Resumen

El Profesor Denoix realizó la clasificación TNM hace algunos años y desde entonces ha pasado por varias adaptaciones, pero tiene limitantes.

Para muchos, el TNM es una definición quirúrgica y así comenzó. Se elaboró principalmente para ayudar a tomar decisiones quirúrgicas, uniformar la comparación entre cohortes de pacientes, entre un grupo y otro, en términos pronósticos, y comprobar si un tratamiento determinado influía en el resultado del paciente. Luego, el uso del TNM se amplió a los procesos de toma de decisiones en radioterapia y tratamientos médicos, pero tal vez no de la mejor manera.

Uno de los problemas que presenta, como todos los factores pronósticos que se conocen, es su integración en algún tipo de sistema lógico de ayuda en la toma de decisiones y muchos grupos han procurado resolverlo. Hoy, sin embargo, es probable que la biología molecular deje obsoleto el sistema en pocos años más.

Aun así, siempre es posible decidir de la mejor manera, desde el punto de vista del paciente, con el uso de procedimientos menos invasivos, como las biopsias core o la biopsia de aspiración con aguja fina y el estudio del linfonodo centinela. Hay medidas avanzadas de etapificación con medios radiológicos que no existían hace algunos años, entre ellas el PET-scanning, y es preciso tratar de integrar todos estos elementos con el fin de definir la mejor aproximación particular frente a cada paciente.

Definición de factores pronósticos y de factores predictivos

• El término pronóstico se refiere a un factor relacionado con el proceso de la enfermedad propiamente tal.
• El término predictivo se refiere a la probabilidad que el efecto de un tratamiento determinado sea influenciado por ese factor en particular.

Los factores pueden ser pronósticos y predictivos a la vez.

Fuera del TNM, ¿qué más queda?
La histología nunca se debe olvidar: hay casos raros de subtipos de tumores de mama cuyo comportamiento es distinto del de los tipos más comunes de tumores invasivos, como el ductal. Están los tubulares, mucinosos y papilares y, por supuesto, el medular.

Otro factor clave es el grado histológico, como el sistema modificado de Scarf-Bloom-Richardson (SBR), que toma en cuenta lo siguiente:

• presencia de túbulos
• pleomorfismo nuclear
• mitosis.

Este método da tres categorías, las que no son perfectamente reproducibles, especialmente en las categorías intermedias, donde se presentan discrepancias entre las revisiones y el grado inicial. Aun así, es un método útil para cohortes numerosas y está aceptado en todo el mundo.

El grado histológico, aunque el que usa el grupo de Nottingham es levemente diferente del SBR, es importante para el uso del Indice de Nottingham, que procura integrar tamaño del tumor, presencia de linfonodos y grado. Así se ha logrado identificar a subgrupos de pacientes que tendrán una sobrevida de cinco, diez, o incluso quince años, equivalentes a controles, cuando el Índice de Nottingham es menor de 3,2; o que tendrán una sobrevida muy mala, de 13% a 15 años, cuando el Índice de Nottingham es mayor de 5,4.

Este índice, lamentablemente, no se usa en todo el mundo. En Europa depende mucho del centro y se usa con fines de investigación, pero es probable que pierda importancia con el advenimiento de otros factores.

Para el cirujano y el radioterapeuta, los factores pronósticos, aparte del TNM, tienen particular importancia frente a la recurrencia local después del tratamiento conservador. Ellos son: los márgenes quirúrgicos, el extenso componente intraductal (>25%-30%), la infiltración de los vasos linfáticos y la edad menor de 35 ó 40 años.

Si se trata de recurrencia local después de una mastectomía, un aspecto muy pertinente es la toma de decisiones en radioterapia y se debatió ampliamente en la reunión de Saint Gallen, a principios de 2001. No sólo hay que tomar en cuenta la presencia de metástasis en linfonodos axilares, sino también los márgenes quirúrgicos y el tamaño del tumor, junto con otros factores biológicos. Este es el debate. En Saint Gallen no se llegó a una conclusión definitiva y el debate continúa sobre cuáles otros factores pronósticos cabe considerar. Pronto se podrá ver el resumen en JCO, escrito por el panel de consenso, y se podrá apreciar cuánto costó llegar a un acuerdo en este punto.

Un aspecto de gran importancia es para aquellas pacientes que tienen linfonodos negativos. Hoy en día, si la paciente tiene linfonodos positivos, se dará algún tipo de tratamiento complementario que dependerá de su edad, la presencia de receptores hormonales positivos y, posiblemente, la positividad HER-2; pero frente a las pacientes con linfonodos negativos se trata de definir el tipo de pacientes que van a evolucionar mal, adaptar un tratamiento particular para cada una de ellas, y evitar el sobretratamiento.

