Resumen

Papel de la L-arginina
En la Figura 1 se pueden apreciar plantas de lupino que crecen en los bordes de la Carretera Austral. Esta especie está ampliamente distribuida en el mundo y es una buena fuente de aminoácidos como la L-arginina, que estaría desempeñando un papel en el desarrollo de la circulación úteroplacentaria, al producir óxido nítrico (NO).

Figura 1. Plantas de lupino, fuente de L-arginina.

Diferentes estímulos, como hipoxia, autacoides, hormonas, citoquinas y estrés de corte, al actuar en el endotelio, pueden inducir un aumento en la síntesis de NO y éste puede actuar en la célula objetivo, en este caso la célula muscular lisa vascular, para producir relajación (Figura 2).

Figura 2.

Desde el punto de vista teórico, hay motivos para aumentar la síntesis y liberación de NO con suplemento de L-arginina en la preeclampsia:

• la vía de L-arginina-NO participa en la regulación de la función endotelial y el flujo sanguíneo uteroplacentario;
• en el embarazo de la rata, el bloqueo del NO genera un síndrome similar a la preeclampsia y restricción del crecimiento fetal, los que se pueden revertir con suplemento de L-arginina;
• la administración de L-arginina mejora la función endotelial en diversas condiciones clínicas y, en el embarazo humano tardío, disminuye la presión arterial y la agregación plaquetaria, y mejora, además, el crecimiento fetal.

En nuestra primera serie de pacientes con preeclampsia grave y pérdidas recurrentes, que se evaluaron para detectar disfunción endotelial, se ofreció a las que tenían disfunción endotelial importante la posibilidad de recibir suplemento de L-arginina. En ellas se observó un aumento significativo del porcentaje de dilatación mediada por flujo, sin diferencia alguna en la perfusión de la arteria uterina.

Como manejo postconcepcional, se ofreció una terapia preliminar, de etiqueta abierta, sin placebo, consistente en un suplemento de L-arginina (0,1 mg/kg/día) desde la semana 10 en adelante.

Al comparar el embarazo suplementado con L- arginina con el embarazo anterior, en esta población, se observó que la razón de nacimientos vivos era de 15% antes, y de 79% en los embarazos que recibieron suplemento de L-arginina. El índice de deficiencia reproductiva, definida como aborto o parto de niño muerto, era de 85% antes y de 7,1% después de la suplementación con L-arginina. La frecuencia de preeclampsia grave, definida por los criterios del Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia, era de 100% en la preeclampsia precedente, en embarazos de más de 20 semanas, y 15% en el embarazo suplementado. La limitación del crecimiento fetal también era de 100% y bajó a 15% después de la suplementación.

Hasta aquí, la estrategia era ofrecer a las mujeres embarazadas, como prevención secundaria, la opción de recibir suplemento de L-arginina, pero seleccionando a la población en dos etapas. Se ofreció la suplementación a las pacientes que tenían resistencia de arteria uterina elevada antes de las 20 semanas de gestación, mantenida en dos evaluaciones seguidas, separadas por 7 a 14 días, de una manera abierta no aleatoria. En las Figuras 3 y 4 se muestra la forma de onda de la arteria uterina, con la escotadura protodiastólica en fase basal, y la mejoría después de dos semanas de suplementación con L-arginina.

Figura 3. Antes (17 semanas).

Figura 4. Después (19 semanas).

En cuanto a la resistencia vascular de arteria uterina y la función endotelial, antes de la administración de L-arginina hubo dos etapas, una basal y una con placebo. La resistencia vascular de la arteria uterina no cambió con placebo y disminuyó a las dos semanas después de la administración de L-arginina (Figura 5).

Figura 5.

Figura 6.

Resistencia vascular de la arteria uterina y función endotelial en pacientes que recibieron suplemento de L-arginina.

Desde el punto de vista de la función endotelial, en etapas tempranas estaba claramente baja. Mejoró algo después de observarla por un tiempo, pero mejoró significativamente con la administración de L-arginina (p<0,07) (Figura 6).

De esta manera, los resultados preliminares que obtuvo nuestro grupo señalan que:

• la suplementación con L-arginina, en mujeres embarazadas con alto riesgo de trastornos relacionados con la placentación, mejora los resultados maternos y neonatales;
• en mujeres con fracasos reproductivos de origen isquémico, que presentan disfunción endotelial, el suplemento de L-arginina preconcepcional mejora la función endotelial;
• en las etapas tempranas del embarazo, este suplemento disminuye la resistencia de la arteria uterina y mejora la función endotelial.

La estrategia de prevención que se propone se basa en que la disfunción endotelial está presente con frecuencia en mujeres con defectos previos de placentación y en el postulado de que el suplemento con L-arginina merece que se pruebe como estrategia, para optimizar el proceso de placentación y prevenir efectivamente la preeclampsia. En la actualidad nuestro grupo está realizando un estudio clínico aleatorio.

Mecanismo de acción de la L-arginina
La L-arginina podría mejorar la placentación al actuar sobre las células endoteliales o trofoblásticas de dos maneras:

1. mediante el aumento de la producción de NO, ya sea mediado por la isoforma endotelial de la sintasa de NO (eNOS) o por un incremento no enzimático. También se conoce una vía para el aumento de la producción de NO sin utilizar la eNOS en condiciones de estrés oxidativo, por desplazamiento causado por inhibidores endógenos de la eNOS, como arginina dimetil asimétrica (ADMA), que bloquea esta enzima;
2. mediante efectos sobre factores de crecimiento u hormonas. Se ha documentado el efecto sobre el factor de crecimiento epidermal (EGF), las poliaminas, la insulina y la hormona del crecimiento (GH), que también podría afectar la función de las células trofoblásticas.

Nuestros datos preliminares, con explantes de placenta de primer trimestre cultivados en hipoxia y normoxia, indican que, si al medio de cultivo se agrega L-arginina en concentración semejante a la observada en el plasma de pacientes embarazadas suplementadas (100 y 400 mm), se produce un aumento de la proteína eNOS en normoxia e hipoxia. También hay un aumento de proteínas nitrosiladas, que refleja que el NO está efectivamente liberado, y además se ha observado un aumento de la expresión del RNA mensajero de eNOS (Figura 7).

Figura 7. Producción aumentada de NO placentario (explantes de primer trimestre).

Conclusión
Estas fotografías (Figura 8) corresponden al caso de una mujer a quien se le hizo prevención secundaria después de tener a Carla, dada a luz a las 26 semanas de gestación debido a una preeclampsia grave. Fernando nació dos años después, de un embarazo con suplemento de L-arginina. La foto muestra a ambos niños al año de edad.

Esto es muy importante, ya que en los últimos años se ha demostrado que la impresión (imprinting) de la isquemia uteroplacentaria interviene en la programación fetal y quizás acompañe al niño el resto de su vida, y lo exponga a un alto riesgo de alteraciones cardiovasculares en la vida adulta. De modo que no se trata solamente de un asunto de prevención durante el embarazo, sino que es un asunto de salud para la próxima generación.

Figura 8. Fernando y Carla 1 año de edad.

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