Resumen

Los AINE son causa frecuente de lesiones gastrointestinales con morbi-mortalidad secundaria significativa. El AAS (Aspirina) causa lesiones a corto plazo independiente de las dosis. En la prevención de estas lesiones, los bloqueadores de H2 no producen efecto, los bloqueadores de la bomba de protones son más eficaces que el misoprostol.

Los factores de riesgo de enfermedad por AINE son edad mayor de 75 años, antecedente de úlcera, sangrado gastrointestinal y enfermedad cardiovascular. Respecto del H. pylori, la sola erradicación no bastaría como prevención; se debe realizar antes de iniciar un tratamiento con AINE a largo plazo.

Diferentes estudios con inhibidores de la ciclooxigenasa-2 demuestran que no impiden los efectos de las úlceras gástricas, pero que, en comparación con AINE comunes, disminuyen las complicaciones de las úlceras.

Por último, se entregan recomendaciones para evitar las complicaciones derivadas del uso de AINE, en las diversas situaciones clínicas, algunas de ellas en curso de debate.

Introducción

En los Estados Unidos, la incidencia del H. pylori ha disminuido y muchas úlceras pépticas sangran debido al uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINE). Es importante revisar los conocimientos actuales sobre los AINE y las lesiones gastrointestinales relacionadas, en particular sobre la frecuencia, prevención y tratamiento de dichas lesiones.

Me referiré a la frecuencia del uso de Aspirina (AAS), al menos en los Estados Unidos, con fines de prevención cardiovascular, su seguridad, la posibilidad de identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar enfermedad por AINE, cómo prevenir las úlceras y sus complicaciones, conductas ante un paciente de alto riesgo y respecto del H. pylori. Por último, se analizará brevemente el papel emergente de los agentes inhibidores de la ciclooxigenasa-2(COX-2).

En un estudio estimativo, realizado en 1998, se comparó la mortalidad por enfermedad por AINE con la mortalidad por VIH y por diabetes, y se observó que un número significativo de pacientes murieron de complicaciones relacionadas al uso de AINE; estos fármacos son una causa significativa de morbilidad y una causa potencial de mortalidad.

El uso de Aspirina

Las lesiones por Aspirina (AAS) se producen muy rápidamente y son esencialmente universales, incluso en dosis pequeñas. El fármaco produce problemas locales y sistémicos.

En un grupo de voluntarios sanos, 9% de ellos pueden desarrollar una úlcera gástrica en poco tiempo de uso de AAS. Algunos estudios, pero no todos, señalan que, en dosis bajas, la AAS produce menos daño; sin embargo, dosis incluso inferiores a 50 mg de AAS pueden suprimir notablemente la producción de prostaglandinas por parte de la mucosa. Se sabe que el AAS con recubrimiento entérico o buffer no ofrece beneficios agregados.

El riesgo de sangrado gastrointestinal con dosis profilácticas de AAS es aproximadamente tres veces mayor. En un estudio realizado en España, la incidencia de hemorragia digestiva alta en una numerosa cohorte de pacientes que tomaban AAS en dosis profiláctica, para enfermedad cardiovascular, se observó que, pasado un lapso prolongado de observación, un número significativo de pacientes presentaron hemorragia digestiva alta.

En resumen, es fundamental evaluar los eventuales efectos nocivos de estos fármacos frente a sus eventuales beneficios.

A comienzos de los años 80 se hicieron muchos estudios de los bloqueadores H2 y no se observó que éstos previnieran las lesiones por AINE. El estudio señero de Silverstein y Graham(1) demostró que el misoprostol puede prevenir la enfermedad ulcerosa relacionada con AINE. Este estudio se ocupó principalmente de la úlcera gástrica y mostró que en el grupo placebo, a los tres meses, casi 22% de los pacientes desarrollaron una úlcera, en contraste con el grupo que recibió dosis de 100 y 200 mg de misoprostol cuatro veces al día, en el cual se observó una reducción significativa en la incidencia de úlcera. Este fue el primer estudio que demostró que es posible prevenir las úlceras por AINE.

En gran número de estudios muy diversos no se ha logrado demostrar ninguna eficacia de los bloqueadores H2 en dosis estándar. En uno de ellos se observó que no hubo diferencias entre el grupo que recibió ranitidina y el grupo placebo, en cuanto al desarrollo de úlcera gástrica. En cambio, la ranitidina sí fue útil en la prevención de la úlcera duodenal. La dificultad está en que no se sabe si los pacientes van a desarrollar una úlcera gástrica o duodenal. Por lo tanto, la terapia con bloqueadores H2 en dosis estándar no es eficaz y no se debe usar como prevención.

Hay estudios relacionados con la prevención y tratamiento de las úlceras por AINE, como de la dispepsia, en estudios con omeprazol. Así, se han evaluado tres terapias diferentes en tres tipos de patologías: úlceras mayores de tres milímetros, erosiones múltiples y dispepsia moderada a grave.

