Resumen

En esta conferencia se entregará una visión panorámica de la forma en que la insulina afecta el ovario y de la repercusión que esto tiene a lo largo de la vida de las mujeres portadoras de ovario poliquístico, haciendo especial énfasis en la patogénesis de este proceso y en el tratamiento destinado a revertir sus consecuencias.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una entidad heterogénea que se caracteriza por hiperandrogenismo y oligomenorrea. Presentan este síndrome 75% de las pacientes con oligomenorrea y 73% de los casos de infertilidad por anovulación, y en los últimos años se ha demostrado que es la patología subyacente en más de 85% de las mujeres con hirsutismo y en 45% de los abortos que ocurren en la etapa temprana del embarazo.

El fenotipo característico, con relación cintura/cadera anómala, acné, hirsutismo y aspecto multiquístico de los ovarios, tiene su sustentación endocrina en el aumento de la testosterona libre, de la testosterona total, de la dehidroepiandrosterona y de la 17-hidroxiprogesterona, junto con una disminución de la globulina ligadora de hormonas sexuales y un aumento de la relación LH/FSH.

Además de estas anormalidades, en los últimos años se ha demostrado que la mayoría de las mujeres portadoras de SOP tienen resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria, lo que significa que están expuestas a un alto riesgo de complicaciones como diabetes mellitus, aterosclerosis prematura, infarto y enfermedad coronaria, y queda claro que esta enfermedad requiere mucho más que tratamiento para la anovulación, la oligomenorrea y los trastornos estéticos resultantes del hirsutismo, el acné y la alopecía.

En 1980 se pesquisó por primera vez la correlación entre el hiperandrogenismo y la respuesta exagerada de la insulina, cuando se efectuó el test de tolerancia a la glucosa a mujeres con SOP en quienes se había observado un leve aumento de la glicemia. También se demostró correlación con la disminución de la globulina ligadora de hormonas sexuales.

El aumento de la insulina ocurría en todas las mujeres con SOP en relación con los controles normales, pero era mucho mayor en las mujeres obesas que en las delgadas.

Desde entonces, en todos los casos de SOP se realiza el test de tolerancia endovenoso u oral, y siempre se repite el aumento exagerado de la respuesta insulínica. Además, en los últimos años se ha evaluado genéticamente a las mujeres con ovario poliquístico y se ha demostrado que muchos parientes tienen resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

La resistencia a la insulina en el SOP se debe a un defecto en el receptor de insulina del músculo, que afecta la captación muscular de glucosa mediada por insulina, prolongando los niveles de glucosa en la sangre y estimulando la secreción pancreática de insulina para compensar este defecto. Gracias a la hiperinsulinemia compensatoria la glucosa es captada en forma casi normal por el músculo, de modo que las cifras de glucosa están normales, pero las de insulina se encuentran aumentadas.

Por otra parte, la insulina actúa directamente en el ovario, estimulando la producción de testosterona en las células de la teca interna de los folículos del ovario, lo que origina el hirsutismo, la oligomenorrea, el acné, la relación cintura/cadera aumentada y la anovulación crónica e infertilidad secundaria.

También se ha demostrado que la insulina afecta la esteroidogénesis suprarrenal, estimulando la producción de andrógenos suprarrenales, lo que conduce a una adrenarquia prematura, que muchas veces precede a la aparición del ovario poliquístico, porque la adrenarquia precede a la menarquia.

La resistencia a la insulina es una entidad que cambia totalmente el enfoque clínico del SOP, debido a que la insulina tiene efectos mitogénicos y proliferativos, especialmente en el tejido mamario y uterino, y produce una mayor incidencia de fibroma y de cáncer de mama y endometrial en estas mujeres.

La resistencia insulínica es el primer eslabón en el desarrollo de la diabetes. También se asocia a un patrón lipídico típico, con triglicéridos altos, HDL bajo, aumento de la presión arterial, disminución del PAI (que muchas veces se opone a la fibrinolisis) y aumento de la lipogénesis in situ en las arterias, además de proliferación del músculo liso y disminución del oxido nítrico (NO) arterial, lo que conduce a aterosclerosis prematura, mayor incidencia de diabetes y aparición precoz de cardiopatía coronaria.

La resistencia insulínica produce diferentes trastornos clínicos a lo largo de la vida. El que primero aparece es la adrenarquia precoz, correlacionada con un aumento de la insulina y del índice de testosterona. En todos los estadios del desarrollo, las niñas con adrenarquia prematura, o pubarquia precoz, tienen insulinemia mucho mayor que los controles normales. En la piel, la acantosis nigricans suele ser una característica clínica prematura, que puede presentarse desde los ocho años.

Los efectos sobre el endometrio se observan en forma más tardía y son la proliferación celular, tanto de las células endometriales como del músculo uterino, lo que facilita la aparición de cáncer endometrial y leiomioma. La insulina estimula la producción de estrógenos por las células endometriales de manera dosis dependiente, lo que facilita los eventos proliferativos del músculo y de las células endometriales.

