Resumen

Muchos de los pacientes que sobreviven a un infarto agudo al miocardio (IAM) evolucionan con insuficiencia cardíaca congestiva; concretamente, ésta se presentará en 25% de los pacientes, en un plazo de diez años. Se creía que esto ocurría porque los pacientes hacían nuevos infartos que llevaban en el largo plazo a la insuficiencia cardíaca, pero actualmente se sabe que esta idea estaba equivocada y que la explicación correcta, al menos en la mayoría de los casos, está en el remodelamiento del miocardio después de un IAM, que es el resultado de dos procesos es secuencia:

1. La expansión, estiramiento y adelgazamiento del área infartada, que se presenta en la primera semana;
2. Estiramiento e hipertrofia de la zona no infartada, por la sobrecarga secundaria que significan las alteraciones hemodinámicas propias del IAM, que se desarrolla posteriormente, después del primer mes.

Cuando ocurre un infarto, la zona infartada sufre una expansión en las primeras horas o los primeros días y, luego, se produce el remodelamiento global en los siguientes días o meses. Este es el proceso que sufre la mayoría de los casos que evolucionan con insuficiencia cardíaca después del IAM. Su explicación fisiopatológica es bastante más compleja, debido a que en el músculo cardíaco hay una compleja interacción entre la estructura muscular, la estructura colágena y la microvasculatura. Entonces, el problema no es solamente la alteración hemodinámica que se produce después del IAM, sino una serie de otros fenómenos que hasta hace poco tiempo eran desconocidos.

Fisiopatología del remodelamiento postIAM
En primer lugar, se producen fenómenos de tipo inflamatorio desencadenados por una infiltración de neutrófilos y se activan enzimas como las metaloproteinasas, que degradan la estructura colágena del miocardio. Esto lleva a una pérdida de la interacción de los miocitos entre sí y a un deslizamiento de las fibras musculares, lo cual explica el adelgazamiento de la pared y su expansión inicial, que puede incluso terminar en un aneurisma. Este adelgazamiento y dilatación, por ley de Laplace, producen un aumento del estrés parietal, un estiramiento mecánico de la pared, que a su vez desencadena alteraciones neurohumorales locales y la síntesis de angiotensina II (ATII) tisular, que altera la estructura, mediante un efecto mitogénico con hipertrofia miocitaria, y que favorece la producción de fibrosis mediante la síntesis local de aldosterona.

La disminución del gasto cardíaco desencadena muy tempranamente una respuesta neurohormonal que consiste en una activación de las catecolaminas, caracterizada por la liberación de norepinefrina desde la corteza suprarrenal y las terminaciones nerviosas. El aumento en la concentración plasmática de la norepinefrina contribuye a la hipertrofia miocárdica. Además se produce activación del aparato yuxtaglomerular con liberación de renina, lo que pone en juego el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAT). Se produce activación de la liberación de endotelina, un vasoconstrictor que además estimula la hipertrofia miocárdica. Al mismo tiempo, hay un aumento de la liberación de los péptidos natriuréticos, tanto a nivel auricular como cerebral, cuyo efecto es aumentar la excreción de sodio y agua, disminuir el volumen circulante y la resistencia periférica, y contribuir a corregir la disfunción ventricular inicial debida a la lesión propia de la isquemia.

Junto a todo lo anterior, se produce una activación de citoquinas, con liberación del factor de necrosis tisular beta1, que a su vez desencadena una serie de estímulos intratisulares que favorecen una mayor expresión de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y una mayor producción local de ATII y aldosterona, lo que contribuye finalmente a la fibrosis miocárdica.

En resumen, el proceso de remodelamiento responde, no solamente a las alteraciones hemodinámicas de un IAM extenso sino también a fenómenos tisulares relacionados con la inflamación y a fenómenos de apoptosis, además de la necrosis propia del infarto.

Fases de la remodelación
Hay un proceso de remodelación precoz en las primeras horas, con adelgazamiento y dilatación de la zona infartada y la eventual producción de un aneurisma, y un proceso de remodelamiento tardío que se caracteriza por la fibrosis intersticial que lleva a una dilatación progresiva del ventrículo izquierdo, y luego también del derecho, ya que este proceso es global.

La estructura colágena es como una malla que envuelve los miocitos y tiene puentes que unen las distintas fibras musculares, permitiendo su interacción y la traducción de la contracción del sarcómero en el volumen expulsivo del ventrículo en su totalidad. En el caso de insuficiencia cardíaca se pierde la malla de colágeno y se alteran los puentes intermiocitarios; esto explica la dilatación progresiva de ambos ventrículos.

