Resumen

El título de este trabajo se refiere a las dudas que comparten muchos colegas sobre la conveniencia de subir las apuestas frente a una decisión respecto al mejor tratamiento adyuvante, cuando está indicada la quimioterapia.

Hay mucho interés en todo el mundo por avanzar pronto en este sentido, aún antes de que se den a conocer los resultados de los estudios que estén disponibles, porque su potencial en enfermedades avanzadas parece muy prometedor

Sin embargo, todavía no hay evidencia cierta. Es un hecho que muchas pacientes (las pacientes con linfonodos negativos) reciben exceso de tratamiento y es el momento de detener esta escalada y concentrarse en lograr resultados que permitan usar el tratamiento para la paciente que realmente lo necesita. Uno de los numerosos estudios dirigidos a definir mejor el tratamiento es el estudio del p53 de la EORTC.

Muchos opinan que el CMF es una combinación antigua sin valor, que se reemplaza con el uso de las antraciclinas, y este trabajo se referirá a ellas en primer lugar. Luego se mencionarán los taxanos, las diferencias entre ellos y su dosificación principal futura; esta última será posiblemente semanal, pero falta conocer los resultados de un estudio muy importante que se está realizando en los Estados Unidos.

Al hablar de tratamientos adyuvantes, cabe referirse a los neoadyuvantes y, en ese sentido, los datos del Consenso de Saint Gallen, de 2001, son muy importantes.

¿Ha llegado el CMF a su fin?
Otros, en cambio, se preguntan si ha llegado el CMF realmente a su fin. No hay que olvidar lo importante que ha sido el CMF en todo el mundo: es barato y de fácil manejo en la mayoría de las pacientes, mientras no tengan insuficiencia renal. El CMF es una abreviatura que abarca muchas realidades. El CMF de este país puede que no sea el mismo que el de sus vecinos.

Gianni Bonadonna, que inventó el CMF, demostró que las pacientes que recibían CMF, comparadas con las que se trataban sólo con cirugía, tenían una mejor sobrevida. Esto se cumple en todas las pacientes, a 15 años de seguimiunto.

Al revisar los libros, por ejemplo, el De Vita de 1997, se habla de las pacientes que no tienen compromiso de los linfonodos y se señala lo que sigue válido cuatro años más tarde: que algunas pacientes no necesitarán más tratamiento, otras necesitarán sólo hormonoterapia y otras necesitarán combinaciones diversas, y aquí reside la opción, para muchas pacientes, de estar en protocolos.

¿Tenemos suficiente evidencia para decir que lo anterior ya no es verdad y que debería eliminarse? Tenemos evidencia considerable respecto a la eficacia, en términos de respuesta, de todas las combinaciones que contienen antraciclinas, en tratamientos de primera línea, ya sea doxorrubicina sola, FAC, CAF o FEC. En el contexto metastásico, esto se traduce en las mismas tasas de sobrevida; las diferencias son mínimas y, frente a la tasa de respuesta en CMF de primera línea, no hay mayor diferencia con ninguna otra combinación.

En cuanto a las diferencias en la sobrevida, en los estudios aleatorios en cáncer de mama avanzado, con antraciclinas y sin ellas, se observa una tendencia a obtener ventaja con el uso de antraciclinas, pero en muchos de estos estudios no se usó el CMF clásico. Desde entonces se han publicado otros estudios de tratamiento adyuvante. algunos de los cuales sí muestran una ventaja en la sobrevida global. El trabajo que ha concitado atención considerable, en los tres últimos años, es el estudio canadiense MA-5, en el cual se usa el CMF clásico, con ciclofosfamida durante 14 días, M y F los días uno y ocho. Este resultado se compara con CEF, una combinación muy intensa de antraciclinas en mujeres premenopáusicas, que demostró una ventaja impresionante en sobrevida. Por esto, las autoridades estadounidenses, quince años después que los europeos, aceptaron que la epirrubicina se recetara en los Estados Unidos.

El equipo de Oxford, encabezado por Richard Peto, publicó en 1998 un metaanálisis de todos los estudios, tanto publicados como no publicados, junto con los datos originales, en el que se demostró una ventaja, una diferencia absoluta de 3,2% a cinco años, en términos de recurrencia, en los esquemas que contienen antraciclinas. Los estudios no son lo bastante maduros en cuanto a seguimiento a largo término. Algunos de los datos se publicaron a fines de 2001, con un mayor seguimiento.

En cuanto a la mortalidad, la diferencia es aún menor: 2,7% a cinco años. Entonces, ¿por qué motivo, por esta diferencia, debemos cambiar a todas las pacientes a una combinación que contenga antraciclinas? ¿Cuáles son las pacientes que realmente se beneficiarán con antraciclinas? ¿Cómo debemos tratar a estas pacientes?