En las conclusiones de la Reunión de Saint Gallen se revisaron las sugerencias de tratamiento que se dieron hace tres años.

Receptores hormonales
Además del TNM, obviamente, la positividad de los receptores de estrógeno o progesterona es importante. Hay otros métodos que también investigan si el receptor es más o menos activo, lo que permitiría subdefinir un poco mejor la positividad para estrógeno o progesterona. Sin embargo, todavía no se ha demostrado, en un análisis multivariado de una serie grande, que sea útil, cuando se introducen otros factores, como el grado histológico. Por eso, los receptores de estrógeno y progesterona son los únicos factores relacionados con hormonas que se mantienen en el uso clínico.

Medidas de la tasa de crecimiento tumoral
La proliferación del tumor se puede medir con métodos de inmunohistoquímica muy simples. En la mayoría de los casos, los patólogos pueden informar el porcentaje de células que son positivas a Ki-67. En algunos centros también se usa el índice de marcación con timidina tritiada, pero no se dispone de este método en forma amplia y es extremadamente difícil de reproducir de un centro a otro, por lo que nunca ganará popularidad.

Muchos centros aceptan que cuando el porcentaje de Ki67 es mayor de 20%, es indicador de un tumor agresivo. Sin embargo, por el momento, el panel de consenso no ha estimado que este resultado sea lo suficientemente reproducible y accesible en todo el mundo, para que se use en el proceso de toma de decisiones.

Muchos años atrás se pensó que con el advenimiento de la citometría de flujo, que se estaba extendiendo mucho en todo el mundo, la valoración de la ploidía tumoral podría servir para dividir los tumores en aneuploides y diploides, y que así se podría discriminar a algunas pacientes con linfonodos negativos entre pacientes de alto riesgo o de bajo riesgo. No obstante, la forma de medir la ploidía tumoral, ya sea con citometría de flujo o con citometría estática, con ayuda de computadores avanzados, todavía no se puede reproducir de laboratorio a laboratorio y por eso no se puede adoptar.

Determinación de HER-2
Hoy en día hay un gran debate en la literatura por saber si el uso de esta determinación debe influir o no en el proceso de toma de decisiones. Algunos de los estudios iniciales que procuraron relacionar la positividad de este receptor (la sobreexpresión de este receptor) y su sensibilidad a la quimioterapia o a la hormonoterapia dieron resultados contradictorios que hasta el presente no han dejado de serlo. El problema surge de varios puntos, uno de los cuales es cómo se determina la sobreexpresión de este factor, si con inmunohistoquímica o con análisis FISH, o incluso con PCR.

Esto lo resumió muy bien Angelo Di Leo en la reunión de la Escuela Europea de Oncología, realizada en marzo de 2001. Fueron estudios retrospectivos, el número de pacientes era pequeño, la mayoría de las veces se usaron métodos de inmunohistoquímica muy mal controlados y muchos investigaron si la positividad para HER-2 es un marcador para otros determinantes de quimiosensibilidad y hormonosensibilidad. Esto probablemente se verá en detalle con el advenimiento de la metodología de microarray.

Lo que hace falta, como con todos los demás factores, son ensayos prospectivos y, si son retrospectivos, deben contar con un gran número de pacientes. Es lo que se está haciendo actualmente. La evaluación de HER-2 por la técnica FISH aparece como el único estándar del día. Este punto se discutió en la reunión NCI-EORTC, en Bruselas, cuyos expertos van a elaborar una declaración de consenso.

Determinación del status de p53:
En cuanto a la determinación del status p53, es decir, las alteraciones en el gen supresor de tumor p53, o como bcl2, se sabe que bcl-2 promueve la supervivencia de células tumora|es e inhibe la apoptosis, y que algunas medicamentos, como los taxanos, actuarían sobre bcl-2. Esto, nuevamente, se basa en datos retrospectivos y hacen falta estudios prospectivos para determinar su utilidad.

Angiogénesis
Hay un método muy simple, que es el de contar los microvasos, cosa que todo patólogo puede hacer y que no exige una metodología avanzada; pero aún no se sabe si serviría para determinar cuáles tumores son más o menos agresivos. También otros trabajos en Europa, han demostrado la importancia relativa del sistema activador del plasminógeno y cómo el UPA-PAI-1, en algunos casos, puede ser más predictivo de los resultados en una paciente que el Indice de Nottingham. Esto se debatió en ASCO, en mayo de 2001.

