más en HbA1c con orlistat (39,0%) que con placebo (26,1%, p menor de 0,0001). Los pacientes con orlistat tuvieron reducciones promedio de HbA1c significativamente mayores (-0,74%) en comparación a los pacientes con placebo (-0,31%, diferencia LMS respecto a placebo = -0,42%, p menor de 0,0001).

Los pacientes con orlistat tuvieron reducciones promedio de GPA significativamente mayores (-1,39 mmol/L) en comparación al placebo (-0,47 mmol/L, diferencia LSM respecto a placebo = -0,92 mmol/L; p menor de 0,0001). Las mejorías de GPA en pacientes con orlistat se observaron en forma previa a una reducción de peso detectable (Figura 2b).

Figura 2. Cambio en a) peso y b) GPA durante el tratamiento con orlistat o placebo, demostrando una mejoría precoz en la glucosa de ayuno en pacientes tratados con orlistat, en forma previa a una reducción de peso detectable (ITT).

Los incrementos de dosis o la adición de al menos un medicamento antidiabético nuevo fue informado por un porcentaje menor de pacientes con orlistat (11,6%) respecto a pacientes con placebo (21,9%). A la inversa, reducciones de dosis o discontinuación de al menos un medicamento antidiabético fue informado por un porcentaje mayor de pacientes con orlistat (24,3%) comparado con el placebo (17,5%). En total, la diferencia entre grupos de tratamiento respecto a cambios de medicamentos antidiabéticos fue estadísticamente significativa (p menor de 0,0001).

Pacientes con reducción de peso mínima (igual o menor de 1 %) o nula

En estos pacientes, los que recibieron orlistat (n = 122) o placebo (n = 253) mostraron cambios LSM similares respecto al peso basal (+ 1,35 versus + 1,53 kg).

Sin embargo, orlistat causó mejorías LSM significativamente mayores que el placebo en HbA1c (-0,29% y + 0,14%, p = 0,0008) y GPA (-0,83 mmollL y -0,02 mmol/L, p = 0,0052 (Figura 3).

Figura 3. Cambios LSM en HbA1c (%) (placebo n = 247; orlistat n = 120) y GPA (mmol/L) (placebo n = 252; orlistat n = 123) para pacientes tratados con orlistat y placebo con pérdida de peso insuficiente (igual o menor de 1% del peso corporal basal) al finalizar un año de tratamiento (población ITT).

Conclusiones

Este metaanálisis de datos combinados de siete estudios demostró que orlistat en combinación con una dieta levemente reducida en calorías se asoció a reducciones en el peso corporal y mejorías en el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2 con sobrepeso y obesidad, a pesar de una reducción en el uso de medicamentos antidiabéticos concomitantes.

El análisis de regresión demostró que para cualquier grado de cambio en el peso corporal hubo una mejoría significativamente mayor en los parámetros glicémicos en los pacientes tratados con orlistat respecto a pacientes con placebo.

Además, en pacientes con reducción de peso mínima o nula, los pacientes con orlistat mostraron mejorías en HbA1c y GPA mayores que los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia sugiere un efecto antidiabético de orlistat separado del efecto de la baja de peso.

Referencias

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La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias a un auspicio de Roche Chile

Medwave Año VII, No. 5, Junio 2007. Derechos Reservados.