En el análisis de Oxford se compararon combinaciones que contenían antraciclinas con todos los tipos de CMF; en cambio, en dos estudios publicados por Aaron Goldhirsch se demuestra que los resultados con CMF dependen de cómo se administre. Hay un CMF correcto y un CMF menos eficaz.

Esto es muy importante, a la luz de la evaluación que realizaron Hryniuk e Ian Tannock, hace 13 años, quienes demostraron que hay una gran diferencia en la amplitud de respuesta, por lo que debería haber una diferencia en el efecto final de esta quimioterapia. Si se usa un CMF menos intensivo, no se puede obtener los mismos efectos que si se usa una intensidad de dosis mayor. Lo mismo vale para las antraciclinas.

Los estudios que demuestran una diferencia a favor de las antraciclinas sobre el CMF son estudios en que se han utilizado combinaciones intensivas con antraciclinas; un ejemplo principal es el estudio MA-5, de Canadá, en que se usa una dosis intensiva, de 60 mg/m2, los días 1 y 8 de epirrubicina, y se compara con CMF. Muchos centros, basándose en que se ha dicho que la combinación que contiene antraciclinas es mejor que el CMF, están usando cuatro ciclos de AC, aun cuando el estudio NSABP no se ha publicado en forma definitiva, para comparar las curvas de sobrevida disponibles en las publicaciones con las del NSABP.

Se demostró que: AC x 4 = CMF x 6 y como, posiblemente, es más fácil para las pacientes recibir cuatro ciclos en tres meses que seis ciclos en seis meses, muchos cambiaron el tratamiento sin pensar en los efectos perjudiciales de las antraciclinas a largo plazo, en las pacientes jóvenes. No se sabe lo que va a pasar en quince o veinte años más.

Lo que sí se sabe es que para darle a la paciente una real ventaja en sobrevida, se debe usar algo del tipo de FEC x 6. De todos modos, el problema es que no se sabe cuáles pacientes tienen tumores que realmente necesitan antraciclinas y cuáles no necesitarían antraciclinas sino otros agentes. Esta es una de las dudas que es preciso despejar.

Si se usa epirrubicina, hay que usarla en la dosis adecuada. En Alemania concluyó hace poco el estudio organizado por la AIO-AGO, en el que se usaron 40 mg/m2 de epirrubicina cada tres semanas, una dosis que es, probablemente, menos que subóptima. Tampoco es verdad que la epirrubicina es menos cardiotóxica. Al observar la cardiotoxicidad acumulativa de epirrubicina y doxorrubicina, se ve que es muy similar; hay un desplazamiento de la curva, que se debe corregir por la dosis total que es necesario administrar para obtener la misma eficacia, y entonces la diferencia no es extrema. Por lo tanto, no es un motivo que obligue a usar epirrubicina, aunque hay otros. Parece que el compuesto, en dosis equivalentes, por algún motivo lo toleran mejor las pacientes, aunque los datos son débiles.

Uno de los escollos de la terapia adyuvante es la toxicidad. El uso de combinaciones con antraciclinas lleva a todas las pacientes a la alopecía, porque, si se usa una dosis adecuada de antraciclina, el casco frío no será eficaz. Entonces, muchos usan las antraciclinas como una infusión corta, siguiendo los datos de Benjamin, quien ha demostrado que la cardiotoxicidad se reducirá, probablemente, si se usa una infusión larga, de 24 horas. Ésta, lamentablemente, no es práctica y se perderá el cabello de todas maneras. Además, se produce una mayor leucopenia y fiebre. AC provoca más neutropenia febril, efecto que se ha demostrado en estudios que comparan AC y AT. El riesgo de amenorrea, el riesgo cardíaco y el riesgo leucemogénico de las antraciclinas se ha subestimado, pero existe. Así, se necesitan realmente estudios que indiquen quién necesita antraciclinas y quién no.

Tampoco se debe olvidar que en muchos de los estudios en que se han comparado antraciclinas con CMF no se demostró si había una diferencia en los efectos hormonales. Hoy se sabe lo importante que puede ser, para un grupo de pacientes, el efecto hormonal. Por eso, si una paciente tiene un tumor positivo para receptores hormonales, no hay que olvidar la manipulación hormonal.

Taxanos
Por otra parte, en algunas pacientes habrá que considerar el uso de taxanos, pero sin tratar en exceso sólo por usar las últimas combinaciones que se han publicitado.