El tratamiento, a las cuatro y ocho semanas, en los pacientes que tenían esas tres anormalidades, tuvo el siguiente resultado: el éxito fue significativamente mayor con omeprazol, en dosis estándar y mayores, que con ranitidina y misoprostol cuatro veces al día. En los pacientes que continuaron tomando AINE, el omeprazol en dosis estándar y mayores pudo tratar estas lesiones y sanarlas, y se observó en úlceras gástricas una curación significativa a las ocho semanas, algo inaudito antes de la aparición del omeprazol. Nuevamente quedó demostrado que este fármaco es superior a la ranitidina en dosis estándar y al misoprostol.

No obstante, el aspecto inquietante de estos estudios es la tasa de recaídas en los tres grupos de patologías señaladas. En pacientes que tuvieron úlceras y que sanaron, a quienes se siguió en el tiempo, el resultado del omeprazol fue significativamente mejor que el del misoprostol y el placebo, pero nuevamente, hubo un número significativo de recaídas.

Los datos que hemos visto hasta aquí se refieren exclusivamente a la prevención de úlceras, pero la verdadera prueba está en prevenir las complicaciones.

Un gran estudio aleatorio, doble ciego, placebo-controlado, de pacientes con artritis reumatoídea, fue el primero en demostrar que las complicaciones de las úlceras se pueden prevenir con tratamiento profiláctico, y abarcó a más de 8000 pacientes y utilizó misoprostol hasta 200 mg cuatro veces al día. Al analizar el total de complicaciones gastrointestinales se observó que habían disminuido en 40%, tasa que apenas alcanza el 0,5% de significación; a su vez, el número de úlceras se redujo en 57%. Además, se confirmó el resultado de otros estudios relativos a los factores de riesgo de desarrollar enfermedad por AINE: edad mayor de 75 años, pacientes con antecedente de úlcera, sangrado gastrointestinal o incluso enfermedad cardiovascular.

Este estudio también demostró que los pacientes que tienen más de un factor de riesgo corren un riesgo agregado; en los pacientes que tienen cuatro factores de riesgo aumenta hasta nueve veces el riesgo de complicaciones.

El aspecto del costo adquiere importancia al momento de decidir si se hará profilaxis a largo plazo. Un estudio revisó los datos del protocolo con misoprostol y dividió a los pacientes en pacientes de bajo, mediano y alto riesgo, y calculó el costo en dólares, a la fecha del estudio, de la prevención de una de estas complicaciones. Se comprobó que el costo es modesto en los pacientes de bajo riesgo y, en los que tienen alto riesgo de complicaciones, es probable que la prevención de estas complicaciones, ya sea con misoprostol o con los nuevos agentes COX-2, ofrezca una buena relación de costo-beneficio.

En otro estudio se revisa la prevención de las complicaciones debidas a AAS en bajas dosis. Los pacientes que tuvieron una complicación ulcerosa con AAS en bajas dosis, también estaban infectados con H. pylori. Se sanó la úlcera y se erradicó el H. pylori, luego los pacientes recibieron 100 mg de AAS diarios. Los resultados a un año son llamativos: los pacientes que recibieron placebo tuvieron una tasa de 15% de complicaciones a un año plazo, muy distinta de la tasa de 2% (un paciente) en el grupo que recibió lansoprazol. Esto señalaría que, en los pacientes que toman AAS en bajas dosis, la sola erradicación del H. pylori no será eficaz.

Otro estudio, que revisa lo mismo, se extiende a los AINE comunes. Son pacientes que tuvieron una hemorragia digestiva alta con AAS o AINE comunes y también estaban infectados con H. pylori. Sanaron de su úlcera y luego se les asignó aleatoriamente a 80 mg de AAS o a naproxeno. Se demostró que, con AAS y un bloqueador de la bomba de protones, la recurrencia del sangrado a los seis meses fue de menos de 1%; en cambio, en los que sólo se erradicó el H. pylori la recurrencia fue de 2%.Entre los pacientes tratados con naproxeno, hubo 4% de recurrencia de sangrado en los tratados con bloqueadores de la bomba de protones y 19% en los que sólo hubo erradicación del H. pylori.

En otro ensayo se realizó la erradicación del H. pylori previa al uso de AINE, basado en la hipótesis de que si el H. pylori es importante, así tal vez se podría reducir la tasa de complicaciones. Estos pacientes presentaban la necesidad de consumir AINE por un tiempo prolongado; alrededor de 16% de ellos tenían antecedente de úlcera. Los pacientes recibieron erradicación de H. pylori o placebo. A los seis meses, 12% de los pacientes del grupo con erradicación previa del H. pylori tuvieron úlcera, frente a 34% del grupo placebo. Estos resultados señalan que la erradicación temprana, antes de tomar AINE, sería potencialmente eficaz.

Un estudio publicado recientemente en Gut por Labenz y cols. (2), concuerda con las observaciones previas, en el sentido de que la erradicación de H. pylori podría ser beneficiosa. Este es un estudio de prevención, en pacientes sin úlcera previa que recibieron diclofenaco. Los pacientes formaron, aleatoriamente, cuatro grupos: OAC, o terapia para H. pylori con omeprazol, amoxicilina y claritromicina, y luego recibieron placebo por tres meses; OAC y omeprazol; omeprazol por las dos primeras semanas, seguido por omeprazol a largo plazo; y placebo. Los resultados indican que el omeprazol o bien la supresión ácida importante sería útil para la prevención. El estudio no abarcó a un número suficiente de casos como para probar si la sola erradicación de H. pylori o bien un bloqueador de la bomba de protones tendría un efecto beneficioso.

