Resumen

Introducción

La glomerulonefritis crescéntica rápidamente progresiva es una causa poco frecuente de insuficiencia renal aguda; explica 5% a 6% de los casos en adultos y 12% a 15% en los niños. Sin embargo, en los casos de insuficiencia renal aguda de características atípicas, como comienzo más gradual con hipertensión, hematuria, cilindros o proteinuria, se encuentran cifras de 24% a 34%.

Definiciones

La glomerulonefritis rápidamente progresiva se caracteriza por la presencia de azotemia progresiva, con un incremento de dos veces la creatinina sérica o una reducción de 50% de la depuración de creatinina en tres meses, junto con hematuria glomerular, proteinuria moderada, hipertensión y oligoanuria.

La glomerulonefritis crescéntica es un diagnóstico anatomopatológico y corresponde a la expresión de la glomerulonefritis rápidamente progresiva.

Su diagnóstico se efectúa por la observación, a la microscopía de luz, de medias lunas extracapilares, asociadas frecuentemente con proliferación y ocasionalmente con necrosis, aunque son las medias lunas las que definen la presencia de la enfermedad.

Se clasifica según el aspecto en la inmunofluorescencia, en tipo 1, de depósitos lineales; tipo 2, de depósitos granulares; y tipo 3, en la que no hay depósitos o ellos son mínimos.

Glomerulonefritis crescéntica: patogenia
El problema se genera inicialmente por roturas de la membrana basal o de la cápsula de Bowman, frente a las cuales las células residentes endo y epiteliales, en etapas tempranas, y más tarde los macrófagos, responden con una serie de proteínas coagulantes, como fibrina, factor tisular, plasminógeno y plasmina.

Los macrófagos, atraídos por la fibrina, osteopontina y moléculas de adhesión, producen factor tisular de procoagulación, interleuquinas, TNF y TGF, y así favorecen la llegada al intersticio periglomerular de la fuente más importante de colágeno: los fibroblastos, fenómeno fundamental para la transformación de una creciente celular en una creciente fibrosa. La proliferación ocurre generalmente en respuesta a la producción de TGF, cuando llegan al sitio las células parietales y, con posterioridad, las células T.

Lo primero que ocurre es la rotura de la membrana basal, daño en el cual participan, la mayoría de las veces, los polimorfonucleares, el complejo de ataque del complemento y los macrófagos presentes en esta membrana. La rotura de la cápsula de Bowman ocasiona salida de fibrinógeno, cuya actividad procoagulante genera fibrina; ésta es muy importante en la génesis de la creciente, ya que promueve la atracción de monocitos macrófagos y, posteriormente, de fibroblastos y células T; por otra parte, favorece la proliferación de las células del epitelio parietal. Estos procesos forman la creciente, que se puede asociar o no con rotura de la cápsula de Bowman.

Cuando se rompe la cápsula de Bowman se comienza a sintetizar colágeno, debido a la participación de los fibroblastos, lo que también suele ocurrir con la cápsula intacta. La síntesis de colágeno induce fibrosis glomerular, pero es posible que esto no ocurra si la cápsula se mantiene intacta y la creciente puede desaparecer. Lo anterior explicaría los casos aislados de regresión de una glomerulonefritis crescéntica, por lo general no muy intensa.

Al microscopio electrónico se observan las roturas de la membrana basal y los depósitos de fibrina, con tinción antifibrina o antifibrinógeno, que marcan el comienzo de la creciente.

Epidemiología

• Puede presentarse a cualquier edad, aunque es infrecuente en los niños.
• Predomina en los hombres, en una relación 2:1.
• Es menos frecuente en la raza negra.
• Corresponde a 2% a 5% de los hallazgos de biopsias, según publicaciones de distintos países (Francia, Estados Unidos, China, India y África).
• Se presenta como insuficiencia renal aguda en 5% a 6% en los adultos, en 12% a 15% en los niños y en 20% a 34% de los casos atípicos.

Importancia de la biopsia renal
Frente a la sospecha de una glomerulonefritis rápidamente progresiva, se debe efectuar la biopsia renal, con el objeto de confirmar el diagnóstico y estimar el pronóstico de la enfermedad, según el porcentaje de glomérulos comprometidos, la extensión de las medias lunas y del daño túbulo-intersticial, lo que permite determinar si el caso es recuperable o no, y decidir las modalidades terapéuticas.

Por lo tanto, a menos que exista una contraindicación absoluta, la biopsia renal se debe utilizar como método diagnóstico.