En la mama, la insulina estimula directamente la síntesis in situ de estrógenos y de varios factores de crecimiento (IGF, TGF), que actúan como promotores tumorales y que se producen tanto en el tejido adiposo como en el parénquima mamario. Esto facilita la proliferación y la posterior evolución maligna de las células mamarias.

En las mujeres con SOP embarazadas se observa mayor incidencia de diabetes gestacional que en los controles normales, probablemente porque el embarazo es una entidad que agrava la resistencia a la insulina.

El perfil lipídico de estas pacientes tiene características similares al de otras alteraciones que cursan con resistencia a la insulina: colesterol total elevado, triglicéridos elevados y colesterol HDL disminuido. La disminución de HDL se observa tanto en mujeres delgadas como en obesas, lo que traduce que esta alteración no se debe a la obesidad, sino al SOP. Además, esta alteración del perfil lipídico también se agrava con la edad, debido a que la resistencia a la insulina aumenta, al igual que los niveles de insulina.

Con respecto a la enfermedad aterosclerótica, la incidencia y la gravedad de la enfermedad coronaria es mucho mayor en las mujeres con SOP que en sus contrapartes normales, igual que la aterosclerosis carotídea. Se ha descrito que 42% de las mujeres que acuden a realizarse angiografía por sospecha de enfermedad coronaria son portadoras de SOP. En ellas también está muy disminuida la lipólisis abdominal.

La incidencia de diabetes es siete veces mayor en mujeres con ovario poliquístico, y puede aumentar con la obesidad, los antecedentes familiares de diabetes y la ingesta de anticonceptivos orales, que agravan la resistencia a la insulina.

Fisiopatología de la acción insulínica sobre el ovario poliquístico

Se ha demostrado que la insulina aumenta exageradamente en respuesta a la glucosa, y que la insulina y la testosterona tienen una relación directa y positiva. En un estudio in vitro, De Barbieri notó que la estimulación de cultivos de tejido ovárico con LH producía una elevación de la testosterona y de la androstenediona en el ovario menor que la estimulación con insulina, o sea, que la producción de testosterona en respuesta a la insulina era mayor que la producción en respuesta a LH.

En nuestro estudio in vitro, realizado en células de la teca interna, se observó que la adición de insulina producía aumento de la testosterona, lo que no ocurría en células similares procedentes de ovarios normales. Esto llevó a pensar que la insulina actuaría por medio de un receptor especial, diferente del que existe en el músculo y que es dependiente de inositolglican; al agregar este compuesto se produjo un aumento de la testosterona similar al observado con la insulina.

Así se demostró que la insulina actúa en el ovario por medio del receptor de inositolglican, lo que explica por qué en estas pacientes la insulina no actúa normalmente en el músculo y en cambio, es tan activa en el ovario. Lo que ocurre es que en el ovario utiliza un receptor que no es resistente a la insulina, a diferencia del receptor muscular, que sí lo es.

En ese estudio, al agregar anticuerpos contra los receptores de inositolglican se inhibía completamente el aumento de la testosterona, tanto en respuesta a la insulina como al inositolglican, lo que indica que ambos utilizan el mismo receptor.

En 1989, Nestler y colaboradores publicaron un estudio de gran importancia, en el que utilizaron diazoxide para frenar directamente la secreción de insulina por las células beta. En ese estudio se observó que, al disminuir la insulina, disminuía la testosterona libre y aumentaba la globulina ligadora de hormonas sexuales, lo que daba a entender que la insulina estimulaba directamente la testosterona, de modo que ésta no aumenta en el SOP por la resistencia a la insulina, sino por acción directa de ésta.

En otro estudio se hizo lo contrario: en vez de frenar la insulina, se frenó la síntesis de andrógenos con agonistas GnRH y se observó que al disminuir los andrógenos no hubo cambios en los niveles de insulina, lo que demostró que la resistencia a la insulina precede a la hiperandrogenicidad, y no al contrario; es decir, la insulina estimula el aumento de testosterona y no al revés.

En un estudio acerca del efecto de la dieta sin medicamentos para bajar de peso, se observó que el descenso de peso se acompañó de una disminución de la insulina, que en las mujeres con SOP se acompañó de una disminución de la testosterona y de la testosterona libre, y que en las mujeres normales, en cambio, no hubo alteraciones en la testosterona. En los dos grupos de mujeres disminuyó la insulina, ya que en ambos eran obesas.

En un estudio posterior, planteamos que la insulina actúa directamente sobre la 17-hidroxilasa, estimulando las enzimas del ovario dependientes del citocromo P450-7alfa, cuya principal representante es la 17-hidroxilasa, que es la enzima limitante de la producción de testosterona en el ovario. La insulina también actuaría directamente en la hipófisis, aunque los estudios no han sido totalmente probados, pero hay indicios de que la insulina podría tener una acción directa y estimular la LH.

