Resumen

El rechazo es el deterioro agudo de la función de un riñón trasplantado, potencialmente reversible, secundario a una respuesta inmunológica del huésped contra el injerto, que se asocia con cambios histopatológicos específicos a nivel tubulointersticial, vascular y, rara vez, glomerular.

La incidencia histórica de rechazo en el Hospital Salvador es de sobre 30% antes de 1996, más de 40% antes de 1995 y alrededor de 12% desde 1997 en adelante. En el primer período, no todos los rechazos se diagnosticaban con biopsia, de modo que es posible que algunas necrosis tubulares agudas, por ejemplo, hayan sido tratadas como rechazo.

Mecanismos de rechazo agudo del injerto
Los mecanismos de rechazo son:

• rechazo hiperagudo: sólo humoral
• rechazo subagudo: de predominio humoral, pero con algún grado de respuesta celular, porque probablemente hay información inmunológica
• rechazo agudo: de predominio celular
• rechazo mixto.

En un estudio, basado en la experiencia de 19 centros de trasplante, se analizaron en forma retrospectiva los datos clínicos de 956 casos de rechazo agudo, comprobados por biopsia renal. Se concluyó que el rechazo agudo se habría diagnosticado en forma oportuna si se hubiera efectuado con un alza del nivel de creatinina de 0,4 mg/dl o más, en relación con los niveles basales, con signos clínicos o sin ellos.

También se determinó que el rechazo agudo es resistente a corticoide cuando, después de tres días de tratamiento con 250 a 1.000 mg de metilprednisolona, no se logra estabilizar ni reducir la creatinina. Por último, se determinó que la respuesta al tratamiento puede considerarse lograda cuando la creatinina es igual o inferior a 110% del nivel encontrado el día del diagnóstico, retorna a niveles menores que el inicial después de cinco días de tratamiento y la respuesta se mantiene por más de treinta días. Estos plazos están en buen nivel de evidencia.

Factores inmunológicos
Los elementos más importantes del rechazo, desde el punto de vista inmunológico, son las células presentadoras de antígenos, que gatillan la activación de linfocitos T CD4 y CD8 y dan lugar a una respuesta mixta local y sistémica. Posteriormente, las citoquinas activan células no específicas que facilitan el desarrollo de células T específicas, natural killer, o citotoxicidad mediada por macrófagos, y finalmente, la destrucción del injerto.

Entre los factores que predisponen al rechazo agudo se cuentan la mala compatibilidad, la subinmunosupresión, la variación en los niveles de ciclosporina y las infecciones virales.

Subinmunosupresión
Existe subinmunosupresión cuando hay períodos largos de niveles subóptimos. Esto puede deberse a una mala adhesión al tratamiento inmunosupresor, como la que se ha visto en pacientes jóvenes, que cambian la ciclosporina por marihuana o la evitan por su efecto perjudicial sobre la estética corporal.

También hay interacción con el citocromo p-450, factor importante en los pacientes que deben trasplantarse y que además están con tratamiento anticonvulsivante o antituberculoso (rifampicina).

El embarazo mal controlado también puede causar este fenómeno. En dicho estado, la cinética de la ciclosporina cambia, aumenta su espacio de distribución y su velocidad de metabolización, por la acción inductora de las enzimas hepáticas propia de los estrógenos. En el caso de una joven embarazada que nunca pudo recuperar los niveles de ciclosporina, cada vez que se subía la dosis se producía un peak en niveles tóxicos, pero el área bajo la curva seguía siendo insuficiente. La solución fue administrar el medicamento cada ocho horas, con lo que se pudo controlar los niveles.

Importancia del rechazo agudo
El rechazo agudo no controlado significa una pérdida irreversible del injerto; incluso, en los que se recuperan, la sobrevida del injerto a un año es menor de 10%, en relación con los que no presentan rechazo, y, a largo plazo, la sobrevida es de 20% a 30% de la que presentan los que nunca han tenido un rechazo.

Los rechazos precoces reducen la sobrevida a un año a 20% con donante vivo y a 30% en donante cadáver, y se acompañan de alta morbilidad en relación con la terapia durante el rechazo. Por eso es importante tener la certeza histológica de la causa del deterioro en la función renal, para no tratar necrosis tubulares agudas, enfermedades virales o nefritis intersticiales por drogas como rechazo agudo del injerto renal.

