Resumen

La diabetes mellitus (DM) es la principal causa de insuficiencia renal terminal en América del Norte. En esta exposición se describirá lo que se está haciendo actualmente en Canadá para atenuar el peso médico que significa esta enfermedad, tanto en términos de aliviar sus síntomas como de reemplazar el órgano que sufre insuficiencia, que en este caso son los islotes pancreáticos.

Durante mucho tiempo, el futuro aparecía muy sombrío. Hoy, el cuadro se ve algo más favorable, aunque no se puede decir, de ninguna manera, que el problema del rechazo de las células de los islotes esté resuelto. Se trata de un órgano extremadamente sensible al daño inmunológico y a la deprivación vascular, a lo que se agrega el problema de la disponibilidad de órganos.

Clasificación de la DM

La Asociación Americana de Diabetes y la Organización Mundial de la Salud han comenzado a reformular su clasificación de la diabetes en cuatro grupos:

1. Tipo 1 (DM1): es mediada inmunológicamente, excepto en un pequeño subgrupo. Ocurre en pacientes jóvenes, se presenta en forma aguda y produce hiperglicemias.
2. Tipo 2 (DM2): conocida como diabetes del adulto; sin embargo, en América del Norte especialmente en poblaciones indígenas en las que prevalece la obesidad, se esta viendo en la niñez y comienzo de la adolescencia.
3. Tipo 3 (DM3): nuevo grupo surgido por factores genéticos, a veces se relaciona con medicamentos y compuestos químicos. Se está comenzando a pensar que la DM postrasplante se desencadena debido a los fármacos inmunosupresores que se utilizan, por lo que quedaría en esta categoría.
4. Tipo 4 (DM4): es la diabetes gestacional.

Diabetes Mellitus tipo 1

La DM1 tiene una modulación predominantemente inmunológica y se ve en jóvenes menores de 30 años, aunque no de manera exclusiva. Hay una concordancia altísima en gemelos y en parientes de primer grado, lo que indica una clara predisposición genética; se han identificado alrededor de 17 locus, y el HLA confirma alrededor de 40% del riesgo genético, relacionado con HLA DR3 y DR4 y se sabe que Dq está estrechamente relacionado con estos dos.

Aunque cueste creerlo, hasta 1974 la DM1 no se consideraba como una enfermedad autoinmune, sino que se pensaba que se debía a una infección pancreática viral. El virus ejercía una acción citopática sobre las células del islote y el daño de aquélla iniciaba el cuadro agudo de la diabetes. Kal Stilet, de Canadá, fue el primero que demostró que la DM tenía una historia inmunológica muy distinta de lo que se creía.

Histopatología y mecanismos de la DM1
Las células mononucleares infiltran las células de los islotes y eliminan paulatinamente las células beta del páncreas. Los mecanismos inmunes abarcan anticuerpos anti-células de islotes, pero es probable que éste no sea el factor primario del daño, sino que se trate de un epifenómeno de la enfermedad. La mayor parte del daño se debe a los linfocitos activados y las citoquinas liberadas por las células mononucleares: TNF, IL-1, IFN-gamma y metabolitos de óxido nítrico. Los blancos moleculares son múltiples y, probablemente, no se trata de uno en especial. Entre ellos se cuentan la insulina, los anticuerpos anti-células de islotes y la carboxipeptidasa, entre otros.

Los anticuerpos anti-células de islotes son marcadores de susceptibilidad. Se encuentran en 75% de los pacientes con DM1 y 3% a 4% de los parientes en primer grado también los poseen. Un pariente en primer grado que además presente estos anticuerpos tiene 50% de probabilidad de presentar DM1 a corto plazo.

En resumen, actualmente se ha establecido que la diabetes no es una enfermedad aguda debida a una infección viral, sino una enfermedad autoinmune secundaria a una predisposición genética que se manifiesta por un daño secuencial del páncreas a lo largo de cierto tiempo, en forma muy parecida al daño de órganos en oleadas que se ve en el lupus eritematoso sistémico.

