Resumen

Introducción

Yo no soy endocrinólogo, pero creo que he comenzado a aprender bastante sobre disfunción endocrinológica en el enfermo critico y me gustaría terminar mis exposiciones en este congreso hablando sobre disfunción suprarrenal en el paciente crítico. Es una historia que quiero contarles, aunque desgraciadamente no conozco el final. Creo que podríamos conocer algunos de los finales en los casos de sepsis, pero no creo que hayamos comprendido completamente la historia de la disfunción suprarrenal. Con todo, estamos comenzando a aprender más sobre este tema y hay varias preguntas sin respuesta a las cuales intentaré referirme, a las cuales los expertos todavía no encuentran respuestas. Creo que estamos empezando a develar este enigma. Estamos comenzando a ver algunos efectos en el manejo del paciente en la UCI, al cual debemos investigar el eje hipófisis-suprarrenal. Hablaremos un poco de la fisiología de los corticoesteroides, de la insuficiencia suprarrenal, algo de los correlatos clínicos. Luego dedicaremos más tiempo a la controversia sobre el estudio del eje hipófisis-suprarrenal y un poco de tiempo, al menos, a algunas de las normas de manejo actuales.

Historia y fisiología de los corticoides y fisiopatología de la ISR

Han pasado 150 años desde que Addison describió por primera vez casos de insuficiencia suprarrenal. Aquellos casos se debían, tal vez en su mayoría, a tuberculosis; ésta es una causa poco frecuente de insuficiencia suprarrenal en nuestros días, aunque ocasionalmente vemos pacientes con ella, ya sea de novo o bien son pacientes infectados con VIH que desarrollan esta u otras enfermedades tuberculosas. Lo que sí vemos ahora en la UCI es un espectro completamente diferente de pacientes que tienen insuficiencia adrenocortical. El cortisol es vital para la función, es una hormona del estrés, vital para el metabolismo, el funcionamiento de proteínas e hidratos de carbono, control y modulación del sistema inmune; como ya dijimos, afecta tanto los procesos celulares como los subcelulares, incluso ala vasopresina y las catecolaminas; por último, una insuficiencia suprarrenal aguda no tratada es fatal en un 100% de los casos. Obviamente, hay mecanismos complejos de feedback o retroalimentación de la hipófisis anterior, varios péptidos, factores liberadores, liberación de ACTH que estimulará la hormona involucrada, como también la aldosterona, pero principalmente hablaremos del output de la corteza suprarrenal, con cortisol y otros C-19 corticoesteroides.

Los niveles de cortisol están regulados estrictamente en 20 microgms /dL. Existen factores de conversión de microgramos a milimoles, que es útil conocer al leer la literatura. Es importante que sólo 5-10% del cortisol circula en forma libre, hay una proteína ligante de cortisol, y esta es un área que realmente no está bien estudiada; varios fármacos y otras hormonas también se unen a proteínas circulantes. No estoy seguro si conocemos los niveles de cortisol en estados de hipoalbuminemia y otras deficiencias de proteínas, y los efectos de cambios en la proteína ligante de cortisol. Así, sólo 5%-10% del cortisol circula libre y, cuando medimos cortisol plasmático, estamos midiendo el cortisol total. El cortisol es una hormona del estrés, el estrés modula la actividad hipofisiaria y suprarrenal, y en enfermedades críticas se estimula la liberación de catecolaminas desde la médula adrenal y varios neurotransmisores del sistema simpático.

Hoy sabemos que las citoquinas parecen modular todo el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Hay estudios muy interesantes en la literatura animal, publicados en Science, que ilustran el efecto de dar interleuquina-1 (IL-1) a sujetos experimentales y se puede ver un efecto marcado en la liberación de ACTH por la estimulación de IL-1. De modo semejante, pero más indirecto, el efecto de la misma IL-1 sobre la liberación de cortisol. Entonces, parece que los mediadores que hemos estado viendo y discutiendo en sepsis, enfermedades críticas, todas estas citoquinas, no sólo afectan otras cosas sino también modulan el sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

