Revista Biomédica Revisada Por Pares
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso Conjunto de Nefrología, Hipertensión y Trasplante, realizado en La Serena entre los días 1 al 4 de octubre de 2003. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Trasplante.
Introducción
La evaluación serológica del donante se realiza para diagnosticar, o descartar, ciertas patologías que pueden exigir algunas intervenciones concretas en el receptor. El objetivo principal es prevenir las complicaciones infecciosas graves o tumorales del receptor.
En general, a corto y mediano plazo, los problemas son las complicaciones infecciosas, pero, en el largo plazo, la adquisición, tanto de diferentes retrovirus como de virus de la familia herpes y, en especial, de virus hepatitis, puede significar complicaciones tumorales en el receptor.
La evaluación del donante puede llevar a la exclusión de ese órgano o a tratamientos específicos en el receptor, ya que la tendencia es tratar de excluir el menor número posible de órganos, pero lo importante es tomar las precauciones necesarias respecto de los tratamientos que se deben realizar en el receptor del injerto.
El consenso nacional de prevención de infecciones en trasplantados del año 2002 es el resultado del trabajo de un equipo multidisciplinario, que realizó una revisión exhaustiva de la evidencia con respecto a cuáles elementos del screening del donante se deben considerar, y cuál es el peso de la evidencia en favor de hacerlo.
Los que tienen mayor evidencia, porque provienen de estudios aleatorios o de metaanálisis, son los screening para virus hepatitis B y C; luego, hay evidencia importante para realizar screening de citomegalovirus, VIH y toxoplasma. Para otros agentes, si bien la recomendación es importante, el nivel de evidencia es débil, como ocurre con el virus de Epstein-Barr y los virus HTLV-1 y HTLV-2.
En la actualidad, no se considera que la serología positiva para citomegalovirus, en un donante, sea un criterio de exclusión del órgano, dada su alta incidencia, pero hay que considerar ciertos aspectos.
La transmisión de la infección citomegálica, de un donante positivo a un receptor negativo, es prácticamente del 100% y el receptor lo adquiere independiente del órgano trasplantado. Además, estos pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad por transplante. No debe minimizarse el problema de la sobreinfección en receptores positivos, lo que ha sido demostrado en estudios moleculares y puede tener importancia, sobre todo si el citomegalovirus comienza a manifestarse con problemas de resistencia a antivirales, como ya se ha comunicado.
El concepto de que se trataría de una enfermedad manejable en el receptor es discutible, pero es un hecho que los receptores negativos son candidatos a terapias focalizadas, las que también presentan problemas. En un artículo se plantea que las profilaxis universales o prolongadas con valganciclovir, a la larga, aumentan la resistencia del citomegalovirus y postergan la aparición de la enfermedad citomegálica en el receptor, incluso más allá del año después del transplante, lo que no tendría mucho sentido.
La seroprevalencia es mayor de 90%, por lo que no puede ser un limitante para el empleo de órganos. Se debe tener en cuenta que la probabilidad de que una persona adquiera este virus es baja, porque la seroprevalencia en los receptores es muy alta, pero cuando la infección se produce por medio del injerto, aumenta la probabilidad de enfermedades linfoproliferativas posteriores.
Por ahora no hay recomendaciones en cuanto a diagnosticarlo en donante o receptor. Tampoco hay mucha evidencia de tasas importantes de sarcoma de Kaposi, por transmisión de donante a receptor.
Está relacionado con el VIH. El HTLV-2 no está asociado con claridad a enfermedades, aunque se relaciona con enfermedades neurológicas degenerativas, como la paraparesia espástica, y neoplasias hematológicas malignas. Son virus con una incidencia muy baja, menor de 0,5%; sin embargo, en ciertas regiones como Asia, el sur de Japón y algunos lugares de la Cordillera de los Andes, la incidencia es mayor de 10%. No obstante, hay un problema: el HTLV-1 muestra una cantidad importante de falsos positivos. No se ha documentado la transmisión de HTLV-1 por injerto, pero sí por transfusión sanguínea.
La decisión de usar un órgano positivo en un receptor negativo depende de otras consideraciones.
En general, vienen al caso algunas consideraciones, en relación con la condición de virus hepatitis positivo del receptor. Se debe considerar que las alteraciones funcionales hepáticas en los receptores de trasplante, no sólo hepático, constituyen una de las complicaciones frecuentes; que, en general, en trasplante renal, un porcentaje variable, pero significativo de la mortalidad, está dado por insuficiencia hepática y que los virus hepatitis son una causa importante.