Algunos estudios prospectivos
Hay evidencia a partir de algunos estudios prospectivos que examinan biopsias de pacientes, antes y después de quimioterapia y hormonoterapia. Los datos de la quimioterapia de Marco Colleoni y otros colegas en Milán demostraron que los pacientes que eran p53 positivos, c-erb-B2 positivos y una disminución mayor de 50% en Ki67, responderían más, ya sea a AC o a FLN (5FU, leucovorina y vinorelbina). Los que respondían pobremente eran estrógeno y progesterona positivos. Esto es una ayuda, pero todavía no es lo que se necesita para individualizar el tratamiento de cada paciente.

Con las biopsias CORE y el estudio de linfonodo centinela, en estudios prospectivos, se podría tal vez determinar cuáles factores son realmente importantes para propósitos pronósticos y propósitos predictivos. Estos estudios prospectivos ya están en camino.

La EORTC es una organización mundial, principalmente europea, que ha elaborado unos ensayos a los que se incorporaron 28 pacientes chilenas en el último año. Dentro de la EORTC, el equipo encabezado por Bonnefoi, jefe de la unidad de oncología ginecológica del Hospital del Cantón de Ginebra, elaboró un estudio prospectivo (Protocolo 10994-p53) para evaluar la influencia de la positividad de p53 y si esto permitirá o no mejorar el tratamiento en un futuro próximo.

El razonamiento, a partir de datos experimentales, es que cuando hay una mutación en el gen p53, la paciente tendrá una sensibilidad disminuida a las antraciclinas y una sensibilidad aumentada a taxanos. Según datos retrospectivos, esto podría ser efectivo, pero se necesitan estudios prospectivos para comprobarlo. Es fácil imaginar lo importante que podría ser esta comprobación para no seguir combinando estos dos agentes tóxicos, porque no se sabe con certeza cuál es mejor para cada paciente; algunas quizás necesiten los dos, pero todavía no se sabe cuáles serían.

En este estudio prospectivo cabría observar a los subgrupos de p53 por separado y estudiar la interacción entre los diferentes quimioterápicos y el status de p53, y también evaluar la diferencia global entre los dos subgrupos tratados con los dos tipos de quimioterapia.

En pacientes p53 negativas, en un régimen con antraciclinas versus un régimen con taxanos, se debería ver una diferencia mínima, o ninguna. En cambio, en el grupo con el gen p53 mutado, debería haber una gran diferencia en favor del taxano y, en el conjunto de pacientes, habría diferencias a favor del taxano, pero se podría decir que estas pacientes son las que realmente necesitan el taxano. La extensión del estudio será suficiente para detectar 6 a 7% de diferencias en cuanto a sobrevida libre de la enfermedad. Este será un estudio para pacientes con cáncer localmente avanzado, inflamatorio y tumores grandes operables, a las que se realiza primero una biopsia incisional tru-cut, la que se fija en el centro y se congela en nitrógeno líquido para banco de tejido y luego se envía al depósito general de la EORTC. Las pacientes se asignarán al azar a una rama con taxano o sin él. La rama sin taxano será FEC 100, o el llamado FEC individualizado a la sueca por 6 ciclos (J. Bergh) y luego recibirán el tratamiento locorregional. La rama con taxano se tratará con taxano seguido por ET. El taxano que se utilizará es docetaxel, 100 mg/m2 en cuatro ciclos, y luego epi-docetaxel, de acuerdo con el trabajo de Pagani y otros colegas realizado en 1999-2000, cuando se hicieron los preparativos para este estudio.

Las pruebas funcionales de p53 se harán en el Instituto Suizo y también se secuenciará en plasmidios de modo de obtener cuáles modificaciones de p53 se pueden encontrar, porque podría ser algo muy importante. La tecnología de microarray se realizará en colaboración con el National Cancer Institute de los Estados Unidos.

El tratamiento local se dejará al criterio de cada centro o las pacientes se asignarán aleatoriamente en el estudio de EORTC 10974, que permite preguntar si el tratamiento conservador necesita o no alguna terapia adicional.

Conclusiones

A pesar de los esfuerzos de los patólogos, aún continúan la clásica histología y la inmunohistoquímica de alta calidad para determinar los receptores hormonales. El Ki67 podría ser quizás aceptable como determinante más allá de grado 3, para quienes quieren promover más quimioterapia en estas pacientes.

Hoy en día, en el campo de la terapia adyuvante, el uso de trastuzumab (Herceptin) no está indicado aún; por tanto, la determinación de receptores de c-erb B2 en la terapia adyuvante es probablemente inútil, porque no se debe tomar una decisión de tratamiento basada sólo en la positividad de HER-2.

Por último, la edad de las pacientes, menor de 35 años, es un factor importante que se debe tomar en cuenta para la toma de decisiones de radioterapia y tratamiento oncológico médico.

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