Resumen

Introducción
La nefrotoxicidad aguda por ciclosporina se puede presentar de dos formas clínicas: como retraso en la función inicial del injerto o como deterioro inicial en la función renal, que habitualmente es reversible.

También hay una entidad poco frecuente, pero que es preciso considerar: la microangiopatía trombótica relacionada con ciclosporina, semejante al síndrome hemolítico urémico.

La nefrotoxicidad crónica por ciclosporina sería una entidad distinta, al menos inicialmente, a la nefrotoxicidad aguda.

La incidencia de la nefrotoxicidad aguda es variable; en la literatura fluctúa entre 15% y 70% de los casos de trasplante renal. Desde el punto de vista clínico, inicialmente se debe hacer el diagnóstico diferencial con el rechazo renal agudo y la necrosis tubular aguda, y se debe establecer si tiene alguna relación o si existe potenciación con la isquemia renal.

En cuanto a los mecanismos por los que se produce nefrotoxicidad aguda, se sabe que se produce una disminución de la filtración glomerular, secundaria a la vasococonstricción de la arteriola aferente. Independientemente de esto, pero quizás relacionado, se ha demostrado que la producción de radicales libres de oxígeno está aumentada.

Vasoconstricción de la arteriola aferente
Este fenómeno está relacionado con el aumento de la actividad de algunas sustancias vasoconstrictoras. En estudios realizados en animales y seres humanos, se ha demostrado que la endotelina está relacionada con la vasoconstricción de la arteriola aferente y que hay deficiencias en la producción de óxido nítrico, que es un potente vasodilatador. También se ha demostrado un aumento del TGF-beta, que tiene acción profibrótica, principalmente en la nefrotoxicidad crónica.

En animales, se ha observado que la nefrotoxicidad podría estar relacionada con alteraciones del eje renina-angiotensina, mecanismo que tendría mayor importancia en la nefrotoxicidad crónica, y con alteraciones de la síntesis de prostaglandinas, especialmente aumento del tromboxano A2, que es un potente vasoconstrictor.

El cuadro típico de los animales sometidos a tratamiento con ciclosporina, en dosis de 25 mg/kg durante dos semanas señala que, al término de ese lapso, se aprecia una disminución del diámetro de la arteriola aferente.

En seres humanos, la disminución de la filtración glomerular se demostró midiendo este parámetro con distintas dosis de ciclosporina, en pacientes sometidos a trasplante renal. Primero se observó una correlación entre el peak y el aumento de la ciclosporina, y apareció en forma tardía una disminución de la filtración glomerular que era dosis dependiente, es decir, con dosis más altas de ciclosporina se observaba mayor disminución de la filtración glomerular, pero absolutamente reversible en el tiempo. En este trabajo se documentó un aumento de la endotelina urinaria en relación con la disminución de la filtración glomerular.

Aumento de radicales libres de oxígeno
Hace algunos años se investigaron los radicales libres y el posible papel de un inhibidor de la monoaminooxidasa en un modelo experimental, para lo que se administró a un grupo de ratas una dosis de 25 mg/kg de ciclosporina y se midió después la filtración glomerular mediante clearance de creatinina. En las ratas tratadas con ciclosporina, la filtración glomerular disminuyó en 50% del nivel basal y junto con esto se observó una baja en los niveles de glutatión, que es un scavenger o atrapador de radicales libres, lo que indicaba que éste se estaba utilizando para atrapar radicales libres generados por la administración de ciclosporina.

Al administrar a estas mismas ratas un inhibidor de la monoaminooxidasa con efectos antioxidantes, la moclobemida, se observó que al tercer día todas estaban protegidas contra este daño, pero a largo plazo la protección desaparecía, debido a que subían en forma considerable los niveles de ciclosporina. Lo más importante fue que la moclobemida era capaz de incrementar la capacidad celular para responder a un estímulo oxidativo, al aumentar la relación entre glutatión oxidado y glutatión reducido.

Otros autores han estudiado el daño por radicales libres relacionado con la administración de ciclosporina y han demostrado que distintos scavengers de radicales libres, como los superóxidos dismutasa y catalasa, pueden prevenir este daño. La quinacrina, otro scavenger, puede disminuir o atenuar la nefrotoxicidad por ciclosporina y otros previenen la vasoconstricción mediada por ciclosporina.