La enfermedad hepática y muerte es mayor en pacientes con virus hepatitis positivo cuando se trasplantan que si permanecen en diálisis, a diferencia de otras situaciones. Cuando se trasplanta a un virus hepatitis positivo, el manejo posterior del trasplante entrega un riesgo importante de enfermedad hepática y muerte. La transmisibilidad del virus hepatitis es muy alta. Si el donante es antígeno de superficie positivo, la probabilidad de transmisión es prácticamente de 100%.
Se decía que si el donante era virus C positivo, el riesgo era de 50% y aumentaba a 100% si el donante tenía viremia detectable. Sin embargo, la mayoría de estos estudios se efectuaron con ELISA de primera generación y, en la medida que se han utilizado tests de segunda y tercera generación, se ha visto que el riesgo de transmisión se acerca cada vez más a 100%.
Cuando se trasplanta un paciente que tiene una infección crónica por virus hepatitis B o C, la sobrevida del paciente, en trasplantes renales, es buena, pero si el paciente tiene hepatitis C al momento del trasplante, su sobrevida es menor, y disminuye en forma significativa. Si es hepatitis B positivo, la sobrevida es aún menor y llega a 50% a 10 años. Esto también vale para el VIH.
La sobrevida de los injertos en los pacientes sin hepatitis es 60%; en los pacientes con hepatitis C, 50%; en los con hepatitis B es menor.
Hay hechos interesantes: la hepatitis B con la pandemia de SIDA. El virus hepatitis B genera muchos problemas cuando se inician terapias antirretrovirales, porque se ha observado que cuando disminuye la respuesta inmune en el VIH, por progresión de la enfermedad, se produce una mayor expresión de antígeno core en los hepatocitos; entonces, al aumentar la respuesta inmune por la terapia, funciona casi como un rechazo. Se presenta una gran respuesta inflamatoria contra algunas infecciones latentes, como citomegalovirus retinal, y lo que ocurre con la hepatitis B es que muchas veces la recuperación inmune se asocia con hepatitis aguda y es preciso suspender la terapia. Además, se ha podido observar que, como el uso de lamivudina o 3TC es frecuente en el tratamiento antirretroviral, en los pacientes con VIH y hepatitis B, cuando aparece resistencia del virus hepatitis al 3TC o si se suspende éste, se pueden producir exacerbaciones graves de la hepatitis.
Existen algunos aspectos generales importantes con respecto al virus hepatitis B. En primer lugar, cerca de 1% de la población mundial está infectada; causa entre medio millón y un millón de muertes anuales; es muy contagioso por vía sanguínea y sexual; tiene diferentes genotipos; la incidencia en dializados es relativamente baja.
Una persona no trasplantada que se infecte por el virus hepatitis B tiene tres posibilidades: generar una respuesta inmune intensa y, por lo tanto, anticuerpos anti antígeno de superficie positivos, quedando inmune a la infección, es decir, curarse de la infección; quedar con infección crónica y antígeno de superficie positivo (porcentaje bajo); o experimentar un curso fulminante (porcentaje menor).
Los pacientes que quedan infectados progresan hacia la cirrosis, entre 0,1 y 10% por año, lo que depende del estado de la infección en el paciente, de la presencia del antígeno e, que es muy significativo en el sentido de indicar una infección más agresiva y aumentar la tasa de cirrosis, si está positivo, a 2,4% por año; es mayor también la tasa de cáncer, especialmente en ciertos serotipos.
Se debe considerar que ciertos pacientes tienen el antígeno e negativo, pero tienen también curso agresivo; son los denominados portadores inactivos, porque son virus que tienen mutantes pre core y core, por lo que no expresan el antígeno e como tal, pero tienen un curso agresivo. El antígeno e puede desaparecer con el tiempo, en 10 años alrededor de 70% lo negativizan; otros pacientes han quedado como portadores crónicos y pueden negativizar el antígeno de superficie, en una tasa de 7%.
Hay portadores ocultos de hepatitis que no tienen positivo el antígeno de superficie, por lo que no basta sólo con éste para descartar la infección crónica. Los portadores ocultos clásicos tienen antígeno de superficie negativo, con anticuerpo de superficie negativo, pero con antígeno core positivo y el anticuerpo anti core positivo. Este anticuerpo puede ser el único marcador serológico de un portador de hepatitis.
Estos pacientes pueden tener carga viral detectable, por lo que no sólo son un problema en trasplante hepático, sino que también pueden eventualmente transmitir en trasplantes de otros órganos. Tienen viriones detectables en los hepatocitos y si se realiza una biopsia en el momento de procurar el órgano, se puede encontrar hepatitis activa.