Si se pudiera detectar temprano a las personas con riesgo de daño pancreático, se podría hacer una intervención inmunológica para evitar que el daño progrese y se desarrolle la enfermedad; pero la detección ocurre sólo cuando la masa celular de los islotes cae por debajo de cierto umbral.

Tratamientos disponibles

El tratamiento de elección actualmente es la terapia intensiva de insulina; otros tratamientos disponibles son la inmunosupresión, el trasplante de páncreas y el trasplante de células de islote.

Insulinoterapia
El DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) fue el primer gran estudio de América del Norte en demostrar que el tratamiento intensivo con insulina, con multidosis durante el día y controlado con hemoglucotest, es muy beneficioso; pero tiene el inconveniente de la falta de cumplimiento por parte del paciente, lo que impide que, a pesar de sus ventajas, sea de uso universal.

Inmunosupresión
En un artículo publicado en los años 80 se demostró por primera vez que la ciclosporina previene la aparición de diabetes clínica en ratas BB/W (Bio-breeding/Worcester), que desarrollaban diabetes e hiperglicemia en forma casi universal, excepto si se las trataba tempranamente con inmunosupresión. La ciclosporina era el fármaco más eficaz en ese tiempo.

Actualmente se continúa buscando la mejor manera de lograr la inmunosupresión por un tiempo prolongado y aunque se han probado muchos agentes, hasta el momento ninguno ha demostrado la seguridad y eficacia necesarias para usarlo toda la vida.

Trasplante de páncreas

Este procedimiento está en desarrollo y el acceso al tejido necesario es limitado. En Canadá, la selección de pacientes es muy estricta; se eligen pacientes jóvenes, con buenas probabilidades de lograr una rehabilitación funcional completa y que tienen claramente DM1 (sin péptido C), con insuficiencia renal. En el futuro se piensa seleccionarlos en etapa de microalbuminuria, con el fin de evitar la insuficiencia renal y la necesidad de reemplazar páncreas y riñón; pero en este momento, debido a la escasa disponibilidad de tejido de donante, la mayoría de los pacientes seleccionados ya tiene insuficiencia renal. Los pacientes deben portar daño secundario mínimo, por lo que quedan fuera los portadores de retinopatía diabética avanzada, cardiomiopatía o angiopatía.

En los veinte últimos años, el trasplante pancreático ha sufrido muchos cambios, tanto quirúrgicos como prácticos. Normalmente, el órgano se instala intraperitoneal, en la fosa ilíaca derecha, en forma simultánea con el riñón. La anastomosis vascular se hace con la arteria ilíaca en forma término-lateral para el páncreas, al igual que para el riñón al otro lado.

El mayor cambio ha afectado al drenaje exocrino del páncreas, que ha pasado por tres fases. Primero, se desarrolló en Francia la técnica de oclusión ductal, en la que se inyectaban en el ducto sustancias que bloqueaban el drenaje exocrino; el procedimiento fue muy eficaz, pero el páncreas se fibrosaba y moría rápidamente.

De ahí se pasó a hacer anastomosis entéricas, pero hubo muchas dehiscencias y goteos letales, debido a la mala inmunosupresión. Luego, Zollinger propuso el drenaje vesical, que fue el procedimiento estándar durante muchos años. Hoy, con los inmunosupresores modernos, se ha podido volver a la enteroduodenostomía con drenaje directo al intestino.

Inmunosupresión en el trasplante de páncreas
En la mayoría de los centros se utiliza una terapia de inducción, seguida de una combinación de agentes para la mantención a largo plazo. Hay una tendencia a usar los antagonistas de calcineurina con micofenolato para el trasplante de páncreas, pero, cuando se trata de islotes, cada vez se usa más la combinación de globulinas antitimocito (ATG), sirolimus, basiliximab y micofenolato, sin prednisona.