Hay dos taxanos disponibles: el docetaxel (Taxotere) y paclitaxel (Taxol). No son exactamente iguales; tienen algunas diferencias que podrían ser o no ser importantes en el uso clínico. El Taxotere es independiente del esquema de administración horaria. Hay alguna dependencia en el Taxol, lo que apoya la opinión de muchos en el sentido que este compuesto se debe dar, probablemente, sobre una base semanal, cuando no en una infusión más prolongada. Hay algunas diferencias en la acción molecular de Taxotere y Taxol. La Herceptina es sinérgica con Taxotere y aditiva con Taxol.

Como se sabe, uno de los mayores efectos perjudiciales de Taxotere es el edema, con dosis acumuladas de 400 mg/m2, que disminuye con el uso de esteroides. Se sabe que, si se combina Taxol con antraciclinas, se puede producir cardiotoxicidad, pero si se tiene cuidado no se presentará este problema.

También se sabe que si se administran estos compuestos en infusión continua larga, se tendrá toxicidad gastrointestinal. Taxotere y doxorrubicina no aumentan la cardiotoxicidad según los estudios iniciales y los estudios en que se compararon AT y AC, pero sí la combinación del Taxol con doxorrubicina suele presentar este problema.

Los taxanos semanales podrían destacarse pronto. En estudios no comparativos, parecería que producen los mismos tipos de resultados a corto plazo en enfermedad metastásica, pero con menos neutropenia, menos toxicidad aguda y menos toxicidad crónica. Esto permitiría usar estos compuestos en poblaciones frágiles, como las pacientes de más de 75 años. Sin embargo, mientras no se disponga de los resultados de estudios en curso, no se podrá usar estos compuestos con confianza como adyuvantes. En un estudio se está investigando si da lo mismo usar AC seguido por paclitaxel semanal o cada tres semanas, o bien docetaxel semanalmente o cada tres semanas. Los resultados deberían aparecer en 18 meses.

Los efectos colaterales alérgicos de los taxanos son similares entre sí, quizás relacionados con el agente diluyente. El debate sigue en pie, pero, por motivos históricos, la forma de disminuir el riesgo de reacciones alérgicas ha sido diferente en los dos agentes. Las recomendaciones serían diferentes para Taxotere de las para Taxol, según lo que aparece en el folleto de instrucciones.

Tratamientos neoadyuvantes
Actualmente, en la situación neoadyuvante, hay algunas indicaciones que luego podrían tal vez trasladarse al contexto adyuvante, en que los taxanos podrían tener un papel importante.

En un estudio aleatorio presentado por Hutcheon en ASCO el año 2000 (Abstract 317), pacientes con enfermedad localmente avanzada o un tumor operable mayor de 3 cm, reciben cuatro ciclos de CVAP, y se les asigna al azar después de los cuatro ciclos, independiente de que respondieran o no, a CVAP o Taxotere. Si había progresión de la enfermedad, se cambiaban inmediatamente, tras el cuarto ciclo, a Taxotere. Se incluyeron 159 pacientes y 97 fueron asignadas aleatoriamente, ya sea porque estaban respondiendo o estaban estables. Los datos de este ensayo son interesantes, aún cuando la mediana de seguimiento es corta (24 meses). La tasa de respuesta en aquellas pacientes que habían respondido primero a CVAP y que continuaron recibiendo CVAP fue 66%, y 94% en las pacientes que cambiaron a un taxano. Sin embargo, no había diferencia en la negatividad de los linfonodos axilares de estas pacientes. Lo que impresiona es que la sobrevida libre de enfermedad, en las pacientes que cambiaron de CVAP a Taxotere, incluso en las que respondían a CVAP, es mucho mejor, (p = 0,02). Es un estudio pequeño y no está revisado por pares, por lo que aún quedan interrogantes.

En otro estudio, realizado por el M.D. Anderson, se evaluó el Taxol. Las pacientes se trataron con Taxol x 4 y luego recibieron FAC x 4, o recibieron sólo FAC x 8. Las tasas de respuesta fueron similares. Tal vez hubo más pacientes con linfonodos axilares negativos en el grupo que recibió Taxol, pero sin significación estadística. No hubo diferencias significativas en tasas de respuesta completa patológica; de hecho, éstas favorecen el FAC x 8. Hay una reducción en riesgo de 21%, en términos de sobrevida a cuatro años, a favor del grupo con Taxol. Lamentablemente, este estudio no tiene suficiente poder estadístico, por lo que no sabemos realmente lo que esto significa.