Hay muchos trabajos que demuestran la dilatación progresiva del ventrículo postIAM y como, al cabo de uno o dos años, se produce un aumento progresivo de la dimensión -tanto sistólica como diastólica- del ventrículo izquierdo. Los estudios más recientes han demostrado que este proceso no solamente afecta el ventrículo izquierdo, sino que también la pared libre del ventrículo derecho, para lo cual hay distintas explicaciones posibles. En un seguimiento de cuatro a cinco años, se demostró que la pared libre del ventrículo derecho sufre un estiramiento progresivo, al final tanto del diástole como del sístole, y que la pared septal también sufre el mismo proceso, debido a la interacción que existe entre ambos ventrículos.

Como consecuencia de este proceso de remodelamiento, se producen una serie de desventajas mecánicas, como aumento del estrés no solamente de la postcarga sino que también de la precarga, y un desajuste de la postcarga, lo que fuera propuesto por Ross hace muchos años. Además, se produce hipoperfusión subendocárdica debido al aumento de la presión de fin de diástole en el ventrículo izquierdo, aumento del consumo de oxígeno del miocardio por el aumento del estrés, regurgitación mitral funcional, que puede ser incluso un marcador de mal pronóstico, agravamiento de la sobrecarga hemodinámica y mantención de la activación de estos mecanismos, que en un primer momento fueron compensatorios, pero que a largo plazo resultan deletéreos.

En resumen, el remodelamiento ventricular postIAM es un conjunto de alteraciones de la arquitectura y geometría del ventrículo que comprometen no solamente la zona infartada, sino también la zona no infartada, que conduce a una alteración de la función ventricular y que tiene un impacto pronóstico.

En un estudio realizado hace 20 años, acerca de la variación de la mortalidad (por mil pacientes/año), se observó que a medida que el volumen de fin de diástole y el volumen de fin de sístole aumentaban progresivamente, se producía un aumento muy significativo de la mortalidad.

En otro estudio clásico se analizaron tres grupos de pacientes con distintas fracciones de eyección que se podrían considerar como normales, por lo que se podría pensar que una dilatación no tendría un efecto tan significativo; sin embargo, se encontró que sí había una repercusión cuando la fracción de eyección estaba entre 40% y 49%, ya que en este rango la dilatación de final del sístole se traducía en una disminución significativa de la sobrevida a los 5-6 años.

El número de eventos cardiovasculares adversos aumenta muy significativamente cuando el ventrículo se dilata, tanto al final de diástole como al final de sístole, y no solamente tiene importancia la simple dilatación, sino que también la geometría del ventrículo tiene algún impacto pronóstico, como lo demostró Lamas hace algunos años. Estudió la esfericidad que se produce en el ventrículo a lo largo del tiempo, analizando la relación entre el eje corto y el eje largo, hechos bien conocidos por los ecocardiografistas, y encontró que la sobrevida a cinco años era significativamente menor cuando el ventrículo izquierdo era más esférico que cuando era menos esférico.

¿Es posible modificar el proceso de remodelamiento?
Después de conocer el impacto negativo del proceso de remodelamiento, la pregunta obvia es si podemos modificarlo en alguna forma, y si esta modificación puede influir favorablemente el pronóstico. Pues bien, este proceso sí es modificable, como se aprecia en un esquema simplificado, tomado de un artículo de Lamas, en el cual se observa un IAM que en su primera etapa debe ser sometido a trombolisis o a angioplastía primaria, como ya se verá.

Este IAM produce una disminución de la función sistólica, la que se puede controlar con nitratos, como se ha demostrado tanto experimental como clínicamente. Después se produce una dilatación del ventrículo izquierdo y una distorsión de la geometría, las que van a llevar al aumento del estrés parietal, en el cual juegan un papel fundamental los inhibidores de la ECA (IECA). Con esto se comprende que debemos tener particular cuidado en evitar todo el proceso para evitar la insuficiencia cardíaca que espera al final.