La creatinina alta, 30 días después del trasplante, ya sea por necrosis tubular aguda o por rechazo, es de mal pronóstico para el injerto. O sea, es malo llegar al segundo mes de trasplante con pocos nefrones.

Por otra parte, el rechazo agudo puede facilitar la disfunción crónica del injerto y se ha demostrado que los rechazos más dañinos a largo plazo son los muy precoces, los tardíos, los que ocurren bajo intensa inmunosupresión, los de alto grado según los criterios de Banff, los que producen un grave deterioro de la función renal, con alzas de creatinina mayores de 1,5 mg/dl, y los rechazos múltiples, definidos como más de dos en el primer semestre.

Los rechazos muy precoces son los que ocurren en menos de 60 días. Ellos reducen la sobrevida a un año a 18% con donante vivo y a 27% con donante cadáver; en cambio, el rechazo que ocurre después de los dos meses la reduce sólo en 10%. Los rechazos muy tardíos son los que aparecen después de los 12 meses.

En el caso del grado, el II o el III de Banff se asocian con un mal pronóstico. Este es uno de los fundamentos que da solidez a los criterios diagnósticos.

Con respecto al deterioro grave de la función renal, las alzas de creatinina menores de 1,5 mg/dl debido al rechazo se asocian con una sobrevida del injerto de 80% a cinco años; las alzas mayores de 2 mg/dl se asocian con una elevada proporción de pérdida del injerto.

Diagnóstico de rechazo agudo
Cuando se comenzó a hacer los primeros trasplantes en serie, en los años 70, se consideraban como los pilares del diagnóstico: la disminución de la velocidad de filtración, con la correspondiente alza de la creatinina; la presencia de signos de isquemia renal, como oliguria, aumento de peso, hipertensión y sodio urinario bajo; y los signos inflamatorios, como fiebre y dolor.

Cuando se hicieron los primeros 50 trasplantes, se analizó la clínica y se encontró 100% de alza de creatinina, que es el gold standard, pero además se pesquisó fiebre o hipertensión arterial en 60% de los casos. La acidosis tubular renal proximal acompañaba algunos rechazos, pero en forma excepcional..

Se describe el caso de una paciente en la que el aumento de los niveles de creatinina se atribuyó a la nefrotoxicidad por ciclosporina. Por la inexperiencia del equipo en ese tiempo, se bajaron las dosis del medicamento, lo que produjo un retraso en el diagnóstico. Posteriormente, continuaron las alzas en la creatinina y se comprobó el rechazo mediante la biopsia; se realizó entonces un pulso, con lo que mejoró la situación. Estas pequeñas alzas de creatinina ayudan al diagnóstico y hoy se toman más en cuenta.

En la actualidad, el diagnóstico de rechazo se basa en el seguimiento estrecho de la creatinina, que es un procedimiento barato y fácil de efectuar. En cuanto a la frecuencia de control de los niveles de creatinina en cada paciente, las recomendaciones y guías clínicas de la Sociedad Americana de Trasplante y la Sociedad Americana de Nefrología establecen que el primer mes debe ser bisemanal, el segundo mes semanal, el tercer y cuarto mes, bimensual, y en el segundo año, bisemestral. Cabe recordar que 8% de los trasplantes con riñón funcionante tienen su primer rechazo después del primer año.

Estos tiempos cobran especial importancia en los pacientes que viven en provincia, que suelen tener dificultades para efectuarse los controles de creatinina en forma periódica.

Con respecto al diagnóstico diferencial, hay una serie de técnicas con diferentes grados de especificidad, valor predictivo y dificultades para su realización. Se ha investigado la expresión de citoquinas en la biopsia, así como marcadores de activación linfocitaria, pero se necesitan métodos más rápidos para realizar el diagnóstico.

En el rechazo agudo se pueden ver alteraciones de tipo celular en intersticio, túbulos y vasos, con infiltración de mononucleares y, a veces, de eosinófilos, aunque no haya drogas causales. El rechazo inmunológico puro presenta eosinófilos en el intersticio. Se observa también tubulitis y arteritis; esto es lo que da la especificidad.

El rechazo agudo humoral, en cambio, es una agresión contra el endotelio, porque existen anticuerpos, edema endotelial, trombos de fibrina, infiltrado intersticial mononuclear y polimorfonuclear, en ausencia de pielonefritis. La diferencia radica en que los polimorfonucleares están en el intersticio y no dentro de los túbulos, como en la pielonefritis.