La conducta actual recomendada es no buscar el H. pylori ni destruirlo antes de iniciar una terapia de largo plazo con AINE.

Agentes inhibidores de COX-2

Se hizo un interesante estudio con voluntarios sanos, que recibieron placebo, ibuprofeno tres veces al día, AAS en bajas dosis o rofecoxib (Ceoxx) en dosis diez veces mayor que la habitual. Después de una semana, el número de personas que tenían erosiones gástricas, como indicador de lesión de mucosa, fue igual en los grupos que recibieron rofecoxib y placebo.

Otro estudio se realizó en pacientes con osteoartritis, quienes recibieron Ceoxx en dos dosis de 25 y 50 mg al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día o placebo. La incidencia de úlceras, definidas como las mayores de 5 mm, en los 2 grupos con Ceoxx, a las 12 semanas, fue semejante a la del grupo placebo. En el grupo de Ceoxx, la incidencia de úlceras fue significativamente menor que en el grupo de ibuprofeno. Este estudio es muy importante, principalmente por el uso del placebo, si hubiese un estudio sólo con dos dosis de Ceoxx e ibuprofeno se podría concluir que la tasa de úlceras es menor, pero esos fármacos producen úlceras de todos modos; con los datos a las 12 semanas se podría pensar que estas drogas producen úlceras a la misma velocidad con que se desarrollan en el paciente, pero no impiden su aparición.

El estudio CLASS(3) revisó el uso de celecoxib a largo plazo y sus complicaciones. A los seis meses, al comparar el número de complicaciones de las úlceras en pacientes que recibieron celecoxib y AINE común, el resultado fue similar, lo mismo que el número de úlceras, y se vio que el celecoxib no disminuyó la cantidad de complicaciones de las úlceras. Es importante recordar, sin embargo, que 20% de los pacientes de este estudio recibieron AAS y, si se excluye a estos pacientes, el celecoxib se asoció efectivamente con menos complicaciones de las úlceras.

El estudio VIGOR(4), que fue parecido pero en una población distinta, revisó las complicaciones al año de uso de rofecoxib. En este estudio, los pacientes no recibieron AAS, como en el estudio CLASS. El estudio VIGOR abarcó a más de 8.000 pacientes, a quienes se siguió durante un año. Se usaron 50 mg de rofecoxib y 500 mg de naproxeno dos veces al día. Al evaluar las complicaciones, al año de seguimiento, se observó que la incidencia de úlceras perforadas y sangrantes fue de 4% en el grupo con naproxeno y menos de 2 % en el grupo con rofecoxib, diferencia estadísticamente significativa. Es decir, este tipo de AINE produciría menos complicaciones de las úlceras, pero no las impide totalmente. Los pacientes en quienes se notó mayor eficacia fueron los pacientes de alto riesgo, como aquellos con antecedente de úlcera péptica sangrante o los pacientes mayores.

En pacientes de alto riesgo, la comparación de naproxeno más lansoprazol con celecoxib, sólo en pacientes sin H. pylori, en prevención de úlceras y de sus complicaciones, dio resultados parecidos en ambos grupos.

Con la información a la fecha se podría indicar algunas recomendaciones para la prevención de algunas de las complicaciones y efectos colaterales del uso de AINE. En pacientes que han tenido dispepsia y reciben AINE, si los síntomas no son muy intensos, el tratamiento sintomático, potencialmente con bloqueadores H2 o antiácidos, sería lo razonable. Si el paciente tiene más síntomas, los bloqueadores de la bomba de protones serían más eficaces. En los pacientes de alto riesgo, con antecedente de úlcera péptica, está claro que se debe erradicar el H. pylori, si está presente; en estos casos se puede indicar AINE comunes más un bloqueador de la bomba de protones, o bien un agente anti COX-2 solo. La misma estrategia corresponde a quienes tienen una úlcera gástrica. Los pacientes que tienen hemorragia digestiva documentada u otra complicación son pacientes de un riesgo extremadamente alto; corresponde erradicar el H. pylori y procurar proscribir todos los AINE, o bien dar inhibidores de COX-2 más un bloqueador de la bomba de protones.

Conclusión

• Los bloqueadores de la bomba de protones son mejores que el misoprostol para prevenir y curar las úlceras por AINE, principalmente porque tienen menos efectos colaterales.
• El riesgo de úlcera es muy grande en los pacientes que tienen antecedente de complicación ulcerosa; puede llegar a 20% según algunos estudios.
• Si está presente el H. pylori, es necesario erradicarlo, pero la terapia para erradicarlo sola no será suficiente.
• En los pacientes de riesgo, los inhibidores de COX-2 pueden ofrecer el tratamiento acertado, pero la necesidad de combinarlos con un bloqueador de la bomba de protones todavía es un aspecto debatible.
• La mejor prevención es no usar AINE en absoluto.

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