Nefrotoxicidad por radicales libres
Entre los mecanismos de nefrotoxicidad se cuentan la isquemia de reperfusión y la isquemia por vasoconstricción de la arteriola aferente, que es un mecanismo conocido de generación de radicales libres. Estos últimos pueden producir daño tisular al reaccionar con ADN, proteínas y otras moléculas, lo que trastorna completamente el metabolismo celular, y al alterar el metabolismo de la ciclosporina por desacoplamiento de la cadena de transporte de electrones del citocromo p450. Éste, para metabolizar la ciclosporina, utiliza radicales libres, los que podrían liberarse y de esa manera producir daño.

Aclarados los mecanismos del daño, había que determinar si la ciclosporina aumentaba o no el porcentaje de riñones que no funcionaban en forma primaria y si producía un retraso en el inicio de la función del injerto.

Para evaluar esto se realizaron estudios experimentales, en primer lugar con un modelo de isquemia caliente. Ratas sometidas a 60 minutos de isquemia se trataron con ciclosporina en dosis altas, de 60 mg/kg, pues las ratas toleran bastante bien este fármaco y las dosis que se necesitan para demostrar nefrotoxicidad están entre 25 y 60 mg/kg. Con estas dosis, 66% de los animales habían muerto, al cabo de siete días, por insuficiencia renal, con creatinina en ascenso o mayor de 3 mg/dl, lo que indicaba un efecto aditivo de la ciclosporina y la isquemia para producir daño renal.

No hubo diferencia significativa en la función renal: después de la isquemia, el nivel de creatinina aumentó en ambos grupos en forma similar. Sin embargo, es necesario tener presente que la mayoría de las ratas del grupo tratado con ciclosporina había muerto y que, si estos animales hubieran sobrevivido, la curva de ciclosporina habría seguido subiendo.

Otro aspecto que había que aclarar era lo que pasaría si la ciclosporina se administrara a partir del tercer día, en que la función renal estaba francamente en recuperación y la creatinina había bajado de 1,5 mg/dl. Para estudiarlo se utilizaron 45 minutos de isquemia, con el fin de que la mayoría de las ratas sobrevivieran, y se observó que el retraso en el inicio de la administración de ciclosporina no mejoraba la capacidad de la rata para recuperarse de la isquemia. Se concluyó que la ciclosporina puede producir un daño aditivo en la insuficiencia renal, pero para que esto ocurra el sujeto debe recibir dosis altas y someterse a un tiempo de isquemia prolongado.

También se observó que con dosis iniciales de ciclosporina mayores de 15 mg/kg/día, el retraso en la función inicial del injerto aumentaba y se agravaba. Otros científicos, con dosis un poco menores de ciclosporina, no observaron este resultado y, como el efecto protector contra el rechazo era tan importante, recomendaron no abstenerse del uso de ciclosporina por temor a aumentar el retraso en la función inicial del injerto.

Lo anterior también depende de la duración de la necrosis tubular aguda, que es importante para la función a largo plazo. El pronóstico del trasplante es peor mientras más se prolongue el retraso en la función inicial del injerto. La respuesta a este hecho es que depende de la dosis administrada de ciclosporina y del grado del daño renal previo, dado por el tiempo de isquemia, factores del donante y soluciones de preservación utilizadas en el riñón. Es probable que los efectos de ciclosporina e isquemia sean aditivos, pero no sinérgicos.

La ciclosporina no aumenta la incidencia de riñones que no funcionan en forma primaria, pero puede agravar una necrosis tubular aguda. Se debe equilibrar la relación costo-beneficio, es decir, hay que determinar si se justifica tener necrosis tubular aguda más prolongada, pero con menos rechazo.

Estrategias de uso de ciclosporina
Las tres formas de evitar la nefrotoxicidad son:

1. evitando el uso inicial de ciclosporina, con uso de los inmunosupresores habituales;
2. monitorizando en forma adecuada la ciclosporina para tratar de evitar la nefrotoxicidad;
3. utilizando tratamientos farmacológicos con fármacos que disminuyan la nefrotoxicidad.