Lo más probable es que una respuesta más definitiva venga del estudio NSABP-B27, en el cual se plantea AC seguida de cirugía, AC seguida de Taxotere y de cirugía, o bien AC seguida de cirugía y después por Taxotere. El problema básico es que, al igual que en los estudios que ya veremos, por una parte hay AC x 4, y por otra hay ocho ciclos de quimioterapia. La comparación, pues, no se hace entre dos cosas comparables.

Así es como los taxanos se han introducido en el contexto adyuvante. Hay evidencia, hoy en día, que algunos interpretan como positiva y otros como negativa.

El estudio intergrupo CALGB 9344, en pacientes con linfonodos positivos, a quienes se asignó al azar a tres dosis diferentes de A (60, 75, 90), no mostró diferencias; estos datos se combinaron para ver las diferencias de AC x 4 seguido por Taxol, o AC x 4 seguido de observación. La publicación inicial fue una exposición en ASCO en 1998. Se demostró que hubo una reducción del riesgo de muerte de 26% y una reducción del riesgo de recurrencia de 22%. Cuando se presentó, en noviembre del año pasado, en la reunión de consenso del NIH, estas diferencias habían bajado a 13% y 14%, respectivamente. En especial, como ya se había dicho en 1998 (aunque muchos no lo escucharon), no hubo ninguna diferencia en las pacientes que recibieron tamoxifeno. Entretanto, muchas pacientes han sido tratadas en exceso.

El NSABP B28 tiene un diseño parecido y nuevamente tenemos antraciclinas versus antraciclinas más paclitaxel, administrado de una forma levemente diferente. En la tradición de NSABP, todas las pacientes mayores de 50 años, tengan o no receptores de estrógeno o progesterona positivos, reciben tamoxifeno y las menores de 50 años sólo reciben tamoxifeno si tienen receptores de estrógeno o progesterona positivos. Como se sabe, ya que ha sido ampliamente publicado, no hay diferencia, ni en recurrencias ni en sobrevida global, entre AC y AC seguido de T.

Si se observan las diferencias entre agente único vs no quimioterapia, CMF vs no quimioterapia, antraciclinas vs CMF, quimioterapia de duración más larga o más corta, respecto a recurrencia y muerte, en tasas de riesgo (odds ratios) y luego se aplican estas tasas de riesgo a los datos del NSABP y CALGB, se obtiene que no hay diferencia.

Hoy aún no se puede usar taxanos, fuera de los estudios, sin pensarlo muy bien y revelar a las pacientes que no hay evidencia definitiva de que un compuesto tóxico dé realmente un beneficio respecto a la sobrevida. Algunas pacientes van al Internet y vienen con archivos, pidiendo la administración de taxanos. En ese caso, si pueden pagarlo ¿qué se puede hacer?

Así, la interrogante es si la quimioterapia basada en antraciclinas, seguida de quimioterapia basada en taxanos, es pertinente; si las antraciclinas seguidas de taxanos, seguidos de algo más, son pertinentes; o si la quimioterapia basada en taxanos, seguida de quimioterapia no basada en antraciclinas, es pertinente. Quizás ya no se necesiten las antraciclinas, quizás los taxanos y las antraciclinas tienen el mismo tipo de mecanismo final y aquéllos son más eficaces que éstas. Son preguntas cuyas respuestas no se tienen.

Hay muchos ensayos adyuvantes en curso. El ensayo intergrupo estadounidense, en que se evalúa AT versus AC, está cerrado, con 3.200 pacientes. Junto con el estudio TAC versus FAC, que también está cerrado y se encuentra en análisis, y que se debería publicar a fines de 2002, este ensayo debería demostrar si los taxanos realmente traen algún beneficio. Con esto se debería cerrar por fin la discusión, porque también estarán los seguimientos a largo plazo de NSABP y CALGB.

Otra pregunta que se está formulando corresponde al estudio europeo adyuvante Tax 315, el cual podría indicar si la secuencia es importante.

Entre paréntesis, la quimioterapia en dosis altas podría regresar. De la exposición de ASCO este año y otras exposiciones en ECCO se desprendería que, en algunas situaciones, cierta quimioterapia en altas dosis podría ser importante. ¿Es realmente así? No se sabe. Hay un estudio en curso, con muchas dificultades, por los problemas para obtener pacientes.

Consenso de la reunión de Saint-Gallen

El consenso es que los datos disponibles hoy sobre el impacto de paclitaxel en sobrevida libre de enfermedad o global no son concluyentes. Se necesitan seguimientos a largo plazo.

Se debe concluir que posiblemente haya un papel para los taxanos en las pacientes con receptores hormonales negativos, pero hay otras combinaciones que se deben considerar. Lamentablemente, todas se originan en la divulgación de datos prematuros, lo que debió haberse evitado. En consecuencia, uno de los problemas de hoy es el tratamiento excesivo de la mayoría de las pacientes.