Importancia de la revascularización
La revascularización es importante porque hay una estrecha relación entre el tamaño del infarto y el aumento del volumen sistólico, y la caída de la fracción de eyección: a mayor tamaño del infarto, hay mayor dilatación de fin de sístole y mayor caída de dicha fracción. Todos los esfuerzos que se realicen para disminuir el tamaño del infarto con revascularización precoz tendrán un impacto muy importante. no solamente en el corto plazo, sino también en el largo, como lo demostró un estudio que ya se comentó en las exposiciones anteriores, en el cual los pacientes que recibieron estreptokinasa terminaron con un volumen de fin de diástole y un volumen de fin de sístole significativamente menores que los que no la recibieron. La fracción de eyección, sin embargo, no se modificó en forma significativa, y en este pequeño grupo de pacientes que no recibieron trombolisis ni angioplastía, se demostró que los que permanecían con la descendente anterior (DA) ocluida tenían un volumen de fin de diástole y de fin de sístole significativamente mayor que los pacientes en quienes la descendente anterior se había repermeabilizado.

De ahí viene toda la tesis de la arteria culpable abierta, que también merece una discusión posterior. Hay varios trabajos que apuntan en ese sentido, en uno de los cuales se estudiaron tres grupos de pacientes. En el grupo 1 permanecieron con oclusión total, a diferencia del grupo 3, en el cual se logró abrir la arteria y obtener un diámetro mínimo mayor de 1,5 mm, y del grupo intermedio, en el cual se reabrió parcialmente, con un diámetro mínimo menor de 1,5 mm. Los que permanecieron con la arteria totalmente ocluida tuvieron mayores volúmenes de fin de diástole, mayores volúmenes de fin de sístole y una caída significativa de la fracción de eyección, al cabo de un año. En los que permanecieron abiertas, los volúmenes no cambiaron significativamente, al igual que la fracción de eyección, y, por supuesto, los que estaban con el diámetro mínimo menor de 1,5 mm tuvieron cifras intermedias.

Esto demuestra la importancia de mantener permeable la arteria culpable. Los estudios de Hillis demuestran claramente esta situación, ya que el grupo 1, que tenía la arteria abierta, no tuvo prácticamente mortalidad; en cambio, en el grupo que tenía la arteria culpable cerrada, la sobrevida bajó en forma significativa. Este punto es particularmente importante cuando se trata de la descendente anterior y de la circunfleja, y es menos importante cuando se trata de la coronaria derecha. También es muy importante cuando hay compromiso de varios vasos coronarios, además del que produjo el infarto. Es importante señalar que la mayor parte de los pacientes que fallecieron lo hicieron en forma brusca, en promedio seis meses después del IAM, y que no murieron por insuficiencia cardíaca sino probablemente por una arritmia, lo que señala que la apertura de la arteria otorga mayor estabilidad eléctrica al ventrículo, además de mejorar la función ventricular y, por lo tanto, podría prevenir este episodio fatal (Clin Cardiol 1997 Jun;20(6):522-4).

En otra experiencia realizada en dos grupos de pacientes, que mantuvieron una fracción de eyección superior a 45%, la apertura de la arteria no tuvo un impacto tan significativo; en cambio, en los pacientes que tuvieron una fracción de eyección menor de 45%, la apertura de la arteria tuvo una importancia enorme, y la sobrevida mejoró significativamente en comparación con los que mantuvieron la arteria ocluida.

La importancia de las colaterales se demostró en pacientes que estaban con la arteria culpable ocluida. En el grupo que no tenía colaterales suficientes, los volúmenes de fin de diástole y de fin de sístole aumentaron significativamente.

Efectos de la reperfusión
El efecto primordial es la disminución del tamaño del área infartada, con lo cual se obtienen volúmenes ventriculares más pequeños. Segundo, la mortalidad disminuye en forma significativa sin cambios tan importantes de la fracción de eyección, lo que sugiere que los efectos beneficiosos de la reperfusión se producen no sólo por la preservación inicial de los miocitos, sino también, probablemente, por la mejoría de la transmuralidad del infarto, de la contracción regional, de la cicatrización, del apoyo que el tejido colágeno da a los miocitos viables y de la estabilidad eléctrica.

Una vez pasadas las primeras horas, y probablemente en las primeras 24-48 horas, los IECA juegan un papel muy importante en el tratamiento del IAM, porque tienden a corregir el aumento de los volúmenes ventriculares. En la antigua experiencia de Pfeffer por todos conocida, todos los pacientes que recibieron captopril se dilataron menos que los que no lo recibieron (Circulation 1994 Jan;89(1):68-75), y en el estudio SAVE, efectuado en más de 2.000 casos, hubo una disminución de la morbimortalidad total y cardiovascular, y una reducción de la fracción de eyección en nueve o más unidades (N Engl J Med 1992 Sep 3;327(10):669-77). El desarrollo de insuficiencia cardíaca con los IECA disminuyó también en forma significativa y, lo más interesante que también merece mayor discusión, es la disminución del infarto recurrente con el uso de IECA.