El pronóstico es más malo si en la biopsia más de 50% de los glomérulos tiene crecientes, si existe daño túbulo intersticial y si el daño es fibrótico y no infiltrativo; en todos estos casos hay menos probabilidades de recuperación.

Clasificación según la inmunofluorescencia
Tipo 1: se ve en 20% de los pacientes. Hay depósitos inmunes lineales. Se debe pensar de inmediato en enfermedad de Goodpasture y enfermedad antimembrana basal; hay también otras causas, pero las mencionadas son las más importantes.

Tipo 2: es la más frecuente y se presenta en 30% a 50% de los pacientes. Los depósitos inmunes son granulares. Se presenta en las enfermedades mediadas por complejos inmunes: lupus, crioglobulinemia y púrpura, entre otras.

Tipo 3: se da en 40% de los casos. No hay depósitos inmunes o éstos son muy escasos; pueden acompañarse o no de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Se presenta en las vasculitis.

Diagnóstico diferencial de los depósitos inmunes granulares
Cuando existen depósitos inmunes granulares en la biopsia o en la inmunofluorescencia de una glomerulonefritis crescéntica, se debe pensar en la posibilidad de infección. En Maracaibo, la primera opción es la glomerulonefritis postestreptocócica, pero cabe tener presente otras infecciones, como la endocarditis bacteriana y los abscesos viscerales.

También se debe recordar que las enfermedades sistémicas causadas por complejos inmunes producen depósitos granulares. La más importante de ellas es el lupus, la púrpura de Schönlein-Henoch y, con menos frecuencia, las gamapatías monoclonales.

Ciertas glomerulonefritis crónicas de etiología no bien definida se asocian a depósitos granulares, como la membranoproliferativa, la glomerulonefritis membranosa con evolución hacia crescéntica y la nefropatía por inmunoglobulina A, entre otras etiologías.

Las glomerulonefritis que en la biopsia no muestran depósitos inmunes, o muy pocos, son ANCA positivas en 80% de los casos y ante esto se debe plantear la posibilidad de vasculitis idiopática, poliarteritis microscópica, de Wegener, y otras menos frecuentes.

Si se encuentra una inmunofluorescencia lineal, en primera instancia se debe pensar en síndrome de Goodpasture o enfermedad antimembrana basal, aunque estos resultados también se pueden deber a fármacos como la penicilamina, hidralazina y enalapril.

Hay glomerulonefritis crescénticas en enfermedades malignas como linfoma y carcinoma, y debidas a silicosis y solventes orgánicos. También, en algunos casos, se ha sugerido la asociación con mordedura de serpiente o deficiencia de alfa 1 antitripsina.

Número de crecientes y patología de base
La investigaciones realizadas en glomerulonefritis crescéntica han demostrado que existe una relación entre la presencia de crecientes y algunas enfermedades. En 95% de los pacientes con enfermedad antimembrana basal o síndrome de Goodpasture con expresión pulmonar se observa al menos una creciente en la biopsia renal; en cambio, un porcentaje mucho menor de pacientes presentan glomerulonefritis crescéntica tipo 2 o causada por complejos inmunes: sólo 50% de los casos de lupus y 25% de las nefropatías por Ig A, nefritis postestreptocócica y membranoproliferativa.

Las glomerulonefritis asociadas con vasculitis se presentan en 95% de los casos con crecientes; en la glomerulonefritis pauciinmune, hay crecientes en 100% de los casos; y en 90% de las glomerulonefritis microscópica con poliarteritis. Si se efectúa una biopsia renal y ésta no demuestra crecientes, es raro que se trate de glomerulonefritis asociada a ANCA, Goodpasture o enfermedad antimembrana basal.

Cuando se analiza un paciente con diagnóstico de glomerulonefritis crescéntica rápidamente progresiva, ciertos hallazgos serológicos pueden servir de ayuda. La disminución del complemento sérico se puede encontrar en pacientes con lupus, que además son anti-ADN positivos; en la glomerulonefritis postestreptocócica, que tiene anticuerpos antiestreptocócicos circulantes elevados; en la crioglobulinemia, que tiene también crioglobulinas; y la membranoproliferativa de tipos 1 y 2, que además tienen el factor depresor del complemento C3 Nef.

Si el paciente tiene un complemento sérico normal, se puede tratar de una enfermedad antimembrana basal, en la que se pueden encontrar anticuerpos circulantes antimembrana basal, o de una vasculitis, que se asocia a anticuerpos ANCA circulantes.

Enfermedad antimembrana basal
Si la nefritis crescéntica se asocia con depósitos lineales, se trata de una enfermedad antimembrana basal.