En un estudio realizado en nuestro centro, con los 60 primeros trasplantes, hubo excelentes resultados en cuanto a sobrevida renal y pancreática a cinco años, probablemente porque la selección fue estricta. Hubo rechazo de uno o ambos órganos en alrededor de 55% de los pacientes y la mediana del tiempo hasta el primer rechazo fue de 17 días; el promedio fue más corto, desde luego. La mayoría de los rechazos, lo mismo que en riñón, ocurrieron dentro de las dos primeras semanas, aunque hubo algunos rechazos tardíos, probablemente debidos a falta de cumplimiento. También hubo rechazos múltiples: cuatro casos con tres rechazos y cinco casos con cuatro.

El diagnóstico de rechazo del injerto pancreático es muy difícil y por ahora se basa sólo en la monitorización regular, clínica y de laboratorio; se vigila la glicemia, pero cuando aparece hiperglicemia ya hay un daño histológico importante en el páncreas. El sedimento de orina se ha usado en muchos centros, también en el nuestro, pero ya casi no se usa. En cambio, se hace biopsia de injerto frente a la menor sospecha, aunque esté a nivel intraperitoneal.

También se realiza monitorización renal. En un tiempo se pensó que el rechazo renal era signo de rechazo pancreático; hoy se piensa lo contrario. En un tercio de los pacientes hay rechazo concomitante de ambos órganos, pero muchas veces el rechazo de uno no significa rechazo del otro. Se ha intentado utilizar muchas otras pruebas para monitorización, como el tripsinógeno sérico anodal, pero no han dado buen resultado.

Con el trasplante pancreático generalmente se obtienen buenos niveles de glicemia, pero no se debe pensar que son normales. Aunque la media de glicemia en ayunas es excelente, del orden de 5 mmol/litro, la monitorización continua de 24 horas durante 9 días demuestra que muchas veces no se logra un control adecuado, y las cifras llegan incluso a niveles diabéticos. Sin embargo, la media de las cifras de glicemia en ayunas se mantiene en el tiempo a los 48 meses postrasplante y hay muy buenos niveles de hemoglobina glicosilada A1c. En este grupo, la función del injerto fue excelente y la presión arterial se mantuvo muy bien controlada, tal vez como reflejo del cuidado que se puso en la selección de los pacientes y de su monitorización escrupulosa.

Complicaciones del trasplante
Antiguamente este trasplante era muy difícil, conllevaba muchos riesgos y múltiples complicaciones y exigía la rehospitalización; hoy es un procedimiento relativamente sencillo que ofrece relativamente pocas complicaciones. No es frecuente que se presente daño pancreático o rechazo agudo de páncreas o riñón. Cuando el injerto drena al interior de la vejiga, puede haber numerosos síntomas urinarias bajos, como dolor, hematuria, cistitis y, a veces, incontinencia; cuando drena al intestino surgen menos problemas, como la hipotensión secundaria a pérdida de bicarbonato. La acidosis metabólica y algunas otras complicaciones metabólicas son raras, los casos de infección y malignidad no son más comunes que en la población de trasplante renal.

Según los últimos datos del Registro Internacional de Islotes y Páncreas, se han comunicado alrededor de 14.000 trasplantes de páncreas en el mundo, 75% de ellos en América del Norte continental. La gran mayoría son trasplantes simultáneos de páncreas y riñón, pero como no se puede esperar hasta tener la ocasión de trasplantar ambos órganos de donante cadáver, cada vez con más frecuencia se hace el trasplante renal con donante vivo y después el de páncreas, cuando esté disponible. También se hace un pequeño número de trasplantes aislados de páncreas, y a este grupo hay que dedicar atención especial si se pretende prevenir la enfermedad renal secundaria.

A partir de 1995 ha ido desapareciendo, incluso en Europa, la técnica de oclusión ductal que se desarrolló en Francia y se usó en todo el mundo, para dar paso al drenaje entérico o vesical. En los Estados Unidos casi no se usó la oclusión ductal y actualmente se usan ambos drenajes, aunque el entérico se usa con más frecuencia.