El consenso de Saint-Gallen es un panel de 30 miembros, que ha simplificado la clasificación de riesgo, con datos que demuestran la importancia de la manipulación endocrina en pacientes premenopáusicas. Se ha acentuado más la terapia endocrina y se ha dado importancia a un factor muy serio, que es la conversación entre el médico y su paciente, con el fin de llegar a una decisión.

Nuevas categorías de riesgo
Hay dos categorías:

1. Riesgo mínimo-bajo
2. Riesgo promedio-alto

Pacientes que responden o que no responden a terapia endocrina. Se considera que las pacientes con receptores estrógeno y progesterona negativos son pacientes que no responden. Si tienen receptores de estrógeno o progesterona positivos, se considera que responden a terapia endocrina.

Entonces el riesgo mínimo-bajo es pT menor de 2 cm (distinto del consenso de tres años atrás), grado 1 y edad sobre 35. Lo contrario se considera de alto riesgo.

Esto ayuda en la toma de decisiones diarias y prácticas, pero ya se ha visto que hay muchos otros aspectos que llevarán a la paciente de una a otra categoría, de manera que no es tan simple, pero por lo menos, esto se puede aplicar en todas partes del mundo.

• En las pacientes con respuesta endocrina, con ganglios negativos y de bajo riesgo, la recomendación para las premenopáusicas es tamoxifeno o nada, y para las postmenopáusicas es tamoxifeno o nada.
• En las pacientes con ganglios negativos de riesgo promedio-alto, premenopáusicas, que responden a terapia endocrina (no está totalmente sustentado por evidencia suficiente de fase 3), se debería realizar ablación ovárica más tamoxifeno o quimioterapia más tamoxifeno (con la esperanza de producir ablación ovárica). Se pueden usar, en algunos casos, sólo tamoxifeno o sólo ablación ovárica, de acuerdo con una minoría significativa del panel.
• En las pacientes postmenopáusicas, con ganglios negativos, de alto riesgo, es tamoxifeno o quimioterapia más tamoxifeno. Uno de los problemas aquí es cómo aplicar quimioterapia correctamente en la mayoría de estas pacientes que no tolerarán quimioterapia en dosis completa.
• En las pacientes con ganglios negativos, de alto riesgo, que no responden a terapia endocrina, corresponde indicar quimioterapia, ya sean pre o postmenopáusicas.
• En las pacientes premenopáusicas con ganglios positivos, que responden a terapia endocrina, es quimioterapia y tamoxifeno, con ablación ovárica o sin ella. Aquí se necesitan más datos de estudios clínicos o bien, con base en los datos austríacos, ablación ovárica con tamoxifeno, posiblemente sin quimioterapia.
• Por último, en las pacientes postmenopáusicas, con ganglios positivos, que responden a terapia endocrina, quimioterapia más tamoxifeno o sólo tamoxifeno; nuevamente la misma pregunta sobre la aplicación de la dosis adecuada de quimioterapia en estas pacientes.

¿Qué duración debe tener la quimioterapia? Hay evidencia de IBCSG que estas pacientes necesitarían sólo tres ciclos de quimioterapia de CMF cuando responden a terapia endocrina.

• En pacientes tanto premenopáusicas como postmenopáusicas con ganglios positivos, que no responden a la terapia endocrina, quimioterapia.

Comentario: Quería comentar el papel de los taxanos en la adyuvancia. Estamos de acuerdo en que no hay datos definitivos que apoyen el uso de los taxanos en adyuvancia y por eso acabamos de participar en el protocolo BIG-2, que agrupó a alrededor de 3.000 pacientes y en el cual se evalúa el papel del Taxotere y también las ventajas o inconvenientes del uso secuencial versus el uso combinado de los quimioterápicos.

Es muy difícil comparar los resultados del Intergrupo con el estudio del NSABP, por dos motivos:

1. En primer lugar, el estudio del Intergrupo se hizo con pacientes de peor pronóstico; en cambio, el estudio del NSABP comprende a enfermas con mejor pronóstico. Por lo tanto, los episodios previsibles en el estudio del NSABP necesariamente serían más tardíos.
2. El segundo elemento que dificulta la comparación es el tipo de quimioterapia que se usa en NSABP, con respecto al Taxol. La dosis que se usa en el NSABP es de 225 mg/m2, por lo que, probablemente, sólo dos tercios de las enfermas del estudio recibieron las dosis completas de Taxol; las demás no pudieron hacerlo por toxicidad. Este segundo elemento también me parece que enturbia la comparación entre ambos estudios.

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