Para evitar el uso de ciclosporina, ésta se debe introducir sólo cuando hay una función renal claramente establecida, pero el problema está en que con esto hay altas tasas de rechazo. Para evitarlo, es indispensable hacer una exposición inicial adecuada a la ciclosporina, sobre todo en la primera semana; esta no es, entonces, una buena estrategia, porque la mayoría de estos enfermos quedan con inmunosupresión insuficiente y expuestos a sufrir rechazo, lo que es peor que cualquier necrosis tubular aguda prolongada.

Alternativas de tratamiento: anticuerpos antilinfocíticos
Es posible no usar ciclosporina y realizar inducción con anticuerpos antilinfocíticos ATG OKT3; sin embargo, la literatura demuestra que, cuando se usan estos anticuerpos en la necrosis tubular aguda, el efecto en la sobrevida del injerto es marginal. En series grandes existe diferencia en la sobrevida, pero de 1% a 2%, y los anticuerpos producen morbilidad, por lo que la relación costo-beneficio es cuestionable.

Anticuerpos monoclonales más inmunosupresores no nefrotóxicos
Otra estrategia terapéutica es el uso de anticuerpos monoclonales contra receptores de interleuquina 2, junto con inmunosupresores no nefrotóxicos, como micofenolato o rapamicina. Con la combinación de micofenolato y Zenapax, las tasas de rechazo fueron tan altas que se debió suspender el estudio antes de terminar de reunir a los pacientes, aunque la mayoría de los enfermos presentaban mejor función renal cuando se evitaba el uso de ciclosporina. Mejores resultados se han obtenido con la combinación de rapamicina y Simulet, pero no hay estudios prospectivos al respecto, sólo la comunicación de la experiencia de un centro.

Monitorización de la ciclosporina
Con una buena monitorización se puede disminuir la nefrotoxicidad. La mejor forma de hacerlo es mediante el monitoreo de la absorción de ciclosporina con T0 y T6. La literatura demuestra que el uso de T6 en pacientes con retraso en la función inicial del injerto es seguro, eficaz y no empeora la función renal, según el grupo de Canadá, que fue el primero en utilizarlo.

En nuestra experiencia con C3, se comparó un grupo histórico con un grupo actual monitorizado con C3. En el grupo histórico, la mayoría de los enfermos recibió inicialmente dosis más bajas de ciclosporina, entre 4 y 6 mg/kg; en el otro grupo, todos recibieron 10 mg/kg de corticoide, desde un principio. A un pequeño grupo de estos enfermos se les administró rapamicina, pero, aun descartándolos, los resultados son iguales. Los niveles de C3 iniciales eran relativamente altos y a partir del segundo mes se hizo evidente que había que bajarlos. El C3 es alrededor de 20% a 25% menor que el C2 en los valores. Los dos grupos eran comparables y los resultados fueron similares.

Con esto, la tasa de rechazo bajó del nivel histórico de 40%, en la serie inicial, a 18%. En el resto de los donantes cadáver la incidencia de necrosis tubular aguda fue semejante, pero su duración fue significativamente mayor, con 12 frente a 22 días desde que se hace necesaria la diálisis hasta el día en que comienza a disminuir la creatinina.

Por otra parte, los enfermos monitorizados con C3 presentaron peor función renal y esto se mantuvo así hasta la sexta semana; después fue numéricamente mayor, pero sin diferencia estadísticamente significativa. Las dosis de ciclosporina fueron mayores en los grupos monitorizados con C3, pero, curiosamente, los niveles basales, C0, fueron iguales, desde el punto de vista estadístico, en ambos grupos, lo que confirma el hecho de que C0 no es útil para monitorizar los niveles de ciclosporina.

Si no hay posibilidad de utilizar anticuerpos, habría que tratar de evitar el uso de ciclosporina en dosis altas, al menos en un principio, sobre todo en los pacientes con riesgo de necrosis tubular aguda.