La insuficiencia suprarrenal (ISR) es una emergencia endocrina y creo que actualmente nos estamos dando cuenta de que no es tan escasa como antes pensábamos. Con frecuencia no se reconoce: puede haber insuficiencia suprarrenal primaria, en que la glándula adrenal falla, o ISR secundaria, en la cual falla la hipófisis; o también puede ser mixta, como en sepsis, en la que probablemente existe ISR primaria y secundaria. La ISR puede ocurrir en enfermedades adrenales crónicas, pero hoy encontramos ISR en pacientes que tenían función adrenal normal y en quienes el estrés de las enfermedades críticas causaría esta ISR relativa o absoluta. Tenemos estudios más antiguos, con estimaciones de pacientes con ISR en la UCI (Chernow Arch Int Med 1987;147:1.273, Barton J Trauma 1987;27:381, Rothwell CritCare Med 1995;23:78). Creo que muchas de estas estimaciones aumentarían a niveles importantes, pero, repito, estos son estudios antiguos.

Podemos ver que 2%-5% eran pacientes quirúrgicos o de transplante, 1% pacientes de trauma, igual que los pacientes en UCI, unidad de cuidados médicos intensivos. Se sabe hace tiempo que pacientes con VIH y SIDA pueden tener disfunción adrenal importante, así como otras disfunciones endocrinas, y, claramente, cuando estos pacientes están gravemente enfermos, sospechamos ISR. En el sistema público tenemos una población numerosa de pacientes con SIDA y muchos de ellos sí tienen ISR y no un fenómeno que es “todo o nada”. Muchos de estos pacientes tendrán ISR aguda con shock séptico u otras enfermedades agudas, luego salen de esta enfermedad y ya no necesitan más terapia corticoidal de reemplazo. Así, es un proceso reversible muy interesante. Creo que también se puede ver esto en otros pacientes. Algunos factores de riesgo que hemos visto son: pacientes mayores, pacientes desnutridos en quienes influye el metabolismo de proteínas, pacientes en la UCI o que han estado hospitalizados por mucho tiempo, pacientes debilitados por etanol, pacientes que están muy enfermos, muy estresados, trauma, cirugía, sepsis, con uso previo de corticoides, con ISR secundaria, y todo paciente que haya estado con corticoides por cualquier motivo. Se sabe hace años que necesitan dosis de estrés de corticoides. Como dije, la ISR aguda en la UCI puede ser primaria o secundaria, el paciente con VIH y tuberculosis suprarrenal no es infrecuente, sepsis, trombosis, pacientes con trauma, trombosis, hemorragias adrenocorticales espontánea con ISR.

Entre los pacientes de clínica, con ISR, la causa más común es probablemente adrenalitis autoinmune, pero no es la que se ve con más frecuencia en la UCI. Obviamente, la ISR secundaria incluye el trauma, las metástasis malignas y la suspension de terapia con corticoesteroides. Creo que lo que estamos viendo en muchos de estos pacientes es una ISR relativa, probablemente es la presentación más común. Falla en el eje hipófisis-suprarrenal, respuesta indebida o excesiva al estrés, de lo que hablaremos en un momento. Probablemente, los mediadores son la citoquinas y otras cosas, en enfermedades críticas, pero lo más importante son las citoquinas.

Correlaciones clínicas

Existen estudios de alrededor de 15 años atrás, sobre la disfunción suprarrenal en enfermedades agudas. Se evaluaron pacientes que estaban en un grupo control y se compararon sus niveles de cortisol plasmático con los de pacientes escogidos al azar en la UCI. Estos últimos tenían niveles muy altos de cortisol y los pacientes a quienes se dio ACTH, obviamente, tuvieron un aumento mayor. Este fue un test de estrés con ACTH. Claramente, los pacientes más graves tienen niveles de cortisol más elevados. Otro grupo que se estudió fue cortisol versus puntaje APACHE: control con niveles de cortisol de 290 mmol/L, APACHE menos de 10; tenían niveles de 532 mmol/L, más alto, pero no tanto; claramente, cuando se tiene niveles APACHE sobre 25, significa niveles de cortisol basal bastante elevados, de 1443 mmol/L (Wade, JClin Endocrinol Metab 1988;67:223).