El anticuerpo anticore no se deja influir por vacunas, por lo que su presencia indica un portador oculto, aunque este patrón puede presentarse en la infección precoz por el virus hepatitis. También se puede detectar el anticuerpo anticore en pacientes que tienen anticuerpo anti antígeno de superficie, el que es un indicador de inmunidad, pero en el caso señalado pueden tener viriones detectables en los hepatocitos y existe un riesgo en los trasplantes hepáticos que va de 8 a 12%. En este caso no habría mayor riesgo en trasplantes extra hepáticos, porque aquí el virus está muy radicado en el hígado y no hay carga viral detectable, por eso se sugiere biopsia hepática en el momento de la procuración.
Hay casos también en que el antígeno de superficie es negativo, anticuerpo anti antígeno de superficie positivo y anticore negativo, todos indicadores de que el paciente es inmune; sin embargo, hay probabilidad de transmisión, aunque muy baja, y se ha detectado el virus en el hígado, pero no es un problema para trasplantes extra hepáticos.
Los pacientes que tienen hepatitis B cuando son trasplantados, en general muestran una elevación significativa en sus niveles de viremia. Hay alta incidencia de reactivación viral en los pacientes trasplantados renales, alrededor de 85% de los hepatitis B positivos tienen algún grado de alteración en sus pruebas hepáticas. En los pacientes trasplantados hepáticos hay 80% de recurrencia a dos meses y, si no se realiza alguna intervención, puede haber progresión rápida a daño avanzado y muerte, en el primer año postrasplante. La sobrevida del injerto es menor, la mortalidad mayor. Los predictores de mal pronóstico en receptores virus B positivos son la presencia de antígeno e y de carga viral detectable.
En el subgrupo de pacientes con anticore positivo, es importante determinar si este anticuerpo es Ig M o Ig G. Si es Ig M, se recomienda no trasplantar al paciente, aunque puede que esto cambie, pero si es Ig G, en general estos órganos se utilizan para trasplante renal en receptores que ya son antígeno de superficie positivo o en receptores que han sido contra hepatitis B, y también en situaciones de urgencia de trasplante. Cuando se realiza un transplante con anticore positivo, se recomienda la inmunización pasiva con inmunoglobulina anti hepatitis B y reservar el 3TC para los que desarrollan hepatitis.
La hepatitis B, en pacientes no trasplantados, cada vez más se maneja sin biopsia hepática, en situaciones con antígeno e positivo y elevación de transaminasas, o también en antígeno e negativo, cuando las cargas virales son muy altas, y monitorización de carga viral.
En la actualidad, los tratamientos aprobados contra la hepatitis B son el interferón alfa, del que se ha planteado que aumenta las tasas de rechazo; la lamivudina, que ha sido un gran aporte, y el adefovir, que se utiliza menos por su toxicidad renal intrínseca y menor disponibilidad; pero vienen muchas noticias favorables, como la emtricitabina o FTC, que es un derivado fluorado del 3TC, que está en proceso de aprobación por la FDA para su uso en VIH y que ha demostrado mayor potencia y menor resistencia del virus hepatitis B que el 3TC.
Cuando se utiliza 3TC en trasplantados renales virus hepatitis B positivo, se ha observado buenos resultados en algunos estudios recientes: 13 de 16 pacientes negativizan su carga viral a tres meses; cuatro de ocho pacientes negativizan su antígeno e. Sin embargo, en un estudio de Fontaine, del 2000, se describe 30% de resistencia a 3TC en 18 meses.
En los pacientes hepatitis B positivo con trasplante hepático, la gammaglobulina anti hepatitis B disminuye la recurrencia de la hepatitis, que varía entre 75-80% y 33%. Al usar 3TC solo, en 77 pacientes con antígeno de superficie positivo, 61% con antígeno e positivo y carga viral positiva, al tratar por tres años, 60% negativizaron el antígeno de superficie, lo que lo hace comparable con la gammaglobulina anti hepatitis B.
Ya existen algunas publicaciones con el uso conjunto de gammaglobulina y 3TC y se observan excelentes resultados en términos de negativizar el antígeno de superficie y la carga viral en dos estudios, planteando por este mecanismo acortar y reducir la dosis de la gammaglobulina.
¿Qué pasa si un órgano hepatitis B positivo se trasplanta a un receptor hepatitis B negativo? En general, no tiene un curso tan avanzado hacia la pérdida de órganos y la mortalidad como en los casos anteriores.