Por lo tanto, el uso de estos medicamentos es fundamental en estos pacientes, como también se demostró en los pacientes con la arteria culpable ocluida, los que tienen una morbimortalidad significativamente más alta si no reciben captopril. En los pacientes que tenían la arteria culpable abierta también hubo un impacto favorable del captopril, pero fue menos importante que cuando la arteria estaba ocluida. Esto vale para todos los “priles”, como lo demostró un estudio que se hizo con ramipril en dosis hasta de 20 mg, con el cual se obtuvieron dimensiones ventriculares significativamente más bajas que en el grupo placebo. En el estudio europeo con enalapril se observa el mismo resultado. Por lo tanto, los IECA, en su conjunto, tienen un efecto favorable en el tratamiento de estos pacientes.

Hace pocas semanas apareció en Circulation un esquema en el cual se grafica la importancia del uso de los IECA. En la ordenada está el volumen expulsivo y en la abscisa el volumen diastólico, y se puede ver que mientras más precoz es el uso de IECA, más favorable es su efecto sobre los volúmenes y sobre el volumen expulsivo, y no solamente tiene un efecto favorable sobre la hemodinamia sino también sobre la mortalidad, puesto que el número de muertes que se previene, cuando los IECA se administran entre el 2º y el 7º día, es muy superior a cuando se administran muy precozmente o más tardíamente.

En resumen, el paciente que tiene un IAM se somete a una reperfusión precoz, con lo que por supuesto el tamaño del infarto disminuye. La reperfusión tardía está en plena discusión y hay un estudio en curso, en el cual participan algunos centros chilenos, para ver si la apertura tardía de la arteria culpable tiene un efecto favorable. Si el paciente no es sometido a una reperfusión precoz sigue su evolución y debería recibir de todas maneras IECA, que van a controlar la dilatación progresiva que conduce finalmente a la insuficiencia cardíaca congestiva.

Más recientemente se ha propuesto que la administración de parches de TNT puede tener un efecto favorable sobre el remodelamiento. En una experiencia con distintas concentraciones de liberación se observó un efecto favorable en la disminución del volumen de fin de diástole y de fin de sístole, que se obtuvo con concentraciones de 0,4 mg/h y que, curiosamente, no se obtuvo con otras mayores o menores. Así que el uso de estos parches podría ser una alternativa si los IECA, por algún motivo, no se toleraran.

Sobre la base de toda esta discusión, y esto va dirigido especialmente a los más jóvenes, lo más importante de recordar es que hay que hacer la prevención primaria del IAM, mediante un control adecuado de los factores de riesgo. En segundo lugar vienen cosas más complejas, como la angioplastía primaria o la trombolisis, una vez producido el IAM; el uso de los inhibidores IIb/IIIa para preservar la microcirculación; el eventual uso de inhibidores exógenos, de agentes que aumentan la actividad de inhibidores tisulares, de las metaloproteinasas, que son enzimas que degradan el colágeno; la posibilidad de bloquear citoquinas farmacológicamente, como el factor de necrosis tisular beta 1, que está en etapa experimental y a punto de pasar a la clínica; la posibilidad de usar agentes moduladores del proceso hipertrófico, bloqueadores de la endotelina, péptidos natriuréticos, bloqueadores de receptores de la aldosterona, que son los que favorecen la fibrosis; y, más a futuro, la transferencia génica selectiva en el miocardio hipertrófico para normalizar el manejo del calcio intracelular: la transformación fenotípica de células embrionarias madres en cardiomiocitos; o la regeneración de los cardiomiocitos por estas células madres. Muchos no vamos a estar presentes cuando estas cosas sean posibles y será responsabilidad de los más jóvenes conocerlas y utilizarlas.

Por lo tanto, hay que recalcar que el gran problema del infarto no es actuar sobre todos estos procesos sino, por el contrario, actuar sobre los factores de riesgo, efectuando la prevención primaria de la arteriosclerosis, que es la culpable del infarto y de la pérdida de músculo, con el consiguiente remodelamiento, dilatación, insuficiencia cardíaca y muerte.

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