Clasificación de Banff
Esta clasificación se basa en tres parámetros. A medida que hay mayor compromiso, con tubulitis y daño arterial, el rechazo es más grave. Los criterios de Banff han otorgado una gran especificidad al diagnóstico, pero probablemente han llevado a perder sensibilidad.

Esto se observó en un estudio de biopsias prospectivas al primer, tercer, sexto y duodécimo meses posteriores al trasplante, en el que se definió como rechazo subclínico la presencia de infiltrado intersticial con tubulitis de menos de cinco células, sin alza de la creatinina. Estos casos se trataron con pulsos. También hubo un grupo control de pacientes a quienes se realizó biopsia a los 6 y 12 meses. Después de un año se compararon ambos grupos y se observó que había diferencias en la creatinina: 1,5 mg/dl en pacientes con tratamiento de rechazo subclínico y 2 mg/dl en el grupo control. Sin embargo, no se ha podido reproducir estos resultados en otros estudios a nivel mundial.

En un trabajo publicado en 1999 se realizó el mismo estudio en 65 biopsias con infiltrado limítrofe más toxicidad por ciclosporina, necrosis tubular aguda y uropatía obstructiva, que no se trataron porque no cumplían los criterios de Banff. A los 40 días se les hizo una segunda biopsia renal y se comparó la creatinina de ese momento con la basal.

De los no tratados, 72% no tenían signos de rechazo en la segunda biopsia, signos que estaban presentes en sólo 28% de los casos. Se podría pensar que el segundo grupo se dejó de lado, pero en realidad los casos que componían este 28% habrían recibido tratamiento de todas maneras, porque tenían creatinina persistentemente elevada. O sea, los que hicieron rechazo después de 40 días y que no se trataron como rechazo subclínico, fueron sólo los que tenían la creatinina persistentemente elevada (1).

Expresado de otra manera, en pacientes con infiltrado intersticial limítrofe y creatinina normal, la administración de tratamiento inmunosupresor puede tener más riesgos que beneficios. Sobre este tema aún no hay consenso.

Estrategias para prevenir el rechazo agudo
La primera de estas estrategias consiste en privilegiar la histocompatibilidad. Se sabe que la probabilidad de rechazo es mayor si el riñón proviene de donante cadáver que de donante vivo, y que hay diferencia entre 1:6 mismatch y 0 mismatch. Entre 1, 2 y 3 no hay diferencia significativa, pero las probabilidades son más altas en los que tienen mismatch, que en los que tienen 0 mismatch.

El número aceptable de mismatch se presta a discusión, pues hay muchos otros factores que ensombrecen el pronóstico del injerto, además de la escasa compatibilidad. Está el caso de los donantes marginales, como se denomina a los menores de cinco y mayores de cincuenta y cinco años, aquellos cuya creatinina, en el momento del trasplante, es mayor de 1,5 mg/dl, isquemia fría prolongada y al donante hipertenso.

Este trabajo demuestra que cuando se usan criterios no amplios, es decir, criterios de donación restringidos y se aceptan sólo riñones en buenas condiciones, la diferencia de mismatch no incide en el porcentaje de rechazos; en cambio, la influencia se hace evidente cuando se comienzan a utilizar los riñones marginales o con criterio amplio. En ese caso, las peores compatibilidades tienen mayor rechazo que las mejores, porque en los riñones tomados con criterio amplio, la probabilidad de expresión de antígenos HLA es mayor que en el caso de donantes de buena calidad.

Otras estrategias para prevenir el rechazo agudo son el uso de niveles terapéuticos de inmunosupresión en forma precoz y la variación en los niveles de ciclosporina durante el primer mes posterior al trasplante. Algunos piensan que, al haber grandes variaciones en los niveles de ciclosporina, se activa el gen que estaba bloqueado con ésta y aunque esté dentro de niveles terapéuticos, la presencia de variaciones rápidas de 300 mg/dl puede traducirse en aparición de actividad de rechazo.