En los pacientes críticos el cortisol debería estar elevado, esta es la respuesta al estrés. Por lo tanto, el cortisol matinal de rutina que miden los endocrinólogos en la consulta endocrina no sirve. En los pacientes en la UCI debe medirse un nivel de cortisol al azar. En los enfermos críticos no hay variación diurna en los niveles de cortisol, ya que hay un nivel de estrés constante. Deberían reflejar el estrés de la enfermedad aguda. Una publicación de cuatro años atrás demuestra que niveles medidos al azar inferiores a cinco son una clara evidencia de ISR, son niveles muy bajos. Los niveles menores de 20 pueden ser bajos y hay que estudiarlos (Lambertus, New Eng Jmed 1997;337:1285).

Mi colega, el Dr. Rivers, en Detroit, quien todavía se desempeña en la unidad crítica, publicó recientemente, en Chest, una serie de pacientes mayores postoperados, a quienes se estudió por su disfunción adrenocortical en la UCI. Se evaluó lo que los autores llamaron insuficiencia adrenal, como también hipofunción adrenal funcional. Lo importante es que un tercio de estos postoperados con hipotensión tenían disfunción adrenal y cuando estos pacientes recibieron tratamiento con dosis de estrés, no dosis farmacológica sino dosis de estrés de corticoesteroides, su presión y cuadro clínico mejoraron. Son postoperados mayores, de rutina, no son operados que vienen con una ruptura de aneurisma o cosas así. Estaban hipovolémicos y necesitaron vasoconstrictores, pero es curioso que la tercera parte de estos pacientes tenían disfunción adrenal.

El grupo de Annane, en Francia, publicó en 2000 un estudio multicéntrico muy interesante de estratificación de pacientes en shock séptico, sus niveles de cortisol y su respuesta a la estimulación adrenocortical con ACTH. Se observó que muchos de estos pacientes tenían un mal pronóstico si su cortisol basal era muy alto. Recuerden que 20 es el punto de corte de lo que debe ser. El cortisol basal muy alto o una baja respuesta al estimular con ACTH, ambos eran resultados adversos en este grupo de pacientes en shock séptico. Un número importante de pacientes tenían estrés excesivo o mala respuesta al estrés. Esto puede ocurrir en días u horas, está claramente relacionado con el grado de estrés y su reserva fisiológica basal. Las características clínicas no son específicas y, en la mayoría de los casos, no vemos la clásica hiponatremia, hiperkalemia, piel pigmentada etc., del paciente adrenal crónico. Lo que más vemos en la UCI es un paciente que no responde a los vasoconstrictores ni al manejo de volumen, que están hipotensos y hemodinámicamente inestables.

Una hipótesis es que quizá hay una distribución bimodal de pacientes con disfunción adrenal en la UCI. Los que tienen un estrés enorme, cuyos niveles de cortisol son muy elevados; que no evolucionan bien, y los que no responden cuando se les estimula artificialmente con ACTH. Su nivel es nueve o menos, luego de administrar ACTH. Ambas situaciones se pueden dar en pacientes de este tipo. No hemos evaluado aún el papel completo de ambos. Como dije, la mayoría de estos pacientes tendrán compromiso cardiovascular y disfunción neurológica.

Controversias en el estudio del eje hipófisis-suprarrenal

Por muchos años se ha utilizado un test de estimulación corticoadrenal rápido, el test de ACTH. Primero se mide el cortisol basal y luego se da al paciente una gran dosis de ACTH, 250 microgramos, y se vuelve a medir el cortisol,. en 30 o 60 minutos. Debe ser sobre 20 y, si es así, se concluye que el paciente tiene una función adrenal normal. Si es muy bajo o muy alto, se tiene una respuesta inadecuada a la ACTH, si el aumento es menor de 10. Esta prueba mide sólo la integridad funcional de la glándula adrenal. Clásicamente, niveles sobre 18 a 20 descartan la ISR. Esto no es tan verdad, especialmente los que tendrían niveles muy altos, estos pacientes podrían estar sobreestresados.

Esta es la clásica prueba de ACTH de 250 microgramos. Sin embargo, hay evidencia creciente de que esta dosis enorme de ACTH podría enmascarar la ISR relativa. Paul Marik, en Pittsburgh, y otros piensan que este es un test inapropiado y que alrededor de un tercio de pacientes con VIH y 40% de este test de alta dosis de ACTH eran inadecuados (Crit Care Med 2000;27 A41, y proponen un test de ACTH con dosis más bajas. La dosis alta no excluye las disfunciones corticoadrenales graves al estrés; entonces, el test con altas dosis de ACTH no evaluaría debidamente una ISR relativa. Algunos grupos piensan que este test de dosis altas es poco sensible y proponen el test de dosis baja, de un microgramo. Se puede apreciar la magnitud de la diferencia entre la dosis alta y la baja (Streeter, J Clin Endocrinol Metab 1996;81:285, Tordjman J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1301).