La consideración clínica más importante, en el momento de hacer el diagnóstico de una glomerulonefritis crescéntica antimembrana basal, es la creatinina sérica. Algunos estudios demuestran que si la creatinina es menor de 7 mg/dl, se puede intentar un tratamiento con ciclofosfamida, prednisona y plasmaféresis, pero si es mayor de ese nivel es mejor optar por un tratamiento conservador y diálisis, ya que con otros tratamientos la mortalidad es más elevada.

Depósitos granulares
Si el paciente presenta depósitos granulares a la inmunofluorescencia, la consideración diagnóstica más importante es si existe o no sintomatología sistémica asociada.

Si no hay síntomas sistémicos, la primera posibilidad diagnóstica es la glomerulonefritis membranoproliferativa, en cuyo caso no existe un tratamiento específico, de modo que se debe esperar la evolución y entregar las medidas tradicionales de soporte. En segundo lugar, puede tratarse de una glomerulonefritis postestreptocócica sin síntomas sistémicos.

Si hay síntomas sistémicos, se debe pensar en las glomerulonefritis asociadas a infecciones, en las que el tratamiento antibiótico es una opción terapéutica importante, o en el lupus eritematoso sistémico, que exige tratamiento con esteroides o ciclofosfamida.

Ausencia de depósitos inmunes
Si el paciente no presenta depósitos inmunes, también se debe preguntar si hay o no síntomas sistémicos, porque, en ausencia de síntomas, el diagnóstico más probable es el de glomerulonefritis rápidamente progresiva idiopática, que muchas veces mejora con la administración de pulsos de esteroides.

Si existen síntomas sistémicos, es casi seguro que se trata de una vasculitis, pero una vasculitis sin síntomas sistémicos es rara. En este caso, el tratamiento específico consiste en ciclofosfamida, prednisona o plasmaféresis.

Caso clínico 1
Es un paciente que presentó una rápida elevación de la creatinina plasmática, cuya biopsia mostró 100% de crecientes en ambos glomérulos, fundamentalmente de tipo fibrótico, además de un infiltrado túbulointersticial importante, con relativamente poca fibrosis. En la inmunofluorescencia había depósitos lineales, similares al humo de cigarrillo.

Este paciente presenta insuficiencia renal aguda asociada a síndrome renal pulmonar, que no necesariamente es un Goodpasture, aunque es lo primero que se piensa. Existen otros síndromes renales pulmonares, como el del lupus, que se asocia a glomerulonefritis con depósitos glomerulares, y la glomerulomatosis de Wegener, pero en ésta no hay depósitos inmunes. Otras patologías que producen síndrome renal pulmonar son menos frecuentes.

Caso clínico 2
Es un paciente con lupus eritematoso sistémico, que en la inmunofluorescencia presenta depósitos granulares en riñón y pared alveolar que se manifiestan como glomerulonefritis crescéntica y hemorragia pulmonar por depósitos de hierro.

Del punto de vista práctico y clínico, la presencia de depósitos lineales indica una enfermedad antimembrana basal. Lo que define la conducta debida es el nivel de creatinina sérica. Se sabe que si la creatinina es menor de 6,8 mg/dl, 27% de los pacientes con tratamiento agresivo convencional estarán en diálisis dentro de un año, pero si la creatinina es mayor de ese nivel, no importa cuáles medidas se adopten, 90% de los pacientes estarán en diálisis un año después. Si en el segundo grupo se insiste con tratamientos muy agresivos y no se opta por diálisis desde el primer momento, es probable que los pacientes se pierdan.

Se define como tratamiento agresivo el uso de plasmaféresis hasta conseguir una disminución de los anticuerpos antimembrana basal, y la administración de prednisona en dosis altas y ciclofosfamida, cuyas dosis se disminuyen lentamente después de dos o tres meses de tratamiento. En caso de hemorragia pulmonar intratable, que no responde a plasmaféresis ni a prednisona, algunos han considerado la nefrectomía bilateral.

Caso clínico 3
El paciente tiene una glomerulonefritis rápidamente progresiva, desde el punto de vista clínico, con una creciente que ocupa casi todo el ovillo glomerular. A nivel del glomérulo hay depósitos granulares, en este caso, de inmunoglobulina G, de modo que se debe pensar en enfermedades por complejos inmunes o glomerulonefritis por complejos inmunes.