La transmisión de la infección depende del estado de la infección en el donante; de la presencia de viremia; de la existencia de una replicación hepática activa, en lo que ayuda el antígeno e; y de la resistencia del receptor, natural o por vacunas, las que dan una buena protección. El riesgo de transmisión en donantes con antígeno de superficie positivo es cercano a 100%, pero pueden haber algunos falsos positivos. Cuando el único elemento serológico es el anticuerpo anticore, la tasa de transmisión es de 50% en receptores de hígado, y en trasplante renal es de uno en 42 receptores de riñón, pero el core también puede dar falsos positivos.
Tiene una prevalencia de 1% a nivel mundial, mayor en países desarrollados. La tasa general de hepatitis C que se ha comunicado en donantes es de 5%. Hay seis genotipos, de los cuales el 1 es el más complicado desde el punto de vista terapéutico, con peores resultados. La incidencia es muy variable en dializados. Algunas series hablan de 10% a 26%, otras hablan hasta de 49%, porcentaje que es bastante menor en Chile. La hepatitis C se ha ido convirtiendo en la principal indicación actual de trasplante hepático.
De los pacientes con hepatitis C que son trasplantados, prácticamente 100% hacen cargas virales positivas después del trasplante, lo mismo que pasaba con la hepatitis B y 50% a 80% de los hepatitis C positivo, a tres años del trasplante hepático.
Otro dato relevante de los trasplantados virus hepatitis C positivo, con elevación de transaminasas: 73 % tienen hepatitis crónica a la biopsia y con transaminasas normales; uno de cada tres tiene hepatitis crónica activa. Luego, la hepatitis C se activa después del trasplante. Las tasas postrasplante son de 10% a 20% de cirrosis a cinco años. Después de los cinco años, se convierte en la principal causa de pérdida de injerto y de mortalidad por daño hepático terminal.
Respecto del trasplante de órganos hepatitis C positivo a receptores hepatitis C negativo, la evolución es menos negativa. De hecho, algunos estudios muestran que dentro de los tres a cinco primeros años, la evolución del trasplante en receptor sería similar en los que se han infectado con hepatitis C por el trasplante que en pacientes hepatitis C negativo, aunque se desconoce lo que sucede después de ese período. Los que tendrían una evolución peor serían los hepatitis C positivo antes del transplante.
Las complicaciones en trasplantados renales pueden ser agudas, desarrollando una forma de daño hepático rápidamente progresivo, o a largo plazo, disminuyendo la sobrevida del injerto, con una tasa de retrasplante renal de 19% a 64%, en comparación con el 2% a 19% que se observa en los pacientes hepatitis C negativo. Tienen mayor incidencia de daño hepático crónico y diabetes, con mortalidad más alta.
Es menos prometedor que el de la hepatitis B. El interferón solo, tiene una pobre respuesta virológica, cercana al 50%, que se pierde con posterioridad y son frecuentes las recurrencias. La rivabirina sola casi no tiene impacto, además de ser bastante tóxica en trasplantados. Cuando se asocian ambos fármacos, se obtienen mejores respuestas virológica, clínica e histológica, pero en los genotipos 1, ese efecto no es muy importante.
Lo que ha demostrado beneficios es el manejo de las dosis de inmunosupresores. El aumento de micofenolato aumenta la viremia de hepatitis C, por lo que las reducciones de dosis tendrían un efecto positivo, igual que la disminución de inmunosupresores, dado que el tratamiento antirechazo aumenta la viremia.
El gran problema es que el número de trasplantes, tanto hepáticos como renales, se ha ido estabilizando, por lo que la exigencia, en relación con la serología de un donante, se hace menos estricta, con las exclusiones de VIH positivo a VIH negativo; antígeno de superficie positivo a antígeno de superficie negativo y quizás anticuerpo anticore positivo. El resto de las serologías no constituyen una limitación, como patologías de alta incidencia, tales como la infección por citomegalovirus y, aunque no se mencionaron, toxoplasma y VDRL, que pueden ser transmisibles, pero son tratables fácilmente.
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso Conjunto de Nefrología, Hipertensión y Trasplante, realizado en La Serena entre los días 1 al 4 de octubre de 2003. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Trasplante.
Expositor:
Carlos Beltrán[1]
Citación: Beltrán C. Donors with positive serology. Medwave 2004 Abr;4(3):e729 doi: 10.5867/medwave.2004.03.729
Fecha de publicación: 1/4/2004
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