Otras estrategias son la monitorización de la creatinina con la frecuencia recomendada y el uso de nuevos inmunosupresores. Éstos se utilizan en los casos en que es necesario reducir pronto los esteroides o los inhibidores de la calcineurina, y en pacientes de alto riesgo inmunológico, como los hipersensibilizados, con PRA mayor de 30% del segundo trasplante, 6 mismatch, receptores pediátricos y necesidad rápida de retiro de esteroides. Se muestra el caso de una rápida supresión de esteroides, apoyada con antilinfocitos y micofenolato. De estos pacientes, cerca de 87% están libres de rechazo a los 12 meses.

También se han utilizado anticuerpos monoclonales anti-interleuquina 2, como basiliximab o daclizumab, dirigidos a la cadena alfa de la IL-2R (CD25), que tiene un efecto inmunosupresor, pero aunque en un trabajo se demostró que el rechazo agudo era 50% menor en los que usaron anticuerpos anti interleuquina 2 que en los que no los usaron, a los 12 meses esta diferencia fue nula.

El micofenolato para prevenir rechazo se utiliza en terapias triasociadas y se mantiene la ciclosporina, ya que si se retira y se deja sólo micofenolato se produce alto riesgo, al menos para inducir. Hay diferencias significativas en cuanto a la capacidad del micofenolato para prevenir rechazo, en relación con la terapia clásica.

En un estudio europeo, la incidencia de rechazo agudo y la proporción de pacientes que necesitaron anticuerpos monoclonales mostró diferencias en favor de tacrolimo, como buen inmunosupresor.

La farmacología actual proporciona las herramientas suficientes para elaborar tratamientos en forma individualizada, en pacientes de alto riesgo, ya sea inmunológico o de función retardada de injerto.

En cuanto al uso de pravastatina, en modelos experimentales y estudios clínicos se comprueba que los pacientes tratados con este medicamento presentan menos rechazos agudos que los no tratados con él, pero, en su mayor parte, estos estudios se han hecho en modelos animales y su utilidad en seres humanos no está clara.

Los corticoides tienen 60% a 80% de eficacia. Al controlar el primer rechazo, se prevé que hasta 50% de los pacientes tratados harán un segundo rechazo, que es sensible a corticoesteroides. Prolifera un nuevo clon que desconoce el injerto.

Por razones económicas, en nuestro grupo se utilizó anticuerpos monoclonales anti CD3 y anti CD4 en días alternados, como terapia de rescate, con monitorización de los niveles totales, y se demostró que había efectos farmacológicos. En el caso de una paciente grave que tuvo un primer rechazo y que fue tratada con metilprednisolona, hubo una respuesta parcial al tratamiento y se produjo un nuevo episodio de rechazo. Luego se administró toda la dosis de anti-CD3 y se logró rescatar el riñón con esta segunda dosis.

Otras terapias de rescate son los tacrolimos, sirolimos y micofenolato, que se han usado con algún grado de eficacia. También se ha utilizado gamaglobulina endovenosa, cuya mayor utilidad se ha dado en el rechazo humoral resistente a esteroides, aunque hay informes anecdóticos de éxito en casos de rechazo celular.

La primera inmunosupresión que realizamos en los años 60 se hizo con radiación local. En el último Uptodate todavía figura la radiación local del injerto como una última alternativa de tratamiento; como antecedente histórico, se les daba tres cursos de radioterapia con 600 rads. Aunque existe el riesgo de nefritis por radiación, en forma ocasional esta terapia ha servido para rescatar injertos.

Suspensión de la terapia
Es una de las decisiones más difíciles, pero se plantea cuando el enfermo está infectado y es difícil de tratar, cuando ha recibido ya dos cursos de OKT3 y los riesgos de la inmunosupresión son mayores que el beneficio, cuando existen niveles de anticuerpo mayores de 1/100 y hay rechazo más de 90 días después del trasplante, luego de recibir un curso de esteroides y un curso de anticuerpos antilinfocitarios. Por último, cuando la biopsia se ha hecho en un paciente no viable.

Conviene recordar que la diálisis es el tratamiento para vivir con insuficiencia renal crónica y el trasplante es sólo para vivir mejor (John Shaeke). Es un órgano que tiene terapia de reemplazo, no es hígado ni corazón. Puede ocurrir que en la lucha por rescatar lo irrescatable lleguemos a tener pacientes que fallezcan con creatinina de 1 mg/dl, pero infectados por agentes oportunistas que no se pueden tratar. No hay que llegar a este punto.

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