En resumen, la insulina estimula a la 17-hidroxilasa, tanto directamente como mediante la LH. De esto se deriva un test diagnóstico muy importante, que consiste en administrar GnRH en forma aguda; cuando la 17-hidroxilasa tiene una respuesta exagerada, también se produce un aumento exagerado de la 17-hidroxiprogesterona, lo que tiene validez diagnóstica en el SOP. Es decir, si se administra GnRH a las mujeres con ovario poliquístico, los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan más que en las mujeres normales.

En un estudio se administró metformina, que aumenta la sensibilidad a la insulina, y, junto con una disminución de la insulina, se observó una disminución de la respuesta al test de GnRH. Éste produjo un menor aumento de la 17-hidroxiprogesterona, lo que indica que, además de la insulina, disminuyó la actividad de la 17-hidroxilasa. La respuesta de la LH al test también fue menor al disminuir la insulina en respuesta a la metformina. Junto con la disminución de la actividad de la 17-hidroxilasa hubo 44% de reducción de la testosterona libre.

En otro estudio se observó una respuesta similar en mujeres delgadas, portadoras de ovario poliquístico e insulinorresistentes, aunque en menor grado que las mujeres obesas. En ellas hubo una disminución similar de la testosterona asociada a metformina y una disminución de la respuesta de la 17-hidroxiprogesterona y del peak de LH. Lo expuesto demuestra que la insulina estimula la testosterona.

Al estudiar la ovulación de las pacientes con ovario poliquístico se observó que la respuesta a clomifeno se relacionaba con el grado de obesidad. Mientras más obesas eran las pacientes sometidas a inducción de la ovulación, mayor dosis de clomifeno necesitaban, lo que se atribuyó al aumento de los niveles de insulina secundario a la obesidad y a que la insulina interfiere la acción del clomifeno sobre la ovulación.

En ese estudio también se indicó metformina para disminuir la insulina, con lo que disminuyó la testosterona libre de manera similar a lo observado en los trabajos previos, en los que hubo un aumento significativo de la ovulación, tanto espontánea como inducida por clomifeno, en las pacientes tratadas con metformina, sugiriendo que el factor que impide la acción del clomifeno, y que impide la ovulación en las pacientes con SOP, es la insulina.

En otro estudio se planteó que el receptor de inositolglican podría facilitar la acción de la insulina en el ovario poliquístico, al aumentar la sensibilización de dichos receptores. Para comprobarlo, se administró inositolglican a estas pacientes y se observó una disminución de la resistencia insulínica en forma similar que con la metformina. También disminuyó significativamente el nivel de testosterona y la ovulación espontánea fue mucho más frecuente en las pacientes que recibieron inositolglican que en las que no lo recibieron. Además, las pacientes tratadas presentaron disminución del colesterol.

Estos estudios demuestran que el inositolglican y la metformina disminuyen la insulina y la testosterona e incrementan la fertilidad y el índice de ovulación de estas pacientes. Esto es muy importante: no sólo hay que mejorar la insulina, sino que también se deben controlar los medicamentos que agravan la resistencia a ésta, que es el problema de fondo.

Anticonceptivos y SOP

Los anticonceptivos se utilizan con mucha frecuencia en este cuadro para provocar menstruaciones artificiales y atenuar algunos síntomas, pero disminuyen significativamente la sensibilidad a la insulina, como lo demuestra el hecho de que la insulina aumenta mucho más en las mujeres con SOP tratadas con anticonceptivos, que en las mujeres que no los utilizan. Además, aumentan la glucosa y disminuyen su captación en el músculo.

Este deterioro de la resistencia insulínica se relaciona directamente con la cantidad de progestágenos presente en los anticonceptivos y se acompaña de un aumento en el colesterol total y los triglicéridos, y de una disminución del colesterol HDL.

En un estudio publicado en 2000, se observó que Diane, que contiene acetato de ciproterona y etinilestradiol, empeoraba la respuesta al test de tolerancia a la glucosa, al contrario de la metformina, que disminuía la elevación de la glucosa y la secreción de insulina. La oxidación de la glucosa aumentaba con metformina y disminuía con Diane, y en la relación cintura/cadera ocurría lo contrario, lo que confirmó que este tratamiento agravaba el origen de esta entidad, que es la resistencia a la insulina.

En resumen, algunos de los tratamientos que se utilizan en el SOP incrementan la sensibilidad a la insulina, como la metformina y la troglitazona, que ha sido sustituida por la roziglitazona, y el inositolglican; otros, en cambio, deterioran la resistencia insulínica en mayor o menor grado, de los cuales los anticonceptivos son los que más agravan este fenómeno.

Finalmente, algunas terapias no empeoran dicha resistencia, como los agonistas de GnRh, que se utilizan sobre todo en el tratamiento de los síntomas de hirsutismo y en el SOP.

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