Bloqueadores de calcio
En el tratamiento farmacológico, los bloqueadores de calcio han sido los más estudiados, ya que por sus propiedades vasodilatadoras son capaces de revertir, al menos en parte, la vasoconstricción mediada por ciclosporina. Estudios experimentales con varios fármacos han demostrado que previenen la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina y en estudios prospectivos con uso de diltiazem y otros bloqueadores del calcio en seres humanos, también han demostrado efectos benéficos en este sentido.

El problema con el diltiazem es que no se sabe si se está tratando además la necrosis tubular, ya que este fármaco también tiene efectos sobre esta patología y también podría tener propiedades inmunosupresoras, de modo que podría estar tratando también el rechazo agudo; de hecho, la incidencia de rechazo agudo en estos pacientes es menor. Además, se ha demostrado que el uso de diltiazem podría tener una eficacia similar a la inducción con anticuerpos policlonales, en cuanto a disminuir la nefrotoxicidad y evitar el rechazo.

El verapamilo también ha sido objeto de estudios clínicos, los que han demostrado que tiene efectos beneficiosos, lo mismo que lacidipino, otro bloqueador del calcio, según los resultados de un estudio prospectivo. También se puede tratar de aumentar los niveles de óxido nítrico.

Otro fármaco posiblemente útil es la L-arginina, una de las drogas más utilizadas en forma experimental por su acción teóricamente preventiva de la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina. Sin embargo, en un estudio clínico presentado en el congreso de Miami se encontró que la infusión de L-arginina durante tres días pre y peritrasplante no tuvo efectos benéficos; incluso, a largo plazo, tuvo efectos perjudiciales, ya que los pacientes que la recibieron tuvieron peor sobrevida.

El Viagra o sildenafil aumenta la filtración glomerular en pacientes trasplantados. Esta afirmación está en un libro, pero en Medline no está descrito el uso de sildenafil con ciclosporina. Puede ser útil, porque inhibe la formación de GMP cíclico y aumenta el óxido nítrico, y mediante ese mecanismo podría prevenir o mejorar la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina.

Es probable que los inhibidores de la enzima convertidora y los bloqueadores del receptor de angiotensina tengan un papel más importante en la nefrotoxicidad crónica que en la aguda, aunque ciertas comunicaciones experimentales dicen que servirían para mejorar la segunda; sin embargo, lo dicho no está claro.

Caso clínico
Paciente trasplantado renal, con injerto funcionando, en quien comienza a aumentar la creatinina. No se sabe si se debe a nefrotoxicidad, a rechazo o a otra complicación. La clínica tiene pocos elementos de nefrotoxicidad: hay hipertensión e hiperkalemia, pero la mayoría de los pacientes pueden presentar estas manifestaciones; las alzas de creatinina son moderadas y no sostenidas cuando hay nefrotoxicidad, pero pueden coexistir la nefrotoxicidad y el rechazo, y la única manera de diferenciarlos es la biopsia renal.

La microvacuolización isométrica se ha descrito como el marcador histopatológico más importante de la nefrotoxicidad aguda por ciclosporina. Sin embargo, la mayoría de las veces no se observa nada y, por lo demás, esta microvacuolización isométrica no se relaciona necesariamente con la administración de ciclosporina. Hay estudios de biopsias por protocolo en los que se describe la presencia de esta microvacuolización en ausencia de nefrotoxicidad por ciclosporina o tacrolimos.

Para terminar, se debe tener siempre presente la microangiopatía trombótica o síndrome hemolítico urémico relacionado con ciclosporina. Es una reacción idiosincrática, que se produce por daño endotelial directo por ciclosporina y que aparece durante la primera semana de trasplante. Es importante tener un alto índice de sospecha y pensar siempre en ella, porque es reversible cuando se suspende la ciclosporina y se inicia otro medicamento como el tacrolimo. No está claro si la frecuencia es mayor cuando se asocia rapamicina con ciclosporina.

La biopsia no siempre es diagnóstica. Se pueden ver pequeños trombos en una arteriola o pequeñas trombosis intraglomerulares, pero esto no siempre aparece en las biopsias, de modo que ante la sospecha clínica, si existen al menos evidencias de laboratorio de un síndrome hemolítico urémico, es mejor suspender la ciclosporina, aunque la biopsia no lo confirme.

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