Me gustaría poder dar una respuesta sobre cuál test usar; no hay estudios controlados publicados con el test de estimulación, con dosis baja, en pacientes sépticos o críticos. Todo lo que tenemos son los estudios con dosis altas. Pero creo que actualmente los pacientes están en estudio. Una cosa que se puede hacer es medir el nivel basal de cortisol y, si es menos de 20 o más de 35, se sabrá que hay un problema; por el momento, al menos, probablemente el test de dosis alta es el estándar. El test de dosis baja podría ser útil, hay un estudio en curso, y por ahora no conocemos el papel efectivo del test de dosis baja.

Manejo de la ISR

Creo que hay múltiples factores y las características clínicas no son específicas, y las oscurecen otras enfermedades, trauma o terapia. Creo que las pruebas diagnósticas son imprecisas; tenemos normas, pero creo que será un proceso evolutivo si se continuará usando el test de dosis alta o se cambiará al test de dosis baja. Sólo medir el nivel basal de cortisol ya es útil. La ISR primaria puede coexistir con la secundaria, especialmente en el paciente séptico, como ya dijimos. La mortalidad es muy alta todavía en el grupo de pacientes con ISR.

Entonces, ¿qué hacemos? Creo que, por ahora, al menos tenemos una norma, aunque la controversia no se ha resuelto. Traten primero de realizar el test basal que conocemos del pasado y den al paciente dosis de estrés de dexametasona o hidrocortisona, hasta que tengan los resultados de los ensayos. Los efectos de dar dosis de estrés ya los vimos en la exposición anterior y podría ser muy útil en pacientes sépticos. Luego, disminuir la dosis. Recuerden que pueden dar dexametasona y no interferirá con el test de estimulación con ACTH. Si tienen un paciente hipotenso y quieren medir su cortisol basal, pero no quieren esperar hasta tratarlo, pueden hacerlo con dexametasona y no interferirá con el test. Luego pueden dar dosis bajas de dexametasona versus 50 a 100 mg cada seis horas por día, de hidrocortisona. Entonces, si sospechan crisis adrenal, midan el nivel de cortisol, piensen en el test de dosis baja de ACTH, pero yo sugeriría. por ahora, el test con dosis alta. Si el paciente está inestable, adminístrenle dexametasona y luego busquen los resultados del test. Después, si quieren, pueden cambiar a hidrocortisona y sigan monitorizando los parámetros respiratorios y hemodinámicos, especialmente si ya comenzaron a administrar las dosis de estrés de corticoesteroides. Evaluar si hay mejoría, sigan con el manejo primario del paciente, ya que generalmente la ISR no será el problema primario, sino una consecuencia de un estrés muy alto.

Conclusiones

Creo que la ISR es frecuente y creo que veremos cada vez más casos; en nuestra UCI, la cifra es de 5%, aproximadamente. Aumenta la morbilidad y la mortalidad, sus características clínicas no son específicas y están oscurecidas, ocultas por la enfermedad primaria, como la sepsis. Las pruebas diagnósticas son controvertidas, pero al menos tenemos unas normas que usar por el momento. Yo trataría todos los casos inestables sospechosos. Los efectos de la terapia esteroidal sobre la mortalidad no se conocen, pero creo que hay alguna evidencia de que pueden ser útiles en el paciente séptico y que podríamos usar terapia combinada. También creo que estamos pesquisando cada vez más pacientes que sí tienen una disfunción corticoadrenal y que estas drogas son fáciles de usar, bastante seguras. No estamos hablando de dosis altísimas como las que mencionamos ayer, se pueden administrar con poco daño y un potencial beneficio.

Espero que en los dos o tres años próximos conoceremos más de este síndrome, pero les recomiendo a todos ustedes que comiencen a hacer pruebas a más pacientes y llegarán a la conclusión de que la ISR no es tan infrecuente en su UCI.

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