No hay gran diferencia entre uno y otro tipo de drenaje, en cuanto a resultados; pero hay más riesgo de complicaciones quirúrgicas con el drenaje entérico, porque el procedimiento quirúrgico es un poco más difícil y si ocurre un goteo es más difícil de arreglar. Según nuestros estudios, el drenaje entérico tiene 1,5 veces más probabilidad de fracaso técnico que el drenaje vesical.

Evolución del paciente trasplantado
Según datos de Estados Unidos, de trasplantes simultáneos de páncreas y riñón, y de páncreas después del riñón, la función del injerto en el tiempo es superior en el trasplante simultáneo. Está por verse si este resultado podría cambiar más adelante con una inmunosupresión mejor. El trasplante de páncreas post riñón, cuya frecuencia va claramente en aumento, también ha mejorado mucho, casi hasta el nivel del trasplante simultáneo de páncreas y riñón.

Mediante la inmunosupresión con terapia anticélulas con ciclosporina y micofenolato, la sobrevida a los tres años del trasplante es de alrededor de 88%. El tratamiento con azatioprina y tacrolimus sería mucho menos eficaz que con micofenolato. Sin terapia anticélulas T hay alrededor de 5% de diferencia en la sobrevida del injerto, que es menor si no se utiliza inducción de células T.

Las complicaciones secundarias dependen del grado y extensión de la complicación en el momento del trasplante. La literatura dice que la neuropatía motora y sensitiva puede mejorar en 12 a 24 meses y que la neuropatía autonómica puede mejorar en dos a cuatro años; pero, si ya está avanzada, no va a mejorar. Con la retinopatía ocurre lo mismo: si es leve, podría estabilizarse. En cuanto a la nefropatía, hay muy pocos datos todavía, en relación con el trasplante pancreático solo, para determinar si se previene o no el avance de la enfermedad. En cuanto a la enfermedad cardiovascular, por ahora sólo se tiene la esperanza de detener la evolución de la enfermedad.

Trasplante de células de islote

El trasplante de células del islote aún está en fase experimental. Se han obtenido islotes en modelos experimentales mediante digestión enzimática, separación, selección y otros medios, seguidos de cultivo de las células in vitro. Este método fue popularizado por Kevin Lafferty como una manera de reducir la inmunogenicidad del islote.

En cuanto a la implantación, hay sitios prácticos y sitios teóricos; los sitios prácticos son el hígado y otros puntos a los que se puede llegar con facilidad; los sitios privilegiados, que son los teóricos, son el timo, bajo la cápsula renal y la inyección intratesticular, que no se usan clínicamente. La inmunosupresión, terapia combinada, huéspedes, hasta el momento, han sido todo lo que se ha usado en animales de experimentación.

Este tipo de trasplante tuvo bastante aceptación a mediados de los años ochenta, impulsado por el trabajo inicial de Kevin Lafferty, pero disminuyó porque no se logró obtener sobrevida. En los años 1993 y 1994 se comunicaron sólo 20 a 30 trasplantes de islotes de páncreas en todo el mundo; de ellos, sólo dos a tres por año no necesitaron insulina durante más de una semana. Es la prueba más sencilla y sólo dos o tres lograron pasarla. Con los últimos adelantos, parece que el panorama futuro podría cambiar, pero todavía se debe mostrar una cautela extremada.

El protocolo de Edmonton para seres humanos es exactamente igual al que se aplicó en los animales de experimentación: extracción del páncreas, perfusión controlada, disociación mecánica suave, aislamiento de los islotes y, por último, la implantación. La primera comunicación, muy entusiasta, vino de Shapiro, Warnock y su grupo, en Edmonton; ellos trataron a siete pacientes con este protocolo y todos estuvieron sin insulina durante un lapso importante. Lo que se debe tener en cuenta en esta comunicación es que cada uno de los pacientes recibió una cantidad de islotes equivalente a dos páncreas, por lo menos, y uno recibió una cantidad equivalente a tres. Además, es posible que la independencia de insulina no perdure en el largo plazo.