Si el paciente presenta otros síntomas, se puede tratar de un lupus eritematoso sistémico; puede haber asociación con infecciones como la endocarditis bacteriana o abscesos viscerales, entre otros; o puede ser un púrpura de Schönlein-Henoch. Si no hay otros síntomas, es preciso descartar la posibilidad de una membranoproliferativa o una glomerulonefritis postestreptocócica.

En este caso hay una creciente pequeña con depósitos granulares importantes; se trata de una glomerulonefritis postestreptocócica.

El grupo chileno de Ardiles y Mezzano ha comunicado que los pacientes con glomerulonefritis postestreptocócica que evolucionan a glomerulonefritis crescéntica presentan con mayor frecuencia niveles de ANCA positivos; es decir que la presencia de ANCA positivo en un paciente con glomerulonefritis postestreptocócica debe indicar que se encontrarán crecientes en la biopsia, por lo que el grado de azotemia y la gravedad de la enfermedad serán mayores.

Las nefritis con depósitos granulares, que tienen más de dos cruces de inmunoglobulinas, con mucha frecuencia son lúpicas. La presencia de un número importante de crecientes es rara en las nefritis membranoproliferativas, y más rara aún en el púrpura de Schönlein-Henoch. Además, en el lupus y en la glomerulonefritis membranoproliferativa hay una reducción importante del complemento; en cambio, en el púrpura de Schönlein-Henoch, el complemento es normal. Los que presentan crecientes en la nefritis lúpicas son clase 3, pero estas focales tienen menos de 50% de los glomérulos con crecientes.

El tratamiento, en estos casos, consiste en pulsos de metilprednisolona y ciclofosfamida por bastante tiempo, con lo que se consigue una sobrevida renal de alrededor de 90% en 5 años. Si se trata de una nefritis membranoproliferativa, se debe evaluar la presencia de anemia normocítica normocrómica, que está presente en 20% de los pacientes y antecede incluso al desarrollo de la glomerulonefritis crescéntica. Se dice que en estos casos el tratamiento es ineficaz y la sobrevida renal es bastante pobre: 50% en 10 años.

El púrpura de Schönlein-Henoch presenta manifestaciones cutáneas, del tracto gastrointestinal y articulares. Está en discusión si el mejor tratamiento son los pulsos de esteroides, la plasmaféresis o la ciclofosfamida. La sobrevida renal es de alrededor de 20% de los casos, si se encuentran con más de 50% de crecientes; a menor cantidad de crecientes, mejor sobrevida renal.

Caso clínico 4
Éste es un caso de glomerulonefritis crescéntica en el que hay una creciente importante en un glomérulo; el resto de la biopsia muestra la presencia de una vasculitis. En el glomérulo se ven escasos depósitos inmunes, lo que define una glomerulonefritis pauciinmune o ANCA positiva.

En este caso, lo más importante es determinar la presencia o ausencia de síntomas generales. Si están presentes, el diagnóstico más probable es vasculitis y corresponde un tratamiento agresivo con plasmaféresis, pulsos de metilprednisolona y ciclofosfamida; luego, a las ocho o diez semanas, dosis mensuales menores de ciclosfofamida y prednisona. Esta terapia agresiva es indispensable, porque la sobrevida renal a los cinco años es de 60% a 70%.

Por el contrario, si la nefritis pauciinmune no tiene síntomas sistémicos adicionales y es ANCA negativa, no se puede saber cuál será la sobrevida después de un tiempo, y el tratamiento dependerá del juicio clínico del médico.

Caso clínico 5
Se trata de un cuadro de vasculitis con glomerulonefritis crescéntica pauciinmune, que no presenta síntomas sistémicos.

Las manifestaciones clínicas de vasculitis, con nefritis y sin ella, son fiebre, mialgias, artralgias, manifestaciones cutáneas, renales, pulmonares, etc. Casi todos los pacientes con vasculitis presentan algunas de estas manifestaciones en algún momento de su evolución, lo que es importante como ayuda para el diagnóstico clínico.

Tratamiento de la glomerulonefritis crescéntica

• La evidencia indicaría que la administración de ciclofosfamida por vía intravenosa tiene más recaídas que el tratamiento oral, por lo menos en la enfermedad de Wegener.
• Actualmente se discute si la plasmaféresis podría ser útil en pacientes que necesitan diálisis en el momento del diagnóstico.
• Algunos estudios indican que el uso de gammaglobulina, en dosis de 400 mg/kg/día durante cinco días, es beneficioso.
• En el futuro, el tratamiento se hará también con anticuerpos monoclonales o antagonistas de interleuquina 1.
• Por último, es importante reconocer la importancia que tiene todo el personal en el manejo de estos pacientes.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.