En el nuevo programa de islotes se mejorará el protocolo de Edmonton con el uso de liberasa, otra forma de colagenasa, para causar menos daño al sacar los islotes, y se hace el trasplante de inmediato. Lo más importante es que se trasplanta una masa de 10.000 islotes por kilo de peso, por lo menos, sin inmunosupresión esteroidal, lo que significa que se debe utilizar la inmunosupresión más potente que esté disponible.

El procedimiento es el siguiente. Una vez que el equipo de recolección procura el órgano, se cateteriza el ducto pancreático, se le infunde la liberasa, se agita para que los islotes salgan y se recolecten en la punta de la aguja, luego se condensan y se infunden en el hígado. La mayoría de las veces, la inyección se hace por vía transcutánea. Se busca un vaso tributario de la vena porta, se introduce un catéter hasta la base de la vena porta, al exterior del hígado; se inyectan los islotes, los que pasan a la vena porta y se alojan en los vasos menores tributarios de la vena porta. La hemoglobina glicosilada A1c baja rápidamente y alcanza excelentes valores por tiempos prolongados.

De los pacientes del grupo de Edmonton, los siete primeros estuvieron completamente libres de insulina, pero, de los siguientes, no todos lograron lo mismo. A medida que aumenta el número de pacientes, se ve que algunos quedan independientes de insulina, pero otros no, y, en promedio, necesitan dos o tres infusiones pancreáticas. Dos de los quince primeros tienen DM2 y necesitan insulina en forma intermitente o hipoglicemiantes orales, y tres han necesitado insulina en forma intermitente por estrés. Debo reiterar que si bien el procedimiento es eficaz, no restablece la tolerancia normal a la glucosa.

El número de trasplantes de este tipo está aumentando y hay varios grandes estudios multicéntricos en curso, con fondos del NIH, para analizar este protocolo. El Registro Internacional de Trasplante de Islotes ha hecho varias recomendaciones para los centros que se proponen iniciar este procedimiento. En primer lugar, que se use una masa elevada de islotes de alta pureza, que se debe trasplantar normalmente al interior del hígado vía vena porta. La mayoría de los centros usan inmunosupresión de inducción y muchos están comenzando a usar una combinación con sirolimus y sin esteroides. Lo normal es que se trasplanten islotes y riñón simultáneamente, aunque los primeros se podrían trasplantar cada vez más después del riñón, en pacientes que ya están inmunosuprimidos.

En cuanto a los tipos de tratamientos disponibles, la terapia intensiva con insulina ciertamente pasa antes que el trasplante y, en cuanto a lo que queremos lograr, la inmunosupresión no ha sido eficaz con ciclosporina. No obstante, conservo la esperanza de que pronto miremos y tratemos la DM1 como cualquier otra enfermedad autoinmue: detección temprana, tratamiento agresivo y en lo posible evitar su evolución.

El tipo más común de trasplante de páncreas es el trasplante simultáneo de páncreas y riñón, pero, debido a que se están haciendo primero con donante vivo, se ve cada vez con más frecuencia el trasplante de páncreas después de riñón. Luego viene el trasplante de islotes que, por ahora, se está efectuando con células alogénicas; es la técnica que tenemos hoy, pero el problema está en que los números son insuficientes. Se han evaluado diversas otras opciones para encapsular los islotes o para usar microfilamento y evitar la inmunosupresión, pero todas, sin excepción, han fracasado.

Dos grandes esperanzas para el futuro son la posibilidad de xenotrasplante de islotes y las perspectivas que ofrece la ingeniería genética en animales clonados, como la marcación y expresión selectiva de genes, etc. Está por evaluarse la tecnología de reemplazo de islotes alogénicos con células troncales derivadas de sangre de cordón umbilical humano o de la investigación en embriones, las que se utilizarán para reemplazo de tejidos y organogénesis in vitro.

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